李松波 王 姝 富曉楠 張 穎 韓 娜

遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局行政服務(wù)中心，遼寧沈陽(yáng) 110003

探討藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求及建議

李松波 王 姝 富曉楠 張 穎 韓 娜?

遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局行政服務(wù)中心，遼寧沈陽(yáng) 110003

本文通過(guò)簡(jiǎn)述藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查意義，探討《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求》，從五方面詳細(xì)闡述自己的分析和見(jiàn)解，以期幫助企業(yè)更好地準(zhǔn)備藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核，提高審評(píng)審批工作效率。

藥包材;現(xiàn)場(chǎng)考核;技術(shù)要求

藥包材是直接接觸藥品的包裝材料和容器的簡(jiǎn)稱(chēng)，它和所包裝的藥品共同組成了完整的上市藥品，在很大程度上影響著上市藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量、穩(wěn)定性和安全性。為確保臨床用藥安全[1]，藥包材必須符合藥用要求，符合保障人體健康和安全的標(biāo)準(zhǔn)。

1 藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查意義

目前，我國(guó)對(duì)藥品包裝實(shí)行產(chǎn)品注冊(cè)管理[2]，現(xiàn)行法規(guī)是2004年頒布的《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“13號(hào)令”）。13號(hào)令規(guī)定省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)要對(duì)國(guó)產(chǎn)藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)與注冊(cè)、再注冊(cè)及涉及生產(chǎn)的補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。通過(guò)實(shí)地現(xiàn)場(chǎng)檢查，核查生產(chǎn)企業(yè)廠房、設(shè)備等硬件設(shè)施和機(jī)構(gòu)人員等軟件配備是否符合要求，是否存在真實(shí)性問(wèn)題，能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品?？梢哉f(shuō)，現(xiàn)場(chǎng)核查工作是藥包材能否進(jìn)入技術(shù)審評(píng)環(huán)節(jié)的關(guān)鍵一環(huán)，亦是非常重要的環(huán)節(jié)。

2 探討《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求》

2014年4月，中國(guó)食品藥品檢定研究院發(fā)布了《關(guān)于發(fā)布＜藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)技術(shù)審評(píng)資料申報(bào)要求＞等六個(gè)申報(bào)要求的通知》（中檢包材函【2014】63號(hào)），文件共包括藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)等5個(gè)技術(shù)審評(píng)資料申報(bào)要求及藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求。這是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，旨在幫助和指導(dǎo)國(guó)內(nèi)藥包材生產(chǎn)企業(yè)更好的準(zhǔn)備申報(bào)資料，以滿足技術(shù)審評(píng)的基本要求。

本文主要針對(duì)《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《技術(shù)要求》）進(jìn)行分析，提出見(jiàn)解?！都夹g(shù)要求》依據(jù)13號(hào)令和2010版GMP制定，適用于藥包材產(chǎn)品注冊(cè)的生產(chǎn)申請(qǐng)、再注冊(cè)申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核，核查內(nèi)容是對(duì)申報(bào)單位生產(chǎn)、管理、質(zhì)量控制等方面進(jìn)行核查，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。

《技術(shù)要求》共四章15條內(nèi)容，包括總則、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核要點(diǎn)、現(xiàn)場(chǎng)考核結(jié)論及評(píng)定依據(jù)以及附則。附件中包括藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查考核評(píng)分明細(xì)表、藥包材生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）要求、藥包材產(chǎn)品批自檢項(xiàng)目明細(xì)表、藥品包裝材料（容器）注冊(cè)檢驗(yàn)樣品數(shù)量及要求、藥包材生產(chǎn)情況考核表共5個(gè)附件。與13號(hào)令相比，主要在以下五方面存在較大變化。

2.1 分情形規(guī)定考核要求

13號(hào)令附件6《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核通則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《考核通則》）從機(jī)構(gòu)和人員、廠房與設(shè)施、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理七個(gè)方面制定考核內(nèi)容，但是沒(méi)有進(jìn)行細(xì)化，也沒(méi)有分類(lèi)要求。此次《技術(shù)要求》按照藥包材生產(chǎn)、再注冊(cè)及補(bǔ)充申請(qǐng)三種情形詳細(xì)列出考核要點(diǎn)，針對(duì)不同情形具體考核要點(diǎn)也各有側(cè)重。例如藥包材注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核主要是核對(duì)申報(bào)資料中相關(guān)內(nèi)容與現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際情況是否相符，而藥包材再注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)考核時(shí)除了核查上述內(nèi)容外，重點(diǎn)還應(yīng)關(guān)注實(shí)際生產(chǎn)情況是否與批準(zhǔn)時(shí)相符?！都夹g(shù)要求》條理清晰，內(nèi)容明確，為申報(bào)企業(yè)和監(jiān)管人員提供強(qiáng)有力的依據(jù)。

