薛玉強(qiáng) 陳平雁

南方醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系(510515)

·計(jì)算機(jī)應(yīng)用·

基于開源數(shù)據(jù)庫(kù)PostgreSQL與云平臺(tái)構(gòu)建高可靠性臨床研究數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)

薛玉強(qiáng) 陳平雁△

南方醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系(510515)

目的 使用開源數(shù)據(jù)庫(kù)PostgreSQL在云服務(wù)器上構(gòu)建低成本、高可靠性的臨床研究數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。方法 基于阿里云服務(wù)器，在開源操作系統(tǒng)CentOS上，采用PostgreSQL數(shù)據(jù)庫(kù)，按照臨床研究數(shù)據(jù)管理的完整業(yè)務(wù)流程構(gòu)建數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。結(jié)果 本系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了用戶權(quán)限管理系統(tǒng)、eCRF可視化設(shè)計(jì)器、數(shù)據(jù)管理過程的全部業(yè)務(wù)流程，包括留痕功能。結(jié)論 依靠云服務(wù)器平臺(tái)所具有的高服務(wù)可用性及數(shù)據(jù)可靠性、PostgreSQL數(shù)據(jù)庫(kù)的熱備份能力以及完善的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，該數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的可靠性可以得到有效保證。

臨床研究 數(shù)據(jù)管理系統(tǒng) EDC 開源數(shù)據(jù)庫(kù) PostgreSQL

在臨床試驗(yàn)中使用基于網(wǎng)絡(luò)的電子化數(shù)據(jù)采集(electronic data capture，EDC)系統(tǒng)，擁有紙質(zhì)病例報(bào)告表(case report form，CRF)無法比擬的眾多優(yōu)點(diǎn)[1]，諸如Oracle公司的Oracle Clinical及Inform系統(tǒng)，Medidata公司的Rave系統(tǒng)等等，已經(jīng)作為成熟EDC在跨國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的臨床研究項(xiàng)目中使用[2]。但因昂貴的價(jià)格及后期維護(hù)費(fèi)用[3]，其在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)及研究機(jī)構(gòu)的臨床研究中并沒有得到普及?；诖?，選擇免費(fèi)的開放源碼軟件[4]，為我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)及臨床研究機(jī)構(gòu)開發(fā)經(jīng)濟(jì)適用的企業(yè)級(jí)EDC系統(tǒng)有其實(shí)際意義。

系統(tǒng)總體設(shè)計(jì)

1.云平臺(tái)提供高服務(wù)可用性的Web界面訪問

在線EDC系統(tǒng)，需要穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)速度和高可用性，而云計(jì)算平臺(tái)的出現(xiàn)較好地解決了這個(gè)問題[5]。目前國(guó)內(nèi)公眾云平臺(tái)提供云服務(wù)器功能的有騰訊云、阿里云、盛大云、天翼云等，這些云平臺(tái)標(biāo)稱性能基本一致，如服務(wù)可用性為99.95%，數(shù)據(jù)安全性為99.999%等，除天翼云外，其他云平臺(tái)均提供邊界網(wǎng)關(guān)協(xié)議(border gateway protocol,BGP)線路，可同時(shí)為國(guó)內(nèi)南、北方不同網(wǎng)絡(luò)用戶提供良好的訪問速度。本系統(tǒng)選擇阿里云作為Web服務(wù)平臺(tái)進(jìn)行部署與測(cè)試，選擇的操作系統(tǒng)為開源操作系統(tǒng)CentOS 6.5(64位)。

2.PostgreSQL提供先進(jìn)的數(shù)據(jù)庫(kù)引摯，用于臨床數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)

EDC系統(tǒng)最核心的功能是研究數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)，因而對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)的性能要求較高，目前流行的關(guān)系型開源數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)包括MySQL、PostgreSQL、Firebird等，本系統(tǒng)將采用PostgreSQL作為數(shù)據(jù)存儲(chǔ)引摯。

PostgreSQL起源于1985年加州伯克利大學(xué)的Ingress項(xiàng)目，開源至今經(jīng)歷了15年以上的發(fā)展，已經(jīng)成為一個(gè)功能強(qiáng)大的對(duì)象關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)，是一個(gè)數(shù)據(jù)的完整性和正確性經(jīng)過驗(yàn)證的數(shù)據(jù)庫(kù)架構(gòu)，因其高可靠性在用戶中贏得了良好的聲譽(yù)，PostgreSQL被譽(yù)為“最先進(jìn)的開源數(shù)據(jù)庫(kù)”[6-8]。

