湯立達(dá)，徐為人

（天津藥物研究院，天津 300193）

精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代下制藥行業(yè)的挑戰(zhàn)和機(jī)遇

湯立達(dá)，徐為人

（天津藥物研究院，天津 300193）

2015年1月底奧巴馬總統(tǒng)啟動(dòng)了美國的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃［1-2］，這預(yù)示著一個(gè)新時(shí)代正在加速走來。精準(zhǔn)醫(yī)療將帶來醫(yī)藥領(lǐng)域的一系列革命性變化，特別是對(duì)制藥行業(yè)的影響是深刻而長遠(yuǎn)的，需要認(rèn)真思考和應(yīng)對(duì)由此帶來的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

1　精準(zhǔn)醫(yī)療的概念

根據(jù)維基百科的概念，精準(zhǔn)醫(yī)療（precision medicine，PM）是根據(jù)病人個(gè)體特性而定制醫(yī)療決策、實(shí)踐和治療產(chǎn)品的一種醫(yī)療模式，最佳治療方案的確定需要利用分子診斷、成像和分析軟件等手段檢測(cè)病人的基因信息、分子或細(xì)胞標(biāo)志物信息［3］。精準(zhǔn)醫(yī)療是針對(duì)病人特征的定制醫(yī)療，并不意味著藥品或設(shè)備的創(chuàng)造是針對(duì)一個(gè)獨(dú)特的病人，而是針對(duì)個(gè)體分類成的不同亞群，分類指標(biāo)可以是特定疾病的敏感性、疾病發(fā)生的生物學(xué)、疾病預(yù)后等差異，或是對(duì)特定治療的響應(yīng)差異，通過分類可以使預(yù)防或治療性的干預(yù)集中在那些有益的、節(jié)約費(fèi)用的、不產(chǎn)生副作用的群體上［3］。雖然“個(gè)體化醫(yī)療”也被用來表達(dá)類似的意思，但隱含著為每個(gè)人設(shè)計(jì)獨(dú)特的治療方法，為了不引起誤解，美國醫(yī)學(xué)界在2011年首次提出了“精準(zhǔn)醫(yī)療”的概念，區(qū)別于目前主流的“循證醫(yī)學(xué)”概念。在循證醫(yī)學(xué)中，絕大部分藥物都是為“一般病人”設(shè)計(jì)的，治療方案、療效評(píng)價(jià)都是基于“平均標(biāo)準(zhǔn)”。

2　發(fā)展歷史和概況

盡管精準(zhǔn)醫(yī)療的概念提出較短，但是人們追求疾病的準(zhǔn)確診斷、治療和預(yù)防的歷史由來已久。從明確特定亞群的診斷和治療算起，1907年Ottenberg首次在輸血者和患者間以血型交叉匹配檢測(cè)技術(shù)預(yù)防輸血時(shí)的溶血反應(yīng)，可以算是最早的精準(zhǔn)醫(yī)療的案例。1959年Vogel提出了遺傳藥理學(xué)的概念，1988年Gonzalez報(bào)道了細(xì)胞色素氧化酶P450 2D6基因的多態(tài)性，1997年藥物基因組學(xué)概念的形成，都為今天精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。1998年FDA正式批準(zhǔn)抗腫瘤藥注射用曲妥珠單抗（商品名為赫賽?。┯糜谥委烪ER-2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，具有里程碑意義，標(biāo)志著精準(zhǔn)醫(yī)療新時(shí)代的到來。目前超過100種的藥品使用標(biāo)識(shí)都包括特定遺傳生物標(biāo)記物的信息，精準(zhǔn)醫(yī)療已具雛形。美國的“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”吹響了人類向精準(zhǔn)醫(yī)療加速進(jìn)軍的號(hào)角，也勾勒出整體發(fā)展的方向。美國計(jì)劃從2015年10月開始投入2.15億美元用于精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃項(xiàng)目，近期目標(biāo)是通過擴(kuò)大癌癥基因組的工作促進(jìn)更多腫瘤的成功預(yù)防和治療［4］，主要內(nèi)容包括：與制藥企業(yè)合作資助在臨床研究中基于分子腫瘤特征測(cè)試靶向治療藥物組合；針對(duì)腫瘤靶向治療中常見的耐藥性問題發(fā)展解決方案；開發(fā)能夠較好評(píng)估治療效果及產(chǎn)生耐藥可能性的、基于血漿“液體活檢”的檢測(cè)方法；開發(fā)能夠預(yù)測(cè)藥物組合的治療效果和耐藥機(jī)制的腫瘤細(xì)胞模型。遠(yuǎn)期目標(biāo)是建立一套系統(tǒng)的科學(xué)知識(shí)來推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療在更大范圍的實(shí)踐。這是一個(gè)以大數(shù)據(jù)為核心支撐的計(jì)劃，數(shù)據(jù)包括：醫(yī)療記錄、病人的基因譜、代謝譜、體內(nèi)和體表的微生物譜、環(huán)境和生活方式、病人產(chǎn)生的信息、各種個(gè)人的設(shè)備和傳感器數(shù)據(jù)等，主要通過研究基因、環(huán)境、生活方式之間的相互作用，理解疾病的發(fā)生和發(fā)展深層次的機(jī)制和規(guī)律，尋找疾病的預(yù)防和治療的新方法［1，5］。可以預(yù)期，精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展將從單一的生物標(biāo)志物為特征的亞群分類模式，向一個(gè)多維整合的、動(dòng)態(tài)的標(biāo)志物檢測(cè)為特征的亞群分類模式演變。