2.2 修訂潔凈度要求

13號(hào)令附件7即《藥包材生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）要求》中對(duì)藥包材生產(chǎn)環(huán)節(jié)的潔凈度級(jí)別作出了要求，但隨著時(shí)機(jī)推移，2010版GMP認(rèn)證的實(shí)施，很多情況已不能滿足實(shí)際生產(chǎn)情況，故此次《技術(shù)要求》及時(shí)修訂潔凈度的規(guī)定，依據(jù)13號(hào)令和2010版GMP制定要求，統(tǒng)一尺度和標(biāo)準(zhǔn)，在潔凈度要求上保證了藥包材與GMP之間無(wú)縫對(duì)接，減輕了企業(yè)的困擾和顧慮，為進(jìn)一步推進(jìn)新版GMP認(rèn)證起到了一定的促進(jìn)作用。

此外，《技術(shù)要求》附件2《藥包材生產(chǎn)各工序潔凈度要求》是在13號(hào)令基礎(chǔ)上修改了生產(chǎn)各工序潔凈度要求，從10類(lèi)藥包材生產(chǎn)工序增加到13類(lèi)藥包材，并且對(duì)特殊藥包材進(jìn)行細(xì)化，按照特定要求分類(lèi)規(guī)定。具體情況如下：

2.2.1 新增藥包材生產(chǎn)工序 《技術(shù)要求》附件2中新增的藥包材包括塑料輸液容器用組合蓋和塑料輸液容器用接口，13號(hào)令中僅對(duì)鋁塑組合蓋進(jìn)行潔凈度要求，對(duì)塑料制品沒(méi)有規(guī)定。近年來(lái)，隨著技術(shù)要求的不斷提升，尤其是2012年國(guó)家總局藥品審評(píng)中心制定出臺(tái)了《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，更加說(shuō)明了我國(guó)對(duì)于注射劑類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)品種的重視程度，其包裝材料生產(chǎn)的好壞直接影響藥品質(zhì)量。因此對(duì)于塑料制品審批方面也應(yīng)提高重視，加強(qiáng)管理。

2.2.2細(xì)化藥包材分類(lèi) 13號(hào)令中僅對(duì)塑料輸液瓶（袋）和藥用軟膏管兩類(lèi)藥包材進(jìn)行細(xì)化，其中塑料輸液瓶（袋）包括塑料輸液瓶、塑料輸液袋和塑料輸液膜三種類(lèi)型，藥用軟膏管分為藥用軟膏鋁管和藥用復(fù)合鋁管兩種類(lèi)型。

《技術(shù)要求》中除包括13號(hào)令上述的兩類(lèi)包材外，還將滴眼劑用塑料容器分為最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品兩種，鋁塑組合蓋細(xì)化為口服液瓶用鋁塑組合蓋和輸液瓶用鋁塑組合蓋、抗生素瓶用鋁塑組合蓋兩種。此次修改，從實(shí)際情況出發(fā)，依據(jù)每種類(lèi)型藥包材的實(shí)際生產(chǎn)工序流程進(jìn)行分類(lèi)，既有針對(duì)性，又符合實(shí)際情況，滿足實(shí)際生產(chǎn)和現(xiàn)場(chǎng)檢查要求。

2.2.3按組件分類(lèi)要求 《技術(shù)要求》將由多組件組合的藥包材，按照組件不同，生產(chǎn)工序潔凈度要求也存在差異。例如藥用氣霧劑類(lèi)藥包材是由藥用氣霧劑噴霧閥門(mén)、藥用噴霧泵和藥用氣霧劑罐三部分組件組成，此次修訂時(shí)根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)工序?qū)婌F閥門(mén)和噴霧泵劃為一類(lèi)，氣霧劑罐為另外一類(lèi)，分別規(guī)定了生產(chǎn)工序的潔凈度要求。

