王 晨

深入寶庫采明珠
——記抗瘧新藥“青蒿素”的研制歷程

王 晨

1977年10月末，在祖國南方一個普通公社衛(wèi)生院里，彌漫著緊張、急迫的空氣，一場全力搶救病危黎族兒童的戰(zhàn)斗正在進(jìn)行。

病兒只有5歲，3天前因患惡性瘧疾住院治療，醫(yī)務(wù)人員已經(jīng)給他用氯喹治了一個療程。人們都知道奎寧丸，氯喹就是繼奎寧之后用化學(xué)合成方法制成的一種抗瘧藥，是自第二次世界大戰(zhàn)以來國際公認(rèn)的“王牌”抗瘧藥。但是，自60年代發(fā)現(xiàn)了抗氯喹原蟲株，產(chǎn)生了嚴(yán)重抗藥性以后，氯喹的療效已經(jīng)大大降低了。這一回，又是完全無效。病兒高燒不退，昏迷不醒，嚴(yán)重貧血，后來又發(fā)生消化道出血。眼看危在旦夕，醫(yī)務(wù)人員們心頭象扎上了千萬根針！

就在這關(guān)鍵時刻，醫(yī)務(wù)人員經(jīng)過研究，給病兒注射了一種我國自己試制的新型抗瘧藥，病兒情況很快發(fā)生了變化：用藥 39小時后，能動嘴了；61小時后，完全清醒；驗血發(fā)現(xiàn)，瘧原蟲已經(jīng)全部轉(zhuǎn)陰，病兒終于得救了！

這種高效、速效、低毒的抗瘧新藥叫“青蒿素”，它已經(jīng)多次顯示出良好療效了。了解這種藥的研制過程的人們，高興地把它比做從祖國藥學(xué)寶庫里發(fā)掘出來的一顆明珠。

向難關(guān)挑戰(zhàn)

1967年5月的一天，北京一個單位的會議室里，匯聚著有關(guān)部門的領(lǐng)導(dǎo)和幾個省、市的科研人員。他們遵照偉大領(lǐng)袖毛主席的指示，在敬愛的周總理親自關(guān)懷下，即將全面展開防治瘧疾的研究。

要知道瘧疾的厲害，可以讀讀唐代詩人白居易的一首詩：“聞道云南有濾水，椒花落時瘴煙起，大軍涉步水如湯，未過十人二三死?！痹娙嗣枥L的那種令人恐怖的“瘴煙”，就是瘧疾。在那黑暗而漫長的歲月里，瘧疾伴同著水旱洪澇、連綿戰(zhàn)爭而猖獗流行，吞噬了不知多少勞動人民的生命！人們?yōu)椤按驍[子”所苦，對它討厭極了。

解放后，這種局面已經(jīng)發(fā)生了根本的變化。但是，瘧疾仍然是世界范圍的常見傳染病。特別是在氯喹這類治療瘧疾的主要藥物，越來越降低了作用以后，尋找新型抗瘧藥的任務(wù)，就越來越急迫地提到了各國醫(yī)學(xué)科學(xué)家的面前。很多方法，試過了，很多實驗，失敗了。這是藥學(xué)研究中的一道難關(guān)，是一項關(guān)系著億萬人民保健滅病的光榮任務(wù)。

黨和人民的期望和重托，激勵著科研工作者們樹雄心，立壯志，攀高峰，破難關(guān)。他們說：我們有祖國醫(yī)藥學(xué)這筆得天獨厚的豐富遺產(chǎn)，只要遵循毛主席關(guān)于“中國醫(yī)藥學(xué)是一個偉大的寶庫，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高”的教導(dǎo)，努力運用現(xiàn)代科學(xué)知識和方法，就一定能從祖國藥學(xué)寶庫里發(fā)掘出抗瘧新藥。

從中草藥里發(fā)掘篩選抗瘧藥物的工作開始了。從南方到北方，從內(nèi)地到邊疆，幾個省、市派出了一個個科研小組，一支支找藥隊，活躍在南方的崇山峻嶺，行進(jìn)在北方的平原溝壑。他們風(fēng)餐露宿，開展普查，走到哪里就向那里的群眾請教。那幾年，正是林彪、“四人幫”瘋狂破壞的時候，他們挑動武斗，制造混亂，把一些研究單位攪得烏嗎

煙瘴氣；他們阻塞交通，停車停船，逼得科研人員肩挑行李，背著實驗設(shè)備步行下鄉(xiāng)。不管受多大壓力，冒多大風(fēng)險，科研人員勇敢地堅持進(jìn)行工作。四年多過去了，收集整理的單方驗方近萬個，中草藥數(shù)千種，付出了艱巨的勞動。但是，到底哪一個方子中的哪一味藥是最理想的抗瘧藥呢？科研工作者們在頑強(qiáng)地探索著，探索著……

