江繼端魏蜀亮張永恒69000遂寧市中心醫(yī)院心臟外科637000川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟外科

體外循環(huán)心臟手術(shù)圍術(shù)期高血糖的研究新進(jìn)展

江繼端1魏蜀亮2張永恒1
629000遂寧市中心醫(yī)院心臟外科1
637000川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟外科2

患者進(jìn)行手術(shù)治療時(shí)，由于機(jī)體受到刺激會(huì)在一定程度上引起血糖升高，特別是對(duì)于心臟手術(shù)患者，發(fā)生血糖升高的幾率更高，對(duì)患者產(chǎn)生一定程度的影響。本文介紹體外循環(huán)心臟手術(shù)圍術(shù)期高血糖的研究新進(jìn)展，為臨床提供探討。

體外循環(huán)；心臟手術(shù)；圍術(shù)期；高血糖

外科手術(shù)患者圍術(shù)期常常因劇烈的應(yīng)激反應(yīng)而血糖升高，而心臟手術(shù)患者，尤其是需要體外循環(huán)的患者出現(xiàn)圍術(shù)期血糖升高的幾率更大，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期高血糖與心臟手術(shù)患者的術(shù)后并發(fā)癥及不良預(yù)后密切相關(guān)。有必要對(duì)圍術(shù)期高血糖的發(fā)生機(jī)制，及其對(duì)患者不良影響進(jìn)行深入研究。圍術(shù)期嚴(yán)密監(jiān)控血糖水平，必要時(shí)使用胰島素控制血糖水平及炎性因子的表達(dá)，以及使用蛋白酶抑制劑控制炎性反應(yīng)，可能對(duì)患者的心肌功能有一定的保護(hù)作用，對(duì)改善患者預(yù)后、縮短住院時(shí)間有益。

CPB術(shù)中高血糖的原因

手術(shù)和CPB的應(yīng)激反應(yīng)：手術(shù)創(chuàng)傷可引起機(jī)體劇烈的應(yīng)激反應(yīng)，從而促使多種應(yīng)激激素（兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素和生長(zhǎng)激素等）分泌增加和各種炎性因子（包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8）的大量釋放［1］。這些改變可促進(jìn)糖原分解、肝糖原異生等生糖作用，又可抑制胰島素釋放，同時(shí)降低組織對(duì)胰島素的敏感性，從而引起糖的生成增多而組織對(duì)糖的利用減少，繼而導(dǎo)致血糖升高。心臟外科患者，往往需在體外循環(huán)輔助下完成手術(shù)，而CPB對(duì)機(jī)體的刺激更為劇烈，CPB期間低體溫對(duì)胰島素釋放的抑制作用、機(jī)體對(duì)胰島素的抵抗作用、擬腎上腺素類(lèi)藥物的升糖作用和外源性糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用等因素，均可使上述升糖反應(yīng)更劇烈。①胰島素抵抗：心臟手術(shù)體外循環(huán)期間由于缺血-再灌注損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、血液與體外循環(huán)裝置的管道接觸等因素可激活嚴(yán)重炎性反應(yīng)，導(dǎo)致各種應(yīng)激激素和炎性介質(zhì)釋放增多，可造成組織出現(xiàn)胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）［2］。胰島素抵抗是指胰島素執(zhí)行其正常生物作用的效應(yīng)不足，需要超常量的胰島素才能引起正常量反應(yīng)的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用障礙。手術(shù)及CPB對(duì)機(jī)體的劇烈創(chuàng)傷等可導(dǎo)致機(jī)體明顯的胰島素抵抗、組織對(duì)糖的利用障礙而致血糖升高，由于這種代謝變化與2型糖尿病的代謝變化相似，故有學(xué)者稱(chēng)為“創(chuàng)傷性糖尿病”。在此狀態(tài)下，盡管胰島素釋放增多，但是機(jī)體的多種器官對(duì)胰島素存在一定程度的抵抗，使得它們對(duì)葡萄糖的利用明顯下降，而肝臟通過(guò)糖原分解及糖異生作用又可產(chǎn)生過(guò)多的葡萄糖，進(jìn)一步導(dǎo)致血糖升高。雖然目前對(duì)于應(yīng)激狀態(tài)下的胰島素抵抗的研究越來(lái)越多，但其本質(zhì)是否和2型糖尿病一樣，以及能不能引起相同的血管并發(fā)癥等問(wèn)題尚不明確。梁貴友等研究發(fā)現(xiàn)，CPB心肌缺血再灌注后心肌細(xì)胞GLUT-4表達(dá)總量下降及GLUT-4由心肌細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞外膜轉(zhuǎn)位發(fā)生障礙，使得心肌不能正常地?cái)z取和利用葡萄糖，從而有可能導(dǎo)致了心肌胰島素抵抗［3］。②內(nèi)分泌作用：在一些大型手術(shù)，特別是CPB及心臟手術(shù)中，患者機(jī)體受到較強(qiáng)的刺激，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生較多的激素，如兒茶酚胺、生長(zhǎng)激素等，而這些物質(zhì)都有一定的升高血糖作用。③炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的作用：促炎性細(xì)胞因子在體內(nèi)參與多種生理反應(yīng)過(guò)程，它們會(huì)對(duì)胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程產(chǎn)生一定的影響。此外，它們還能在一定程度上促進(jìn)升糖激素的分泌，從而間接升高血糖。黑飛龍等發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)體外循環(huán)期間腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達(dá)明顯增加，心肌TNF-αmRNA表達(dá)也明顯增加，同時(shí)患者存在嚴(yán)重的胰島素抵抗（IR），且TNF-α的增加與胰島素抵抗的程度呈正相關(guān)，說(shuō)明腫瘤壞死因子可能是引起IR的重要原因［4］。張建等的研究表明在體外循環(huán)手術(shù)中心肌缺血再灌注后血清胰高血糖素、生長(zhǎng)激素及TNF-α分泌增加可能是心肌IR的重要因素之一。