3　精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)制藥行業(yè)提出的挑戰(zhàn)

精準(zhǔn)醫(yī)療是對(duì)疾病的分類、預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后的革命性轉(zhuǎn)變，將影響從新產(chǎn)品的源頭創(chuàng)新到臨床前評(píng)價(jià)、臨床研究及上市銷售的模式，帶給制藥行業(yè)的是全方位的挑戰(zhàn)。

3.1新藥產(chǎn)品研發(fā)的復(fù)雜程度加大［6-7］

支撐精準(zhǔn)醫(yī)療用藥的發(fā)展，需要從基因、環(huán)境和生活方式等方面對(duì)疾病的發(fā)生、預(yù)防、發(fā)展、治療和預(yù)后有一個(gè)充分的認(rèn)識(shí)，是一個(gè)臨床和大數(shù)據(jù)主導(dǎo)的過程。理想的藥物應(yīng)該在藥效方面明確疾病對(duì)應(yīng)的基因表型、生物標(biāo)志物的關(guān)系，在給藥方案方面明確代謝消除與相關(guān)酶的基因多態(tài)性與關(guān)系，在毒性方面明確不良反應(yīng)與基因表型關(guān)系。新藥的研發(fā)面臨的首要困難是沒有適當(dāng)?shù)呐R床前評(píng)價(jià)體系，另外，產(chǎn)品的研發(fā)對(duì)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和分子診斷產(chǎn)品的依賴性大大上升，增加了產(chǎn)品研發(fā)體系復(fù)雜性和整合難度。疾病內(nèi)在生物學(xué)特征了解的局限、滯后的疾病分類體系、新的診斷技術(shù)的不確定性都給新藥的研發(fā)帶來挑戰(zhàn)。

3.2市場(chǎng)容量是制約研發(fā)投入回報(bào)的瓶頸

精準(zhǔn)醫(yī)療將疾病通過生物標(biāo)志物進(jìn)行細(xì)分，加上代謝酶的基因多態(tài)性、特性基因表型等進(jìn)一步細(xì)分，藥物的使用在增加準(zhǔn)確度的同時(shí)，也縮小了市場(chǎng)的使用面，即使占領(lǐng)了市場(chǎng)，能否營利還是個(gè)問題。況且絕大部分適應(yīng)癥人群較小，一旦已有藥物占領(lǐng)市場(chǎng)，其他藥物競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)較少?？梢灶A(yù)期在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代同一疾病亞群分類中能夠容納的藥物數(shù)量是非常有限的，目前的Me-too創(chuàng)新模式將受到挑戰(zhàn)，仿制藥的空間將變得很小。

3.3配套政策常滯后于技術(shù)的發(fā)展

藥品是一個(gè)特殊的商品，從研發(fā)到上市銷售各環(huán)節(jié)都有相關(guān)管理政策。在注冊(cè)方面，一種精準(zhǔn)治療的創(chuàng)新藥往往要同時(shí)對(duì)疾病的亞群分型確認(rèn)、診斷檢測(cè)方法、藥物等多方面同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，還可能沒有合適的臨床前評(píng)價(jià)方法，或臨床評(píng)價(jià)的樣本數(shù)量較少，不良反應(yīng)考察不充分，這些都對(duì)現(xiàn)行的注冊(cè)管理政策是一個(gè)挑戰(zhàn)。在醫(yī)保方面，預(yù)防性診斷和治療、藥物的診斷伴侶如何納入醫(yī)保等，醫(yī)保制度的設(shè)計(jì)也需要針對(duì)性調(diào)整。精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展是一個(gè)知識(shí)匯集、充滿競(jìng)爭(zhēng)、不確定性相對(duì)較高的過程，政策的滯后性是產(chǎn)業(yè)發(fā)展瓶頸。