2.3 明確藥包材必檢項(xiàng)目和檢品數(shù)量要求

《技術(shù)要求》規(guī)定藥包材生氣企業(yè)應(yīng)配齊《藥包材產(chǎn)品批檢驗(yàn)必檢項(xiàng)目》所需檢驗(yàn)儀器、設(shè)備，具體檢驗(yàn)項(xiàng)目可詳見(jiàn)附件3。抽取樣品時(shí)數(shù)量必須滿足產(chǎn)品檢驗(yàn)要求，數(shù)量和要求詳見(jiàn)附件4。在附件3中，納入了低密度聚乙烯輸液瓶等共計(jì)90中藥包材的檢驗(yàn)項(xiàng)目，基本涵蓋了目前市場(chǎng)上供應(yīng)的所有品種，在每個(gè)具體品種中還標(biāo)注了法定標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)，內(nèi)容詳實(shí)，極具參考價(jià)值。

抽取樣品時(shí)，抽取數(shù)量必須滿足產(chǎn)品檢驗(yàn)要求，數(shù)量和要求詳見(jiàn)附件4。在附件4中，詳細(xì)羅列出20類(lèi)藥包材的全項(xiàng)檢驗(yàn)樣品數(shù)量以及具體要求，例如塑料瓶要求檢驗(yàn)數(shù)量為200個(gè)/批，同時(shí)需提供配套的瓶蓋200個(gè)/批，其中每批20個(gè)單獨(dú)且雙層包裝。

這是藥包材歷史上首次公布有關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目和抽樣數(shù)量的法定依據(jù)，不僅為企業(yè)研發(fā)人員提供參考，明確檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、必檢項(xiàng)目和抽樣數(shù)量，為迎接生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核做好準(zhǔn)備工作，也為現(xiàn)場(chǎng)考核、檢驗(yàn)和監(jiān)管人員提供工作依據(jù)，為進(jìn)一步提升藥包材生產(chǎn)質(zhì)量發(fā)揮了重要作用。

2.4 明確考核結(jié)論及評(píng)定依據(jù)

《技術(shù)要求》第三章中明確了現(xiàn)場(chǎng)考核結(jié)論及評(píng)定依據(jù)，并在附件1中詳細(xì)列出《藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查考核評(píng)分明細(xì)表》。在實(shí)際檢查中，按照考核項(xiàng)目對(duì)機(jī)構(gòu)人員、廠房設(shè)施、設(shè)備、物流、衛(wèi)生、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理七方面逐條進(jìn)行評(píng)定，采用系數(shù)評(píng)定法計(jì)算得分，并且設(shè)置一票否決項(xiàng)目。符合下列情況之一的，考核結(jié)論即為不通過(guò)考核：

①生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際情況與申報(bào)資料相關(guān)內(nèi)容不符；

②核查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，其配方與申報(bào)資料不符合。真實(shí)性難以保證；

③現(xiàn)場(chǎng)核查不符合現(xiàn)行規(guī)定的，評(píng)分明細(xì)表中有一大項(xiàng)達(dá)不到本大項(xiàng)總分的70%；

④企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人與生產(chǎn)負(fù)責(zé)人相互兼任或由非在編人員擔(dān)任；

⑤不具備對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)的條件；

⑥潔凈車(chē)間設(shè)施不符合潔凈要求的；

⑦生產(chǎn)不洗即用藥包材產(chǎn)品的車(chē)間沒(méi)有空氣溫度、濕度調(diào)節(jié)系統(tǒng)，生產(chǎn)工序涉及不符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年版）要求。

⑧產(chǎn)品一次抽樣3批檢驗(yàn)不合格。

由此可以看出，藥包材現(xiàn)場(chǎng)考核的要求越來(lái)越嚴(yán)格，評(píng)分方法更加合理科學(xué)。

2.5 固定格式和報(bào)告內(nèi)容

《考核通則》中僅是對(duì)機(jī)構(gòu)等七方面進(jìn)行基本要求，對(duì)記錄、報(bào)告等具體細(xì)節(jié)未做硬性要求?！都夹g(shù)要求》對(duì)批生產(chǎn)記錄內(nèi)容、檢驗(yàn)報(bào)告格式等均提出詳細(xì)要求，必須包含指定內(nèi)容或滿足規(guī)定格式，從而規(guī)范申報(bào)企業(yè)日常管理，進(jìn)而提升企業(yè)的生產(chǎn)和管理水平。