CPB的影響：在既往的臨床工作和研究中，許多學(xué)者都發(fā)現(xiàn)了CPB中常發(fā)生明顯的高血糖，并且其升高的程度和

手術(shù)中的多種因素有關(guān)。其中，最為重要的一個(gè)因素就是預(yù)充液成分及CPB中給予葡萄糖量的多少，如果在手術(shù)的過(guò)程中使用的預(yù)充液含有葡萄糖或術(shù)中給予了大量的葡萄糖補(bǔ)充，則會(huì)在較大程度上升高患者的血糖；反之，其血糖升高的程度會(huì)大大降低。另外CPB中外源性糖皮質(zhì)激素的使用也會(huì)導(dǎo)致血糖升高。盡管近年來(lái)各種心肌保護(hù)措施已得到大力發(fā)展，但心肌組織的缺血再灌注損傷仍然是心臟直視手術(shù)后心功能障礙甚至死亡的主要原因。近年來(lái)研究表明，CPB缺血再灌注后存在心肌對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用的抵抗，缺血再灌注后心肌產(chǎn)生明顯的胰島素抵抗（IR）現(xiàn)象，而心肌IR可能引起心肌對(duì)葡萄糖的氧化利用減少，從而導(dǎo)致心肌能量供應(yīng)障礙，這可能是CPB造成心肌功能障礙的潛在始動(dòng)機(jī)制。

控制血糖的意義

嚴(yán)格控制血糖對(duì)患者有益：很早以前由Furnary等主持的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)首次證明了圍術(shù)期血糖控制能夠明顯改善心臟手術(shù)患者預(yù)后，能夠大大降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，增加術(shù)后長(zhǎng)期存活率［5］。在這項(xiàng)研究中，3 554例行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者根據(jù)血糖控制方式被分為3組，第1組給予皮下胰島素注射，將血糖控制在＜11.1 mmol/ L，第2組持續(xù)靜脈注射胰島素將血糖控制在8.3～11.1mmol/L，第3組患者持續(xù)靜脈注射胰島素將血糖控制在5.6～8.3 mmol/L，試驗(yàn)結(jié)果表明，圍術(shù)期死亡率從4.5％降低至1.9％，說(shuō)明嚴(yán)格的血糖控制可以降低ICU期間各種原因所致的死亡率。除了降低死亡率，胰島素治療還可減少多種危險(xiǎn)并發(fā)癥的發(fā)生率，如需要透析或血液濾過(guò)的急性腎衰減少41％、血行感染減少46％、胸骨切口的感染率也顯著降低，肝功能異常及貧血的發(fā)生率也有所降低。