PostgreSQL支持大部分SQL2011標(biāo)準(zhǔn)特性及其定義的數(shù)據(jù)類型，如：整數(shù)、浮點(diǎn)數(shù)、布爾值、固定及可變長(zhǎng)度字符串、時(shí)間、時(shí)間差和時(shí)間戳。PostgreSQL也支持存儲(chǔ)二進(jìn)制大對(duì)象，包括圖片、聲音和視頻。編程接口支持C/C ++、Java、NET、Perl、Python和Ruby等常見語(yǔ)言。PostgreSQL可以運(yùn)行在所有主要的操作系統(tǒng)上，包括Linux，UNIX(包括AIX、BSD、HP-UX、SGI IRIX、Mac OS X、Solaris、Tru64)和Windows[6]。

在數(shù)據(jù)可靠性和完整性方面，PostgreSQL 8之后的所有版本(當(dāng)前正式版本為9.3.4)，均提供了支持時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)庫(kù)恢復(fù)功能：在線備份與即時(shí)恢復(fù)(on-line backup and point-in-time recovery，PITR)功能，當(dāng)主數(shù)據(jù)庫(kù)或其操作系統(tǒng)出現(xiàn)異常，甚至是服務(wù)器因故宕機(jī)，負(fù)責(zé)備份的數(shù)據(jù)庫(kù)服務(wù)器可將數(shù)據(jù)恢復(fù)至異常之前，特別是從9.0版本之后，提供了名為“hot standby”的功能[9]，在利用日志恢復(fù)數(shù)據(jù)的同時(shí)，可以用只讀的方式打開數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行查詢操作。從而保證了數(shù)據(jù)庫(kù)的高可用性及數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的完整性。

3.軟件即服務(wù)(Software-as-a-service,SaaS)的使用模式

本EDC系統(tǒng)將采用SaaS模式[10]，用戶只需接入互聯(lián)網(wǎng)，登錄后即可使用本系統(tǒng)，無需另外購(gòu)置軟硬件，只需支付一定的服務(wù)費(fèi)用；而系統(tǒng)本身的構(gòu)建均基于免費(fèi)的開源軟件，因而使用本系統(tǒng)的成本可大大降低。

系統(tǒng)功能及業(yè)務(wù)流程實(shí)現(xiàn)

1.用戶權(quán)限管理系統(tǒng)

用戶權(quán)限管理系統(tǒng)涉及權(quán)限設(shè)計(jì)、角色管理、組織管理、用戶管理等，在本系統(tǒng)中，主要的角色包括管理員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員、研究助理、主要研究者、稽查員，并可根據(jù)需要擴(kuò)展其他角色；按照我國(guó)臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[11](good clinical practice，GCP)并參照美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)21章第11款中涉及電子記錄的要求[12]，分配數(shù)據(jù)錄入、修改、核查、批準(zhǔn)、鎖定等權(quán)限給相應(yīng)角色，并在系統(tǒng)中記錄用戶的所有操作日志。

2.eCRF可視化設(shè)計(jì)器

設(shè)計(jì)器以單個(gè)字段為最小單位，可定義的字段類型包括單行的文本或數(shù)字、單選、多選等，涵蓋了CRF中所有需錄入的字段類型；同時(shí)，通過定義該字段對(duì)應(yīng)的CRF頁(yè)面上的定位、單位及注釋等信息，可實(shí)現(xiàn)eCRF頁(yè)面的精細(xì)化設(shè)計(jì)，使eCRF具有與紙質(zhì)CRF基本相同的頁(yè)面布局。通過此設(shè)計(jì)器，普通的數(shù)據(jù)管理人員或研究者，經(jīng)過簡(jiǎn)單的培訓(xùn)后，即可設(shè)計(jì)eCRF頁(yè)面。

3.業(yè)務(wù)流程實(shí)現(xiàn)

按照臨床研究的數(shù)據(jù)管理過程，本系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了數(shù)據(jù)錄入、程序核查、數(shù)據(jù)疑問、原始數(shù)據(jù)核查(source data validation，SDV)、CRF審批、數(shù)據(jù)鎖定六個(gè)業(yè)務(wù)流程，并將納入的受試者劃分為數(shù)據(jù)待錄入→錄入中→完成錄入→完成SDV→完成審批→已鎖定六種狀態(tài)，并且限定了嚴(yán)格的邏輯判定標(biāo)準(zhǔn)，使每一受試者的數(shù)據(jù)均需按此順序進(jìn)行操作，同時(shí)按照角色權(quán)限和數(shù)據(jù)管理實(shí)際情況，實(shí)現(xiàn)了完成錄入狀態(tài)到錄入中狀態(tài)的有條件回退。

臨床研究項(xiàng)目實(shí)測(cè)結(jié)果

1.建庫(kù)測(cè)試

采用eCRF可視化設(shè)計(jì)器設(shè)計(jì)入選排除標(biāo)準(zhǔn)、人口學(xué)特征、既往病史、用藥史、基線時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢查等幾個(gè)基本CRF頁(yè)面，構(gòu)成本研究項(xiàng)目的錄入頁(yè)面。

2.測(cè)試錄入與痕跡記錄

共測(cè)試錄入5份數(shù)據(jù)，所有的痕跡記錄可在線瀏覽；對(duì)于已錄入數(shù)據(jù)的修改，還需提供修改原因；系統(tǒng)還將記錄修改時(shí)間、修改人ID及其IP地址。

