馮順喬100020首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院血液科

腫瘤溶解綜合征的診治

馮順喬
100020首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院血液科

腫瘤溶解綜合征（Tumor lysissyndrome，TLS）是血液系統(tǒng)惡性病中較常見的早期嚴(yán)重并發(fā)癥，也可發(fā)生于其他惡性腫瘤。TLS是由于腫瘤細(xì)胞短期內(nèi)大量溶解，釋放細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物，引起代謝紊亂的一組綜合征，臨床特點(diǎn)為高尿酸血癥、高血鉀、高血磷、低血鈣、急性腎功能衰竭。積極預(yù)防、早期診斷和有效的治療可避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)以探討TLS發(fā)生的病理機(jī)制、流行病學(xué)特征、高危因素、臨床診斷、預(yù)防及治療。

腫瘤溶解綜合征；診斷；治療

腫瘤溶解綜合征是由于腫瘤細(xì)胞短期內(nèi)大量溶解，釋放細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物，引起代謝紊亂的一組綜合征，是惡性腫瘤早期誘導(dǎo)治療潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，電解質(zhì)紊亂及其一系列相關(guān)并發(fā)癥也可能出現(xiàn)于疾病診斷之前。對(duì)TLS早期診斷、早期治療可改善患者預(yù)后。

病理機(jī)制

代謝增殖旺盛、腫塊巨大、對(duì)細(xì)胞毒藥物敏感的腫瘤在化療初期迅速崩解，將細(xì)胞內(nèi)陰離子、陽離子、蛋白質(zhì)和核酸代謝產(chǎn)物大量釋放于血液，尿酸、血磷、血鉀、尿素濃度的增加超出了機(jī)體的自我平衡能力，導(dǎo)致臨床TLS的產(chǎn)生。

高尿酸血癥及相關(guān)并發(fā)癥是TLS最顯著的特征。尿酸由細(xì)胞破壞所釋放的核酸嘌呤經(jīng)嘌呤氧化酶代謝產(chǎn)生，是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。尿酸不易溶于水，可經(jīng)腎小球?yàn)V過，當(dāng)腎臟不能清除過多尿酸，尤其是尿pH值低時(shí)，尿酸則以尿酸結(jié)晶的形式存在，尿酸結(jié)晶在腎小管、腎盂、腎盞及輸尿管迅速沉積，導(dǎo)致嚴(yán)重尿路機(jī)械性梗阻而致急性腎功能不全，表現(xiàn)為少尿、無尿及迅速發(fā)展為氮質(zhì)血癥，如不及時(shí)處理可危及生命。

高鉀血癥是TLS致命的危險(xiǎn)因素，化療后細(xì)胞迅速溶解，大量鉀進(jìn)入血液，導(dǎo)致高鉀血癥，加之腫瘤患者多存在代謝性酸中毒，鉀離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外，進(jìn)一步加重高鉀血癥，同時(shí)腎衰竭亦加重高血鉀。惡性細(xì)胞比正常細(xì)胞有更高的磷含量［1］，細(xì)胞迅速崩解至大量無機(jī)鹽釋放引起高磷血癥，增高的磷酸根離子與血液中的游離鈣結(jié)合，形成磷酸鈣排出體外，引起繼發(fā)性低血鈣，另外磷酸鈣沉積于腎小管加重腎衰竭［2］。

流行病學(xué)特征

TLS的發(fā)病率因腫瘤類型不同相差甚遠(yuǎn)，在急性B淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生率高達(dá)26.4％［3］，Burkitt淋巴瘤14.9％，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤6％，而在一些實(shí)體瘤中可見散發(fā)病例，文獻(xiàn)報(bào)道見于肝母細(xì)胞瘤、Ⅳ期神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胸腺瘤、非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤等［4-5］。TLS主要發(fā)生于細(xì)胞毒性化療藥物應(yīng)用早期。

臨床表現(xiàn)

TLS通常易發(fā)生于腫瘤負(fù)荷重，腫瘤細(xì)胞增殖能力強(qiáng)，對(duì)化療敏感的患者，患者多存在代謝性酸中毒、脫水以及腎功能不全等因素。TLS多數(shù)發(fā)生在化療后48～72h。典型表現(xiàn)為三高一低（高鉀血癥、高尿酸血癥、高磷酸血癥和低鈣血癥）及腎功能衰竭。TLS的臨床表現(xiàn)依代謝異常的嚴(yán)重程度而定，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、氣短、充血性心力衰竭、心律不齊、尿渾濁、水腫、肌肉痙攣等。高鉀血癥可引起感覺異常和無力，嚴(yán)重時(shí)引起室性心律失常及心臟驟停，ECG特征性表現(xiàn)為QRS波增寬和T波高聳。嚴(yán)重的低鈣血癥可表現(xiàn)為手足搐搦、腕和足的痙攣。尿毒癥表現(xiàn)為疲勞、虛弱、納差、金屬味道、易激惹、瘙癢。高尿酸還可引起關(guān)節(jié)痛及腎絞痛。