“絞汁法”的啟示

“難道氯喹‘王牌’就不可替代，祖國藥學(xué)寶庫再也挖不出寶來嗎？”1971年初夏，參加協(xié)作研究的中醫(yī)研究院中藥研究所的科研人員，正苦苦地思索著。

主要擔(dān)負(fù)這項研究工作的是一位解放后從北京醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的實習(xí)研究員。她曾經(jīng)把中醫(yī)研究院十幾年積累的治瘧方搜集成冊，從中選擇了200多方藥進(jìn)行了動物篩選實驗，沒有得到成果。祖國醫(yī)藥學(xué)書籍記載最多的治療瘧疾的藥物是常山，經(jīng)過大量研究，它雖然有一定效果，但毒性太大，病人服后劇烈嘔吐，而且藥源困難。那個實習(xí)研究員曾經(jīng)這樣問自己：一個氯喹不可超越，一個常山已經(jīng)到頂，我們就真的無路可走嗎？

就在這時，黨組織讓她去廣州參加專業(yè)會議。我們敬愛的周總理對這次會議非常關(guān)心，對抗瘧藥研究親自作了重要指示。這使科研工作者們受到極大的鼓舞和鞭策。那個實習(xí)研究員暗暗下定決心，要盡快闖出一條新路，讓周總理放心！

新的攻關(guān)又開始了?？蒲腥藛T請教老中醫(yī)，翻醫(yī)書，查《本草》，分析群眾獻(xiàn)方，擴(kuò)大篩選藥源，即使有一絲希望的也不放過，又對一百多種中草藥進(jìn)行復(fù)篩。頭兩遍雖然一無所獲，但他們發(fā)現(xiàn)，用作對比實驗的葡萄糖酸銻鈉，當(dāng)它的有效劑量不足時，也會出現(xiàn)低效或無效的結(jié)果。純度相當(dāng)高的化學(xué)藥尚且如此，成分復(fù)雜、雜質(zhì)又多的中草藥，當(dāng)沒有掌握其客觀規(guī)律時，它的有效成分很可能無法集中，以致顯不出有效的結(jié)果。而一旦改進(jìn)了方法，是有可能從低效、無效向高效轉(zhuǎn)化的。

可是，到底怎樣改進(jìn)方法，究竟哪一種藥可能有高效抗瘧作用呢？科研人員還是沒有理出頭緒。他們翻看了古今大量的醫(yī)藥學(xué)著作和資料，從《神農(nóng)本草經(jīng)》到《本草綱目》，從各種治瘧方到現(xiàn)代《中醫(yī)雜志》，從總結(jié)祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)經(jīng)驗入手，吸取著豐富的營養(yǎng)，尋找突破口。突然，那個實習(xí)研究員被東晉葛洪的醫(yī)著《肘后備急方》中的一段話吸引住了：“青蒿一握（一把的意思），水一升漬，絞取汁盡服之?！彼尖猓涸S多醫(yī)書都記載著青蒿抗瘧，過去我們和別的單位也都試驗過，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的抗瘧作用，所以把它丟掉了又拾起來，拾起來又放棄了。1600多年前的葛洪，為什么在這里特別強(qiáng)調(diào)要用絞汁法呢？這個問題真使她絞盡了腦汁，驀地，她想到：古代用絞汁法而不用通常的水煎法，會不會是存在著溫度干擾的問題呢？換句通俗的話來說，青蒿是不是怕熱呢？

科研人員立即改進(jìn)方法，開始了提取青蒿抗瘧成分的新的化學(xué)分析研究。他們歷盡艱辛，得到了一種青蒿提取物，它是實驗記錄本上的第191號樣品。

1971年10月4日，實驗第一次出現(xiàn)了令人鼓舞的好征兆。第191號樣品用于鼠瘧模型，出現(xiàn)了百分之百的效價，瘧原蟲全部轉(zhuǎn)陰?？蒲泄ぷ髡咭种撇蛔∽约旱募有那?，一鼓作氣，加班加點，繼續(xù)去粗取精，又找到了對鼠瘧效價更集中而毒副作用更低的有效部分。功夫不負(fù)有心人，新型抗瘧藥已經(jīng)曙光在望了。