胰島素的作用機(jī)制：①胰島素的直接作用：胰島素不但可以改善血糖，還具有一定的抗炎、抗氧化作用，它能夠減少I(mǎi)L-6等的分泌，同時(shí)增加IL-10的釋放，大大降低手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)。胰島素具有一定的心肌保護(hù)作用，能夠抑制細(xì)胞凋亡。胰島素可以減少內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，減少白細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷。②胰島素可扭轉(zhuǎn)CPB期心肌對(duì)葡萄糖的攝取及利用障礙，如上所述，在體外循環(huán)缺血再灌注中，發(fā)生心肌胰島素抵抗程度與術(shù)后心功能障礙的發(fā)生密切相關(guān)，表明在這種情況下發(fā)生的胰島素抵抗會(huì)在一定程度上增加心功能障礙的發(fā)生。許多研究表明，心肌最佳代謝和做功效率的維持高度依賴(lài)于葡萄糖氧化所產(chǎn)生的ATP。胰島素可以使心肌細(xì)胞較多地?cái)z取與利用葡萄糖，產(chǎn)生足夠的ATP，保證心肌能量供應(yīng)，因此可以減少氧耗、充分利用糖原儲(chǔ)備，從而增加再灌注后心臟自動(dòng)復(fù)跳率，降低CPB后心肌功能障礙的發(fā)生率。

CPB中控制血糖的方法

由于心臟術(shù)后患者末梢循環(huán)尚未完全開(kāi)放，皮下注射胰島素后吸收緩慢，導(dǎo)致血糖不易控制，通常會(huì)加大胰島素用量，但胰島素一旦吸收，劑量往往過(guò)大而發(fā)生低血糖，因此對(duì)于心臟術(shù)后患者不主張皮下注射胰島素。術(shù)后早期患者胃腸道功能往往會(huì)有一定程度受損，因此口服降糖藥物也不適合術(shù)后血糖控制。靜脈泵入胰島素吸收快，易于調(diào)控，是目前較為理想且普遍使用的控制血糖的方法。目前靜脈使用胰島素主要有2種方法，一是胰島素靜脈持續(xù)泵入，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖水平，根據(jù)血糖水平調(diào)整泵入速度，必要時(shí)給予彈丸式注射；另一種則是胰島素/葡萄糖鉗夾技術(shù)，但目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有公認(rèn)的最佳治療方案。目前多數(shù)學(xué)者推薦心臟手術(shù)中嚴(yán)格控制血糖，認(rèn)為血糖＞6.1mmol/L時(shí)就應(yīng)處理，并將圍術(shù)期血糖控制在6.1mmol/L左右，可顯著降低術(shù)后腎功能不全、腎衰竭、心肌功能障礙、術(shù)后切口感染等并發(fā)癥的發(fā)生率，術(shù)后死亡率也顯著降低。但也有研究認(rèn)為，在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中圍術(shù)期將血糖水平維持在6.7～10mmol/L，其并發(fā)癥的發(fā)生率并不高于血糖正常組，且對(duì)血糖的控制與管理更加簡(jiǎn)便，還能避免因嚴(yán)格控制血糖而可能導(dǎo)致的低血糖、癲癇發(fā)作、低血鉀、心律失常等并發(fā)癥。因此建議將血糖維持在這一水平，但是在具體的臨床治療中，對(duì)于何時(shí)應(yīng)該使用胰島素以及應(yīng)該將血糖控制在何種水平尚存沒(méi)有統(tǒng)一的結(jié)論，更為有效客觀(guān)的治療方案需要再進(jìn)一步的研究中解決。