3 建議

藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)是我國(guó)藥包材注冊(cè)管理工作中的重要組成部分，而生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核是決定能否進(jìn)入技術(shù)審評(píng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前，現(xiàn)場(chǎng)考核中常見(jiàn)問(wèn)題主要有人員符合要求[4]、廠房設(shè)計(jì)不合理、檢驗(yàn)生產(chǎn)設(shè)備不齊全、質(zhì)量控制方面無(wú)法每批檢驗(yàn)等等，究其原因，絕大部分是由于藥包材生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模小、資金有限、主觀不重視等，導(dǎo)致企業(yè)管理混亂、產(chǎn)品質(zhì)量不過(guò)關(guān)，為用藥安全帶來(lái)了極大的隱患。鑒于以上情況，提出個(gè)人建議：

3.1 鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)投身藥包材生產(chǎn)

考慮到現(xiàn)有藥包材生產(chǎn)企業(yè)存在企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)不健全、硬件設(shè)施與生產(chǎn)規(guī)模不相適應(yīng)、生產(chǎn)和質(zhì)量管理缺乏有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)人員[4]等問(wèn)題，建議應(yīng)鼓勵(lì)藥品生產(chǎn)企業(yè)投身藥包材生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)可在原有的質(zhì)量控制體系、機(jī)構(gòu)人員、檢驗(yàn)生產(chǎn)設(shè)備等基礎(chǔ)上，按照實(shí)際生產(chǎn)要求增加相應(yīng)配置，既可以利用藥廠本身軟硬件方面的資源，又能增加生產(chǎn)品種，擴(kuò)大經(jīng)濟(jì)來(lái)源。此外，與藥包材生產(chǎn)企業(yè)相比，藥廠的科研、生產(chǎn)、質(zhì)量方面管理較為正規(guī)，制度健全，通過(guò)此種方法為包材行業(yè)注入新鮮血液，提升行業(yè)水平，大有裨益。

3.2 建議藥包材與藥品同步申報(bào)審批

目前我國(guó)藥包材與藥品申報(bào)是各自為政，單獨(dú)申報(bào)，只有極個(gè)別的新型包材是與藥品同步關(guān)聯(lián)申報(bào)的。這樣導(dǎo)致的結(jié)果就是藥品與包材之間的適用性不強(qiáng)，隨著醫(yī)藥行業(yè)的迅猛發(fā)展[5]，不斷推動(dòng)新劑型和新藥品，需要與之相匹配的新型包裝材料的推出。因此建議取消藥包材單獨(dú)審批，將其與藥品同步申報(bào)。這樣強(qiáng)化了企業(yè)責(zé)任，提高行業(yè)自身對(duì)藥包材的質(zhì)量要求，有利于促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展與進(jìn)步。

[1] 李寶林.直接接觸藥品包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)管理模式思考[J].解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào). 2014,30（3）：269-271.

[2] 陸維怡.藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)資料的探討[J].中國(guó)藥事. 2014,28（7）：757-760 .

[3] 趙楊，田曉娟，李慧芬，等.藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查考核要點(diǎn)與要求[J].首都醫(yī)藥. 2009,5：9-10.

[4] 李茂忠，孫會(huì)敏，謝蘭桂，等.中國(guó)藥包材的監(jiān)管和質(zhì)量控制[J].中國(guó)藥事. 2012,26（2）：107-111.

[5] 馬飛.創(chuàng)新提振藥包材行業(yè)溫度[N].醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào). 2013-1-11.

Discussion and suggestion on technical requirement for Durg Package Production Site Audit

Li Songbo1,Wang Shu1，F(xiàn)u Xiaonan1, Zhang Ying1, Han Na*
1.Liaoning food and drug administration administrative service center,Liaoning 110003,China;
*College of Chinese Materia Medica,Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016,China

To resume the meaning of drug package production site audit,and further discuss technical requirement for drug package production site audit.With focus on the following 5 aspects ,the article propose specific contents to refine registration.To better prepare the materials needed to apply for drug package production site audit, and meanwhile to improve efficiency of evaluation work.

drug package;site audit;technical requirement

F203

A

1672-5654(2015)02(c)-0000-0

李松波、1982年8月、女、漢族、籍貫黑龍江、學(xué)歷碩士研究生、職稱(chēng)主管藥師、研究方向：藥品、保健食品、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè) 作者本人聯(lián)系電話024-31607079、電子信箱lsbyue@163.com。

韓娜 1982年10月、女、漢族、籍貫山西、學(xué)歷博士研究生、職稱(chēng)副教授、研究方向：生藥資源開(kāi)發(fā)利用及新藥研究。