診斷

Cairo等于2004年提出了臨床CLS（CTLS）和實(shí)驗(yàn)室TLS（LTLS）診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，2011年，Howard等基于以上標(biāo)準(zhǔn)做了修訂［7］。在最初治療的3～7 d內(nèi)有下列2項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常者即可診斷為L(zhǎng)TLS：①尿酸＞8.0mg/dL（475.8mmol/L）或高于同齡兒正常上限。②血鉀＞6.0mmol/L。③血磷＞4.5 mg/dL（1.5 mmol/L）或＞6.5 mg/

dL（2.1mmol/L）（兒童）。④校正后血鈣＜7.0 mg/dL（1.75 mmol/L）或離子鈣＜1.12 mg/dL（0.3 mmol/L）。有癥狀的低血鈣或LTLS伴有以下異?？稍\斷CTLS：①血肌酐增高；②抽搐；③心律失常；④突然死亡。

高危因素

腫瘤的類型：TLS主要發(fā)生于生長(zhǎng)旺盛的腫瘤細(xì)胞，血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)生率高于實(shí)體瘤，在兒童以淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤多見，如急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和霍奇金淋巴瘤（NHL），以T系A(chǔ)LL 和Burkitt淋巴瘤多見。

腫瘤負(fù)荷：發(fā)病時(shí)具有高白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC＞25×109）、巨大腫塊（＞10 cm）、廣泛轉(zhuǎn)移、骨髓或多器官受累者是TLS的高危人群。治療前LDH增高可作為反應(yīng)腫瘤負(fù)荷的一項(xiàng)重要預(yù)測(cè)因子，＞2倍正常上限多提示高危。

患者的基礎(chǔ)狀態(tài)：低血壓、脫水、酸性尿、少尿等因素均易引起TLS的發(fā)生，腎臟的腫瘤浸潤(rùn)及既往腎臟毒性藥物的應(yīng)用所致的腎衰竭可促使TLS發(fā)生并引起嚴(yán)重后果。

藥物影響：TLS的發(fā)生與否取決于腫瘤對(duì)藥物的敏感性，具有強(qiáng)大殺傷功能的藥物（皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、順鉑、甲氨蝶呤、依托泊苷）及某些靶向藥物均可引起TLS。同時(shí)噻嗪類利尿劑、阿司匹林、順鉑、乙醇、腎上腺素、茶堿等藥物因能增加尿酸水平而增加TLS的風(fēng)險(xiǎn)［8］。

預(yù)防及治療

水化與堿化：血容量不足是TLS的危險(xiǎn)因素之一，必須補(bǔ)足液量，充分水化是預(yù)防和治療TLS最基本的措施。靜脈補(bǔ)液增加腎血流量、腎小球?yàn)V過率，防止尿酸等結(jié)晶的沉積。除已有急性腎衰或尿路梗阻表現(xiàn)及心臟負(fù)荷過重證據(jù)的患者，應(yīng)于化療前24～48 h即進(jìn)行靜脈補(bǔ)液，液體原則上不加鉀離子，而且應(yīng)持續(xù)至化療完成后48～72 h。一般每天補(bǔ)液量3 L/m2，并維持尿量＞100mL/ （m2·h）或3mL/（kg·h）（如體重＜10 kg）。堿化尿液可增加尿酸的排泄，是傳統(tǒng)上預(yù)防和治療TLS的重要手段。雖然堿化尿液能增加尿酸的排出，但黃嘌呤及次黃嘌呤的溶解度反而下降，加上別嘌呤醇的應(yīng)用，黃嘌呤及次黃嘌呤等代謝產(chǎn)物水平增加，堿性化尿液可能導(dǎo)致黃嘌呤結(jié)晶在腎小管沉積，同時(shí)進(jìn)一步降低血鈣并易使鈣磷沉積，從而加重腎臟損害［9］。因此，是否需要堿化尿液一直存在爭(zhēng)議。

別嘌呤醇：別嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過競(jìng)爭(zhēng)抑制黃嘌呤氧化酶阻止次黃嘌呤和黃嘌呤向尿酸轉(zhuǎn)化［10］，但不能降低治療前已產(chǎn)生的尿酸。治療起效一般需2～3 d，對(duì)已有急性腎損傷患者應(yīng)推遲化療或減少化療藥劑量。別嘌呤醇使尿酸減少的同時(shí)可造成黃嘌呤及次黃嘌呤堆積，因而可能發(fā)生黃嘌呤腎病，因此該藥在TLS的應(yīng)用也存在局限性。用法及用量：200～300 mg/（m2· d），＞300mg應(yīng)分次口服，最大劑量800 mg，在化療前24～48 h應(yīng)用。不良反應(yīng)為斑丘疹、消化不良、惡心、嘔吐、發(fā)熱及嗜酸細(xì)胞增多，少數(shù)病例可見間質(zhì)性腎炎。

