趙迪

陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院藥劑科，陜西咸陽 712000

中藥注射劑是將中藥通過提取、純化等工藝方式制作成為藥物溶液、乳狀液及臨用前配成溶液的無菌粉末或濃縮液的制劑[1]。在我國國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名錄中的中藥注射劑有109種，包括單味藥59種，復(fù)方中藥50種，應(yīng)用范圍主要包含清熱解毒、抗腫瘤、活血化瘀以及清熱解毒等方面改變傳統(tǒng)中藥的給藥方式，提升中藥的生物利用度，起效迅速，臨床療效顯著。但隨中藥注射劑的廣泛使用，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸增加[2]，導(dǎo)致醫(yī)學(xué)界以及社會對中藥注射劑產(chǎn)生質(zhì)疑，本文主要對中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生現(xiàn)狀、影響因素進(jìn)行綜述，提出有效預(yù)防措施。

1 不良反應(yīng)現(xiàn)狀

在2001—2003年期間，我國中藥藥物臨床使用的不良反應(yīng)發(fā)生病例中，中藥注射劑占77%，2007年調(diào)查發(fā)現(xiàn)這一比例提升到82%，2012年的研究報告顯示，中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)一步提高[3]。2004年數(shù)據(jù)顯示，葛根素注射液導(dǎo)致18例患者出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血情況[4]。2006年報道稱因使用魚腥草注射劑出現(xiàn)不良反應(yīng)[5]，導(dǎo)致10多位患者出現(xiàn)死亡，藥品管理部門下發(fā)禁止魚腥草注射劑使用的通知。2008年，刺五加、茵梔黃等注射液使用導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至有患者出現(xiàn)死亡[6]，2012年，國家藥物監(jiān)督管理部門公布，將十幾種中藥注射劑取消其生產(chǎn)許可[7]，其中就包括穿山龍注射液、肝凈注射液、烏頭注射液等。中藥注射液引起的不良反應(yīng)主要包括以下幾項內(nèi)容。

1.1 中藥注射劑不良反應(yīng)類型

中藥注射劑產(chǎn)生的臨床不良反應(yīng)具有多發(fā)性特點，且在多個器官、系統(tǒng)中普遍存在，反應(yīng)形式也呈現(xiàn)多樣性，藥品不同劑型和生產(chǎn)批次產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率存在明顯差異，不良反應(yīng)的發(fā)生具不確定性等特點。中藥注射劑不良反應(yīng)主要涉及多個系統(tǒng)損傷以及過敏反應(yīng)等。1.1.1過敏反應(yīng) 過敏反應(yīng)的主要臨床反應(yīng)涉及到皮膚以及全身性癥狀，常見有瘙癢、皮疹、蕁麻疹、皮炎、潰瘍，全身性反應(yīng)甚至出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫以及過敏性休克等。有研究報道稱清開靈注射液中內(nèi)含的板藍(lán)根、金銀花等藥材可能導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)過敏反應(yīng)，與活性成分、雜質(zhì)以及各成分間相互作用關(guān)系存在相關(guān)性，如藥材中存在多種多糖、蛋白、多肽等成分，具有免疫原性，導(dǎo)致免疫反應(yīng)產(chǎn)生[8]。

1.1.2 多器官系統(tǒng)損傷 中藥注射劑對呼吸系統(tǒng)損傷主要導(dǎo)致患者出現(xiàn)哮喘發(fā)作、急性肺水腫，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭等。中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率最高的疾病即為呼吸系統(tǒng)損傷，尤其在老年患者中，其基礎(chǔ)代謝較差，免疫力下降，極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸損傷。中藥注射液的常見不良反應(yīng)還包括損傷消化系統(tǒng)，變現(xiàn)為患者多存在惡心嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)，嚴(yán)重者存在消化道出血等。研究報道稱參芪注射液的長期毒性試驗結(jié)果表明，中高劑量藥物實驗表明動物出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害[9]。中藥注射劑還可能造成患者出現(xiàn)心血管循環(huán)系統(tǒng)損害，臨床上表現(xiàn)為心衰、心律失常、房顫，甚至出現(xiàn)休克。報道稱用于降低血液黏稠性的舒血寧注射液，存在心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的比例為20%[10]。此外，中藥注射液還可以造成泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害，還可能導(dǎo)致血液系統(tǒng)損傷，使患者出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。

2 影響因素

中藥注射劑不良反應(yīng)種類較多，能夠?qū)е掠盟幊霈F(xiàn)不良反應(yīng)的原因也存在多樣性，大致可以從藥物來源及其成分、制劑過程以及使用過程等方面展開，具體分析其影響因素內(nèi)容如下。