結(jié)語(yǔ)

目前，很多研究表明，心臟手術(shù)中缺血再灌注心肌胰島素抵抗所導(dǎo)致的心肌葡萄糖氧化利用減少是造成心肌功能障礙的重要始動(dòng)因素。但是具體的發(fā)生機(jī)制尚沒(méi)有明確的定論，所以，對(duì)心肌胰島素抵抗產(chǎn)生的機(jī)制等問(wèn)題的研究，能夠在很大程度上促進(jìn)新的心肌保護(hù)措施的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)展。大量研究發(fā)現(xiàn)，CPB中腫瘤壞死因子明顯增高，TNF-αmRNA表達(dá)明顯增加，且缺血時(shí)間越長(zhǎng)，再灌注后TNF-α水平增高越明顯，心肌胰島素抵抗程度越重，提示體外循環(huán)心肌缺血再灌注引起的血清TNF-α水平增高可能在胰島素抵抗的發(fā)生中起到一定作用。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)TNF-α既可引起葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4信使RNA（GLUT4mRNA）膜兩側(cè)GLUT4分布下降，又可抑制GLUT4的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，從而造成胰島素介導(dǎo)的糖攝入下降，引起IR，但具體的信號(hào)傳導(dǎo)通路尚不清楚，還有待進(jìn)一步研究。

胰島素治療可以顯著降低CPB期間腫瘤壞死因子的濃度，從而增加心肌對(duì)葡萄糖的攝取及利用，改善心肌功能，但具體機(jī)制尚不明確。另一方面，通過(guò)蛋白酶抑制劑，如烏司他丁等抑制CPB的全身炎性反應(yīng)也能明顯降低腫瘤壞死因子的表達(dá)［6］。

［1］魏巍,黃東,李勇生,等.嚴(yán)格血糖控制對(duì)體外循環(huán)術(shù)后致炎性細(xì)胞因子的影響［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2009,4（15）：33-34.

［2］Rapp-Kesek D,Stridsberg M,Andersson LG, et a1.Insulin-resistance after Cardiopulmonary bypass in the elderly patient［J］.Scand-Cardiovasc J,2007,41：102-108.

［3］梁貴友,蔡慶勇,牛義民,等.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4在犬體外循環(huán)心肌胰島素抵抗發(fā)生中的作用［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2008,25 （9）：1105-1107.

［4］黑飛龍,龔菁,胡強(qiáng),等.圍體外循環(huán)期腫瘤壞死因子與胰島素抵抗［J］.中國(guó)體外循環(huán)雜志,2003,1（2）：72-74.

［5］Furnary AP,Gao G,Grunkemeier GL,et al. Continuous insulininfusion reducesmortality in patientswith diabetesundergoing coronary artery bypass grafting［J］.J Thorac Car-diovasc Surg,2003,125：1007-1021.

［6］石佳,薛慶華,呂紅,等.蛋白酶抑制劑對(duì)體外循環(huán)心臟手術(shù)圍術(shù)期炎性因子的影響［J］.心肺血管病雜志,2012,31（3）：288-292.

New progress in the study of perioperative hyperglycem ia in open-heartsurgery

Jiang Jiduan1,WeiShuliang2,Zhang Yongheng1
Cardiac Surgery,the CentralHospitalofSuining City 6290001
Cardiac Surgery,Affiliated HospitalofChuanbeiMedicalCollege 6370002

When the patientsare treated with operation,because the body is stimulated,the high blood sugarwill rise to a certain degree,especially in patients with cardiac surgery,and the probability of elevated blood glucose is higher,which will produce a certain degree of influence on patients.In this paper,the author introduces the new progress in the study of perioperative hyperglycemia in open-heartsurgery,to provide study for clinical.

Extracorporealcirculation；Heartoperation；Perioperative period；Hyperglycemia

10.3969/j.issn.100614x.2015.23.3