4　精準(zhǔn)醫(yī)療給制藥行業(yè)提供的機(jī)遇

精準(zhǔn)醫(yī)療作為一種新的模式使產(chǎn)業(yè)重新洗牌，使競(jìng)爭(zhēng)者站在了同一個(gè)起點(diǎn)，眾多疾病亞群數(shù)量拓展了創(chuàng)新的空間，延伸了產(chǎn)業(yè)鏈，給制藥行業(yè)同時(shí)也帶來了巨大轉(zhuǎn)型發(fā)展的機(jī)會(huì)。

4.1藥物創(chuàng)新面臨更多的機(jī)會(huì)

精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展將使疾病的分型越來越細(xì)，越來越準(zhǔn)，使臨床的適應(yīng)癥亞群數(shù)量大幅增加，每一個(gè)亞群可以對(duì)應(yīng)著不同的藥物，增加了對(duì)新藥種類的需求。另一方面，隨著對(duì)基因-環(huán)境-生活方式-疾病之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)，對(duì)藥物種類的需求可能從目前以疾病發(fā)作期的治療為主，逐步演變?yōu)轭A(yù)防、治療、預(yù)后干預(yù)并重的局面，不同階段的藥物干預(yù)的機(jī)會(huì)也預(yù)示著藥物創(chuàng)新的機(jī)會(huì)。面對(duì)小而多的疾病亞群，創(chuàng)新藥物很難被制藥巨頭壟斷，研發(fā)空間將大大增加。

4.2老藥和失敗藥物面臨重生的機(jī)遇

目前藥物評(píng)價(jià)都是基于總體人群平均的有效性和安全性，藥物在Ⅲ期臨床失敗或上市后撤市的原因無非是擴(kuò)大樣本后療效不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，精準(zhǔn)醫(yī)療的理念可以通過更準(zhǔn)確的亞群定位，使它們獲得重生。最有代表性的是吉非替尼片，大樣本中基本沒效，批準(zhǔn)沒多久就撤回，進(jìn)一步研究顯示對(duì)上表皮生長因素（EGF）突變的病人有效。布新洛爾也是一個(gè)細(xì)分亞群后復(fù)活的藥物。隨著對(duì)亞群的分類細(xì)化，更多的失敗藥迎來重生的機(jī)會(huì)，市場(chǎng)上失去競(jìng)爭(zhēng)力的老藥也可以通過更準(zhǔn)確定位提升競(jìng)爭(zhēng)力。

4.3中小企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的優(yōu)勢(shì)上升

傳統(tǒng)的隨機(jī)、大樣本試驗(yàn)造成臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)間長、成本高，臨床期的成功率不斷降低，新藥研制的風(fēng)險(xiǎn)很高。精準(zhǔn)醫(yī)療可以較大程度地提升臨床的成功率，減少評(píng)價(jià)規(guī)模，降低臨床研究的投入和風(fēng)險(xiǎn)，使擁有核心技術(shù)的中小企業(yè)具有更多競(jìng)爭(zhēng)成功的機(jī)會(huì)。在單一的疾病亞群中新藥一旦研發(fā)成功，后續(xù)產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)難度加大，使產(chǎn)品的生命周期延長，使中小企業(yè)在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代更容易通過壟斷市場(chǎng)獲利。

4.4延伸產(chǎn)業(yè)發(fā)展空間巨大

精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的藥物治療，需要診斷和監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的支撐，給藥物診斷伴侶、基因測(cè)序、健康信息管理等配套的產(chǎn)業(yè)提供巨大的發(fā)展機(jī)遇，也促進(jìn)了制藥與相關(guān)行業(yè)的深度融合，加速生物服務(wù)產(chǎn)業(yè)新業(yè)態(tài)的發(fā)展。

5　我國制藥行業(yè)發(fā)展策略的建議［5-6］

近幾年我國在Me-too藥創(chuàng)新上已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，然而在精準(zhǔn)醫(yī)療用藥相關(guān)的研究方面還非常薄弱，美國目前已有超過100種上市藥物明確了需要檢測(cè)的生物標(biāo)志物，我國還沒有自主創(chuàng)新的生物標(biāo)志物形成相應(yīng)的藥物伴隨診斷產(chǎn)品。面對(duì)新一輪的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型，我國制藥行業(yè)如果抓住機(jī)會(huì)就能實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展，否則將面臨更大的生存壓力。解決發(fā)展瓶頸必須要做好以下5個(gè)方面：