2.1 藥物成分因素

2.1.1 藥物成分的復(fù)雜多樣性 由于中藥注射劑常由多種藥材組成，且中藥成分本身也具有復(fù)雜多樣性，導(dǎo)致臨床上對藥物主要成分及其可能存在的不良反應(yīng)難以有效估計。研究顯示在20種研究中藥注射劑中，有10種以上藥物具有2種以上藥材提煉獲得，一種藥物中存在成百上千種成分[11]。且藥材原料的采摘時間、氣候狀況等原因?qū)λ幬镔|(zhì)量也存在顯著影響，因此藥物易出現(xiàn)安全性隱患。在中藥材中存在多種多糖、多肽以及蛋白質(zhì)等大分子，藥物制備過程中無法有效清除，留存在藥物中成為潛在抗原，一旦條件允許，可能導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

2.1.2 藥物活性成分的穩(wěn)定性 中藥注射劑的藥物活性成分穩(wěn)定性主要受物理化學(xué)影響，具體表現(xiàn)為光照、溫度、空氣以及水分影響，也跟藥品包裝材料存在密切關(guān)系。在上述一個或者幾個因素作用下，藥物活性成分都出現(xiàn)縮合、氧化、水解等反應(yīng)，最終導(dǎo)致活性成分變質(zhì)，引發(fā)過敏等不良反應(yīng)。研究表明止喘靈注射液的苦杏仁這一成分，在一定條件下產(chǎn)生氫氰酸，結(jié)合機(jī)體內(nèi)三價鐵，阻止胞內(nèi)氧化反應(yīng)，產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括頭暈頭痛、惡心嘔吐等表現(xiàn)[12]。研究發(fā)現(xiàn)丹參酮磺酸鈉注射液出現(xiàn)不良反應(yīng)主要是貯存時間較長，導(dǎo)致藥物出現(xiàn)沉淀，沉淀中產(chǎn)生的微粒導(dǎo)致患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

2.2 藥品制備過程因素

2.2.1 制劑工藝現(xiàn)階段 由于中藥制作工藝往往較低，且缺乏有效的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，難以對制藥工藝過程的質(zhì)量進(jìn)行有效控制，導(dǎo)致中藥注射液制備過程中導(dǎo)致質(zhì)量有波動性，導(dǎo)致藥物毒性以及有效成分比例存在差異，對藥物臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率產(chǎn)生影響。有研究對12個不同廠家生產(chǎn)的雙黃連注射劑進(jìn)行研究，藥物主要成分的綠原酸、連翹苷在不同廠家、批次間含量差距較大，且由廠家制備過程藥物成分的鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)無法完全去除，患者易出現(xiàn)不良反應(yīng)[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，采用超濾技術(shù)對藥物成分進(jìn)行純化，將過敏性物質(zhì)以及熱原等物質(zhì)進(jìn)行去除，提高安全性，保證中藥注射劑質(zhì)量具有可控性，保障用藥安全[14]。

2.2.2 添加劑 在生產(chǎn)制備中藥注射劑過程中，需要對藥物主要成分進(jìn)行分析純化，使得藥物有效成分具有較高穩(wěn)定性和較強(qiáng)溶解性，因此，在中藥注射劑藥物中，需要在藥劑過程中添加pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、著色劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑等添加劑。目前，藥劑上常添加的輔料主要有聚醚188、聚氧乙烯蓖麻油、羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)、吐溫-80等。有研究報道稱，添加劑是導(dǎo)致中藥注射劑出現(xiàn)不良反應(yīng)等安全隱患的主要因素[15]。添加各種濃度的吐溫-80添加劑中藥注射劑誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)過敏反應(yīng)、肝毒性、溶血性、血管刺激性等反應(yīng)。β-環(huán)糊精的中藥注射劑可能導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)溶血性、腎毒性。此外，其他添加劑如pH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸與患者血液中鈣離子結(jié)合，生成枸櫞酸鈣，降低血鈣濃度，最終出現(xiàn)抗凝作用。

2.3 使用過程因素

2.3.1 輸液劑基質(zhì) 由于中藥注射劑藥物成分較為復(fù)雜，活性成分在不同成分中的穩(wěn)定性存在差異，在不同輸液基質(zhì)進(jìn)行藥物溶解時可能出現(xiàn)渾濁、微粒等現(xiàn)象，導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，為減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，在選擇藥物輸液基質(zhì)時，需要根據(jù)藥物理化性質(zhì)進(jìn)行。常見輸液劑基質(zhì)有葡萄糖溶液5%，10%兩種濃度以及0.9%氯化鈉溶液等。氯化鈉極性較強(qiáng)，因此對藥劑離子、pH以及鹽析作用時，導(dǎo)致藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)。有相關(guān)研究[16]結(jié)果顯示上述藥物若以氯化鈉作為輸液基質(zhì)，輸液時會產(chǎn)生10～25μm范圍內(nèi)的不溶性微粒，沉淀在毛細(xì)血管時產(chǎn)生血管栓塞、靜脈炎、過敏等不良反應(yīng)。