探索無止境

青蒿抗瘧有效部分對鼠瘧有效，對其他動物如何，它的抗瘧成分究竟是什么，毒性怎樣？科研工作者要走的路程還很長很長。

猴瘧又被治愈了，科技人員加緊進(jìn)行藥理毒性試驗，這是用動物來試驗一定劑量的藥物有沒有毒性。將青高抗瘧有效部分給狗灌服以后，出人意料地出現(xiàn)了異常的病變。有的同志受抗瘧藥“無毒就無效、有毒才有效”的傳統(tǒng)觀念影響，認(rèn)定青蒿抗瘧有效部分的毒副作用大得很，還一一列舉菊科蒿屬植物可能具有的毒性，好象青蒿抗瘧有效部分也都具有，簡直象要宣判它的死刑。青蒿研究組的同志根據(jù)中藥用藥習(xí)慣和鼠瘧、猴瘧實驗的結(jié)果，不同意這種意見，一時爭論得十分激烈?？蒲腥藛T解放思想，大膽爭鳴，與外單位一起，反復(fù)分析討論狗的病理切片，得出了青蒿抗瘧有效部分低毒的正確結(jié)論，弄清了狗的病理異常與藥無關(guān)，為初步臨床實驗打下了基礎(chǔ)。

1972年7月，中醫(yī)研究院東直門醫(yī)院住進(jìn)來三個特殊的“病人”。她們每天按時吃自己帶來的藥，嚴(yán)格接受醫(yī)院的各種身體器官功能檢查，作了一周的詳細(xì)記錄。原來，科研人員為了檢驗青蒿抗瘧有效部分的藥理試驗結(jié)果，盡快上臨床試驗，決定先通過自身試服，來驗證毒副作用反應(yīng)。結(jié)果十分令人滿意，這種藥的正常有效劑量不會對人體產(chǎn)生毒副作用。有人曾經(jīng)問自身服藥的同志：“你們不怕出危險嗎？”她們說：“想到人民的利益，按照科學(xué)辦事，什么危險也不怕！”這是一種多么崇高的精神！

探索，是沒有止境的?？蒲腥藛T在初步臨床實驗取得成效的基礎(chǔ)上，開始對青蒿抗瘧有效部分進(jìn)行分離提純。他們熱烈地談?wù)撝涸缭?000多年前，我們的祖先就發(fā)現(xiàn)了青蒿的抗瘧療效，這確是一個偉大的成就?，F(xiàn)在，我們要用現(xiàn)代科學(xué)方法，挖出祖國醫(yī)藥學(xué)寶庫里的寶藏，為創(chuàng)造中國統(tǒng)一的新醫(yī)學(xué)、新藥學(xué)貢獻(xiàn)力量，這是何等光榮的責(zé)任、何等燦爛的前景?。?/p>

科研工作者們滿懷信心地投入新的戰(zhàn)斗。他們克服重重困難，一次又一次地試驗著，終于在1972年底，從青蒿抗瘧有效部分里找到了一種結(jié)晶，它正是青蒿中的抗瘧有效成分。辛勤的勞動終于結(jié)出豐碩的果實：青蒿素誕生了！

云南省藥物研究所和山東省中西醫(yī)結(jié)合研究院等單位也很早對當(dāng)?shù)禺a(chǎn)黃花蒿進(jìn)行了研究，1973年，他們在不同的條件下，采用不同的辦法，也提取出了與青蒿素的化學(xué)成分完全一樣的黃花蒿素。

真正的考驗

對于一種新藥物來說，真正的考驗在臨床實驗。如果臨床結(jié)果不準(zhǔn)確，或者可能把藥斷送在實驗室里，或者可能把病人斷送在病床上。各地都在加緊進(jìn)行臨床研究。攻克了間日瘧，人們又向惡性瘧、腦型瘧進(jìn)軍。

同那些實驗室研究人員相比，搞臨床研究的醫(yī)藥衛(wèi)生人員從事的是一種更艱苦的戰(zhàn)斗。他們長期戰(zhàn)斗在邊疆、海島，有時為一個病人，一個數(shù)據(jù)，爬高山、淌急流，鉆密林；有時自己背上病人，抬上病人，一走就是幾十里；他們?yōu)椴∪溯斶^多少自己身上的鮮血，算也算不全；他們守護(hù)病人度過多少不眠之夜，數(shù)也數(shù)不清！

這是1974年深秋的一個夜晚，祖國西南邊疆某縣陡峭的山路上，急匆匆走著兩個人。他們是廣東中醫(yī)學(xué)院的醫(yī)務(wù)人員，要去搶救一個癥狀兇險的腦型瘧病人。從清早五點就出發(fā)，已經(jīng)整整趕了一天路的醫(yī)務(wù)人員，一心惦記著病人，忘記了寒冷和疲勞，也顧不得這一帶常有野獸出沒的危險，終于及時趕到了那個公社衛(wèi)生院。