3.測(cè)試SDV與審批

SDV及審批針對(duì)每一個(gè)受試者的eCRF，且只有經(jīng)過SDV的eCRF才可進(jìn)行審批操作，這是系統(tǒng)固化的業(yè)務(wù)流程，未進(jìn)行SDV的eCRF進(jìn)行批準(zhǔn)操作時(shí)，系統(tǒng)會(huì)給予警示并禁止該操作。

4.測(cè)試鎖定

使用數(shù)據(jù)管理員身份登錄系統(tǒng)，選擇已經(jīng)由研究者審批的eCRF進(jìn)行鎖定操作，eCRF頁(yè)面中的錄入表單全部轉(zhuǎn)換為只讀狀態(tài)，除數(shù)據(jù)管理員外，其他任何人均無法再對(duì)該份eCRF進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入或修改操作。

5.可用性及數(shù)據(jù)安全性

系統(tǒng)在云平臺(tái)部署至今已超過半年時(shí)間，期間未遇到服務(wù)中斷情況；系統(tǒng)內(nèi)數(shù)據(jù)執(zhí)行每天增量備份，經(jīng)不完全測(cè)試，增量備份文件內(nèi)的數(shù)據(jù)均可完整恢復(fù)到系統(tǒng)中。

討 論

本系統(tǒng)采用開源數(shù)據(jù)庫(kù)PostgreSQL，代碼強(qiáng)健，穩(wěn)定性和安全性都有保證；云平臺(tái)與PostgreSQL數(shù)據(jù)庫(kù)的熱備份能力及完善的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程相結(jié)合，該數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的可靠性可以得到有效保證；同時(shí)，系統(tǒng)開發(fā)遵循了GCP及FDA相關(guān)要求，并將規(guī)范化的數(shù)據(jù)管理流程固化到系統(tǒng)中，有助于提高數(shù)據(jù)管理過程的質(zhì)量；再者，系統(tǒng)本身部署快，而eCRF采用可視化設(shè)計(jì)器進(jìn)行設(shè)計(jì)，eCRF與數(shù)據(jù)庫(kù)同時(shí)設(shè)計(jì)生成，方便易用效率高。

另外，作為一個(gè)完全基于開源軟件構(gòu)建、使用SaaS模式提供服務(wù)的EDC系統(tǒng)，該系統(tǒng)的使用及后期維護(hù)費(fèi)用將大大降低，有利于EDC系統(tǒng)在我國(guó)的普及應(yīng)用。

本系統(tǒng)存在不足之處，目前系統(tǒng)功能尚在完善中，電子簽名功能尚未實(shí)現(xiàn)；另外，由于開發(fā)時(shí)間短、測(cè)試少，仍需開發(fā)者與使用者密切溝通，從而使系統(tǒng)不斷完善。作為一個(gè)新系統(tǒng)，合規(guī)性的驗(yàn)證需要由軟件及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的驗(yàn)證來完成，涉及內(nèi)容多、需多方配合。

[1]Brigitte Walther,Safayet Hossin,John Townend,et al.Comparison of Electronic Data Capture (EDC) with the Standard Data Capture Method for Clinical Trial Data.PLoS One,2011,6(9):e25348.

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[3]Jatin Shah BAMS,PDCR,Dimple Rajgor MSc,et al.Electronic Data Capture for Registries and Clinical Trials in Orthopaedic Surgery:Open Source versus Commercial Systems.Clinical Orthopaedics and Related Research,2010，468(10):2664-2671.

[4]Bruce P.The Open Source Definition.Open Sources:Voices from the Open Source Revolution.O′Reilly Media,1999:171-188.

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[6]Wikipedia.PostgreSQL.http://en.wikipedia.org/wiki/PostgreSQL[2014-06-20].

[7]Troels Arvins minimalistiske web-base.Comparison of different SQL implementations.http://troels.arvin.dk/db/rdbms/[2014-06-20].

[8]Wikipedia.Comparison of relational database management systems.http://en.wikipedia.org/wiki/Comparison_of_relational_database_management_systems[2014-06-20].

[9]Simon R,Hannu K.PostgreSQL 9 Administration Cookbook.Birmingham:Packt Publishing Ltd,2010,316-320.

[10]袁志俊，夏紅霞.基于SaaS模式在線軟件系統(tǒng)開發(fā)方案的研究.計(jì)算機(jī)工程與設(shè)計(jì)，2009，30(11)：2714-2717.

[11]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(局令第3號(hào)).http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.[2014-06-21].

[12]U.S.Food and Drug Administration.CFR-Code of Federal Regulations Title 21.Available:http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=11&showFR=1&subpartNode=21:1.0.1.1.8.2.[2014-06-21].

(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

△通信作者：陳平雁，E-mail:chenpy99@126.com