2.3.2 配伍因素 在國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理名錄中有109種中藥注射劑，其中有50種復(fù)方制劑，多種藥物存在3種以上原料，如清熱解毒注射液有原料藥12種。由于藥物主要成分的復(fù)雜性，導(dǎo)致在使用中藥注射劑時，需要明確其主要成分，一旦其不遵循中醫(yī)配伍原則，與其他藥物進(jìn)行配伍使用，易導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性受到影響，出現(xiàn)沉淀、渾濁、變色、氣泡等現(xiàn)象，藥物臨床療效也隨之出現(xiàn)折扣等情況，提高患者不良反應(yīng)發(fā)生率。如抗菌藥與莪術(shù)油葡萄糖注射液配伍使用后導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性差。穿琥寧與抗菌藥合用導(dǎo)致渾濁、沉淀。在一份研究報道中，研究結(jié)果表明[17]，在對189例中藥注射劑不良反應(yīng)報告進(jìn)行分析可知，單用藥不良反應(yīng)發(fā)生率為15.87%，其余均為兩種以上聯(lián)合用藥不良反應(yīng)。因此，在不明確藥效基礎(chǔ)時，不能對藥物進(jìn)行配伍使用，建議盡量避免。此外，需要對中藥注射劑使用過程中明確溶媒、調(diào)劑時間、用藥時間間隔等問題進(jìn)行考慮。

2.3.3 其他因素 由于中藥注射劑的使用需要參考中醫(yī)藥理論，因此在藥物使用時需要遵循辨證論治原則。有研究發(fā)現(xiàn)在對100例患者進(jìn)行清開靈注射液不良反應(yīng)情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅30例符合相關(guān)臨床用藥適應(yīng)證[18]。由于部分醫(yī)務(wù)人員對發(fā)熱患者開清開靈，導(dǎo)致不必要不良反應(yīng)發(fā)生率提高。高血壓患者使用參麥注射液，易導(dǎo)致患者出現(xiàn)心律不齊、血壓升高等不良反應(yīng)。因此，在中藥注射液使用過程中，需要對中藥西藥化使用情況進(jìn)行限制，防止違背中醫(yī)辨證論治原則的用藥情況，減輕不良反應(yīng)發(fā)生率。需要注意的是在中藥注射劑使用過程中，存在誤用、濫用情況，無法對個體差異進(jìn)行觀察后進(jìn)行用藥，導(dǎo)致用藥具有盲目性。有巢式病例對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)痰清熱注射液引起靜脈炎危險因素不良反應(yīng)與藥物輸注時間、針具留置時間存在相關(guān)性。因此，在醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行臨床診斷、治療過程中，需要積極倡導(dǎo)個體化治療，醫(yī)生在對患者個體因素，包括年齡、性別、過敏史、病史以及用藥史等方面進(jìn)行充分考慮基礎(chǔ)上訂制患者的個體化治療方案，同時明確藥物給藥途徑，掌握正確的療程長短、用量多少，明確藥物配伍情況?；颊弑旧硇枰邆渥晕曳婪兑庾R，提供準(zhǔn)確過敏史，在輸液過程中遵守醫(yī)囑，不亂改藥物滴速等。

3 中藥注射劑不良反應(yīng)的預(yù)防措施

通過上述總結(jié)可知，要控制中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率，需要從各個方面對藥物質(zhì)量以及使用情況進(jìn)行注意。首先，需要嚴(yán)格控制中藥注射劑質(zhì)量，明確中藥注射劑藥材來源、采摘時間等，控制藥物成分配方。選擇更高科技條件對生產(chǎn)中藥注射劑進(jìn)行提純，降低無效、有害成分以及雜質(zhì)存留量，從而保證藥物安全性，減少藥物毒性。其次，在生產(chǎn)過程中，明確中藥注射劑在臨床上的使用情況，還需要對中藥注射劑行業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步明確，進(jìn)行藥物分子學(xué)研究，減少藥物毒性，提高注射劑的穩(wěn)定性，從而提高中藥注射劑安全性。此外，需要考慮老人、婦女和兒童等特殊人群，根據(jù)上述人群的生理、機(jī)體狀況以及藥物敏感性進(jìn)行用藥建議。在使用過程中，明確操作規(guī)范進(jìn)行，適應(yīng)證人群謹(jǐn)慎使用，不宜注射中藥注射劑人群禁止使用。一旦由于不同藥物的配伍以及輸液基質(zhì)等情況導(dǎo)致藥物出現(xiàn)沉淀、渾濁、變色情況，立即停藥，加強(qiáng)觀察，保證患者用藥安全，減輕不良反應(yīng)。

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