尿酸氧化酶：Rasburicase為基因重組尿酸氧化酶，可促進(jìn)難溶性尿酸向可溶性尿囊素轉(zhuǎn)化，后者溶解度是尿酸的5～10倍，較易通過尿液排出，從而達(dá)到降低血漿及尿路尿酸水平。同別嘌呤醇相比起效更迅速，同時(shí)避免別嘌呤醇治療后黃嘌呤、次黃嘌呤沉積引起的尿路梗阻風(fēng)險(xiǎn)。成人0.2 mg/（kg·d），兒童0.15～0.2 mg/（kg·d），靜脈輸注＞0.5 h，共5 d。肝腎功能不全不需調(diào)整用量。不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、發(fā)熱、頭痛、腹痛、便秘、腹瀉和皮疹，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率＜1％，包括過敏性休克、溶血、高鐵血紅蛋白血癥，既往有超敏反應(yīng)或哮喘者慎用，禁用于G6PD患者。

高鉀血癥：禁止靜脈用胛或口服鉀，予以心電監(jiān)護(hù)。藥物治療：①聚苯乙烯磺酸鈉（降鉀樹脂）：通過腸道內(nèi)的鈉鉀交換達(dá)到降低血鉀的目的。成人15 g口服，1～4次/d；兒童1 g/（kg·次），每6 h 1次口服，或每2～6 h 1次灌腸。1 g樹脂可結(jié)合大約1 mmol鉀離子。②葡萄糖酸鈣：抵抗高血鉀對(duì)心臟的影響。成人1～3 g 3～5min內(nèi)緩慢靜脈推注；兒童60～200 mg/kg 3～5 min內(nèi)靜脈推注，間隔10～30min可重復(fù)給藥，給藥時(shí)密切監(jiān)測(cè)心電圖。③袢利尿劑：減少鈉離子和氯離子的重吸收，增加鉀的分泌。布美他尼：成人0.5～2mg口服或靜脈滴注；兒童0.015～0.1mg/kg，1～2次/d。呋塞米：成人20～80mg/次，6～8 h可重復(fù)用藥；兒童1～2mg/（kg·次），每天最大劑量40mg。用藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血壓、電解質(zhì)和腎功能。④極化液：葡萄糖+胰島素，可將鉀離子轉(zhuǎn)移至細(xì)胞，4～5 g葡萄糖加入1U胰島素，15min起效，可持續(xù)12 h。⑤糾酸：提升pH值可將鉀離子暫時(shí)性轉(zhuǎn)移至細(xì)胞內(nèi)。5％碳酸氫鈉3～5mL/（kg·次），加入5％葡萄糖中配成等張液體靜脈滴注。

高磷血癥：血磷增高患者應(yīng)避免磷的攝入，口服磷酸鹽黏合劑氫氧化鋁凝膠0.1 g/kg，每8h 1次，嚴(yán)重高磷血癥者透析或血液濾過。

低鈣血癥：無癥狀者可不予以治療。補(bǔ)充鈣劑：成人500～2 000mg鈣，分次口服，2～3 g葡萄糖酸鈣1～2 h靜脈滴注輸注；兒童200～2 000mg鈣，口服，葡萄糖酸鈣100mg/kg，1～2 h靜脈滴注。

急性腎衰：液體和電解質(zhì)平衡治療、應(yīng)用利尿劑使代謝產(chǎn)物排出，避免靜脈注射碘劑進(jìn)行增強(qiáng)造影檢查。若出現(xiàn)明顯少尿或無尿，往往需要透析治療。透析治療的指征還包括：雖經(jīng)積極治療，但仍持續(xù)存在高鉀或高磷血癥和高尿酸血癥。血液透析優(yōu)于腹膜透析，持續(xù)性血液濾過可有效地糾正電解質(zhì)紊亂和液體超負(fù)荷。

小結(jié)

TLS是高腫瘤負(fù)荷患者化療早期的嚴(yán)重并發(fā)癥，早期識(shí)別高?；颊撸扇『线m的預(yù)防措施是高危TLS治療成功的關(guān)鍵。預(yù)防治療包括對(duì)腫瘤患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、監(jiān)測(cè)電解質(zhì)、水化、別嘌呤醇及拉布立酶的應(yīng)用。出現(xiàn)腎衰竭和持續(xù)高血鉀、高磷血癥、高尿酸應(yīng)盡早開始透析治療。

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Diagnosisand treatmentof tumor lysissyndrome

Feng Shunqiao
DepartmentofHematology,Children'sHospitalAffiliated to the capitalpediatric Institute 100020

Tumor lysis syndrome（tumor lysis syndrome,TLS）is a common severe early complication ofmalignant disease in blood system.Italso can occur in othermalignancies.TLS is due to the large numberof tumor cells dissolved in the short term,and release the intracellularmetabolites,which cause a group ofmetabolic disorders syndromes.Its clinical featuresare hyperuricemia, hyperkalemia,hyperphosphatemia,hypocalcemia,acute renal failure.Positive prevention.Early diagnosis and effective treatment can preventserious complications.In this paper,we review the relevant literature to explore pathologicalmechanism,epidemiology, risk factors,clinicaldiagnosis,prevention and treatmentof TLS.

Tumor lysissyndrome；Diagnosis；Treatment

10.3969/j.issn.100614x.2015.23.1