（1）充分整合和利用好基因資源和臨床樣本資源形成自己的疾病分類標(biāo)準(zhǔn)。目前的疾病分類主要是由西方發(fā)達(dá)國家主導(dǎo)的，疾病細(xì)分以后我國的疾病譜與發(fā)達(dá)國家的疾病譜差異會(huì)加大，我國自己的疾病不可能依靠別人來研發(fā)新藥，而且隨著研發(fā)模式的變化，疾病分類確認(rèn)的同時(shí)很可能配套的藥物、診斷產(chǎn)品同時(shí)上市了，我國沒有自己主導(dǎo)的疾病分類，形成具有核心競(jìng)爭(zhēng)力產(chǎn)品的機(jī)會(huì)就很少。我國人口眾多，基因和臨床資源豐富，只有整合好基因和臨床樣本資源，基于大數(shù)據(jù)的技術(shù)，發(fā)展自己的疾病分類標(biāo)準(zhǔn)，我國才能以創(chuàng)新的姿態(tài)進(jìn)入精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代。

（2）加強(qiáng)臨床基礎(chǔ)研究與新藥研發(fā)整合，促進(jìn)創(chuàng)新藥物的發(fā)展。精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，疾病的治療是一個(gè)多維的整體方案，新藥、配套診斷方法、產(chǎn)品、甚至設(shè)備都是伴隨著疾病認(rèn)識(shí)同時(shí)開展研究的立體模式，目前通行的基礎(chǔ)研究、靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究的線式串行的研究模式很可能不再適用，在新的模式下臨床研究是貫穿始終的主線，在我國特別要加強(qiáng)臨床基礎(chǔ)研究和新藥研究的力量整合，才能提高研發(fā)效率。

（3）提升臨床定位的準(zhǔn)確性，充分發(fā)揮現(xiàn)有產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。老產(chǎn)品、甚至是已退市的產(chǎn)品，臨床的療效和副作用都比較清楚，通過充分研究其適合的適應(yīng)癥亞群后，老產(chǎn)品的價(jià)格、成熟度、療效的優(yōu)勢(shì)釋放出來是非常有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的。相對(duì)于新藥的研究，老產(chǎn)品的復(fù)活要容易許多，投入產(chǎn)出比更高，研究涉及面較少，比較適合我國的企業(yè)和醫(yī)院進(jìn)行創(chuàng)新。

（4）鼓勵(lì)全產(chǎn)業(yè)鏈的協(xié)調(diào)發(fā)展，加速新業(yè)態(tài)的成長。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在加速變革，我國傳統(tǒng)的制藥行業(yè)的化學(xué)藥、中藥、生物藥的邊界越來越模糊，細(xì)胞治療、再生醫(yī)學(xué)、基因測(cè)序、數(shù)據(jù)挖掘、移動(dòng)健康產(chǎn)品、伴隨診斷產(chǎn)品等與藥物一起作為醫(yī)療的手段，互相之間形成一個(gè)整體，制藥行業(yè)成為了精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)鏈的一個(gè)環(huán)節(jié)，各種跨界競(jìng)爭(zhēng)在所難免，給新業(yè)態(tài)的發(fā)展提供了巨大的機(jī)會(huì)，我國必須注重產(chǎn)業(yè)鏈的整體協(xié)調(diào)發(fā)展，制藥行業(yè)才能真正健康發(fā)展。

（5）加速配套政策的研究，抓住時(shí)代變革的歷史機(jī)遇。在當(dāng)前這個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)巨大變革的時(shí)代，__各種新技術(shù)層出不窮，發(fā)展速度越來越快，如果沒有高效的相關(guān)政策保障，我們很容易失去搶占制高點(diǎn)的機(jī)會(huì)，我國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)走向產(chǎn)業(yè)鏈高端的夢(mèng)想將越行越遠(yuǎn)。因此，有必要同步開展各種政策的研究和試點(diǎn)，尊重新藥研究以臨床為主戰(zhàn)場(chǎng)的規(guī)律，在風(fēng)險(xiǎn)可控的范圍內(nèi)設(shè)立一些政策先行先試的特區(qū)，抓住精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的歷史機(jī)遇。

6　結(jié)語

我們正處在一個(gè)加速變革的時(shí)代，網(wǎng)絡(luò)、移動(dòng)、數(shù)據(jù)、檢測(cè)、成像等新技術(shù)和醫(yī)學(xué)加速融合，正在推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療快速發(fā)展，也必將促進(jìn)制藥行業(yè)加速變革。精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代是我國制藥行業(yè)迎頭趕上、實(shí)現(xiàn)跨越發(fā)展的極好機(jī)會(huì)，也是各國加劇競(jìng)爭(zhēng)的時(shí)代。希望本文能為我國制藥行業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)一些觀點(diǎn)和建議。

責(zé)任編輯：王帥帥

摘編自《現(xiàn)代藥物與臨床》2015年30卷4期：351-354，圖、表、參考文獻(xiàn)已省略。