病人是一位佤族青年孕婦，一進(jìn)院就發(fā)生死胎流產(chǎn)，接著便昏迷了過去。一天前雖然給病人灌服了青蒿素，但沒有看到明顯好轉(zhuǎn)。醫(yī)務(wù)人員知道，腦型瘧是瘧疾中最危險的，孕婦腦型瘧的死亡率又一向最高。青蒿素靠得住嗎？對他們說來，這時，不僅需要很高的膽略，更需要嚴(yán)密的科學(xué)態(tài)度和對人民極端負(fù)責(zé)的革命精神。廣東中醫(yī)學(xué)院的醫(yī)務(wù)人員，多年來堅持研究瘧原蟲在體內(nèi)發(fā)育、繁殖規(guī)律，積累了比較豐富的經(jīng)驗。他們經(jīng)過仔細(xì)、認(rèn)真的檢查，斷定用青蒿素殺滅瘧原蟲是有把握的，只要立即給病人輸血，輔以其他的綜合性對癥處理，病人就能轉(zhuǎn)危為安。果然不出所料，五十個小時以后，病人清醒了過來，十天后就病愈出院了。

廣東中醫(yī)學(xué)院同云南藥物研究所以及當(dāng)?shù)蒯t(yī)務(wù)部門協(xié)作，提出了系統(tǒng)有力的臨床驗證報告，首次證明青蒿素在治療惡性瘧、搶救腦型瘧方面優(yōu)于氯喹，一舉打開了局面。

在斗爭中放射光芒

青蒿素研究在繼續(xù)深入。從資源調(diào)查到生產(chǎn)工藝，從臨床驗證到基礎(chǔ)理論，全國幾十個研究單位開展了社會主義大協(xié)作，新成果不斷出現(xiàn)。

提取方法改革了。過去采用的方法，成本高，操作繁雜。云南省藥物研究所創(chuàng)造出一種新方法，十分簡便易行。山東省中西醫(yī)結(jié)合研究院先后制出了片劑、微囊、油混懸劑、水混懸劑和固體分散劑，加以比較，從中初步找到了較好的劑型。

為了盡快攻克基礎(chǔ)理論這一關(guān)，首要的是要搞清青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。中醫(yī)研究院中藥研究所與中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所、北京生物物理研究所合作，經(jīng)過一年多的努力，運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，測定出青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)是一種新的倍半萜內(nèi)脂，是我國首次發(fā)現(xiàn)的一個新抗瘧化合物。

1975年底，科研人員得知國外也在進(jìn)行青蒿的某些化學(xué)研究時，要求將我們自己的研究成果發(fā)表，為國爭光。那時，“四人幫”加緊了篡黨奪權(quán)的陰謀活動，他們在衛(wèi)生部的那個黨羽，早就對青蒿素研究心懷不滿，現(xiàn)在又來大興問罪之師了。她氣勢洶洶地責(zé)問：“為什么要和外國人爭呢？”她胡說發(fā)表青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)是“迎合了資本主義醫(yī)藥投機(jī)商的需要”，強(qiáng)令從《科學(xué)通報》雜志要回已經(jīng)排好的論文清樣，蠻橫地不準(zhǔn)發(fā)表。她抓住這件事，誣陷支持科研人員的革命老干部，打擊科研單位黨組織，迫害知識分子。在把別人打下去以后，她又搖身一變，又是批示，又是講話，妄圖竊取青蒿素研究成果，為“四人幫”篡黨奪權(quán)的罪惡陰謀服務(wù)?！八娜藥汀秉h羽的丑惡表演，給科研人員帶來了巨大的困難，也從反面教育和鍛煉了他們。他們不屈服，不受騙，堅持科研，用實際行動迎來了粉碎“四人幫”以后的大好春天。

1966年，國外一份文獻(xiàn)上曾經(jīng)說：“看來，要解決耐藥性惡性瘧原蟲問題還在遙遠(yuǎn)的未來?！鼻噍锼氐恼Q生，打破了這種悲觀的預(yù)言，標(biāo)志著我國藥學(xué)研究的新水平。更可喜的是，很短的時間里，青蒿素研究又取得了一系列新進(jìn)展。通過結(jié)構(gòu)改造，為研制新類型的抗瘧藥打開了路子；同時還發(fā)現(xiàn)了它對其他一些疾病的特殊療效，展現(xiàn)出更廣闊、更光明的前途?？蒲腥藛T決心把這項研究深入開展下去，讓從祖國藥學(xué)寶庫里發(fā)掘出來的這顆明珠，放射出更加奪目的光輝。

摘編自《光明日報》1978年6月17日。