張文輝，李加宇，楊世華，王曉剛

（1.暨南大學(xué)生物醫(yī)藥研究院, 廣東 廣州510632；2.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)廣東省獸醫(yī)臨床重大疾病綜合防控實(shí)驗(yàn)室, 廣東 廣州510632）

長(zhǎng)鏈非編碼RNA作為潛在藥物靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

張文輝1,2，李加宇1,2，楊世華2，王曉剛1*

（1.暨南大學(xué)生物醫(yī)藥研究院, 廣東 廣州510632；2.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)廣東省獸醫(yī)臨床重大疾病綜合防控實(shí)驗(yàn)室, 廣東 廣州510632）

隨著生命科學(xué)的不斷發(fā)展，2012年DNA元件百科全書（ENCODE）項(xiàng)目進(jìn)一步豐富了人類基因組功能元件的相關(guān)信息。該項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)人類基因組超過80%的序列會(huì)被轉(zhuǎn)錄，其中大部分轉(zhuǎn)錄本是非編碼RNA（ncRNA）。目前，在這些非編碼RNA中，小RNA的研究相對(duì)深入，而長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）的研究相對(duì)較少。越來越多研究表明，很多l(xiāng)ncRNA參與到人類重大疾病的發(fā)生、發(fā)展過程之中，并且一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)lncRNA可作為藥物靶點(diǎn)。因此，從lncRNA角度篩選新的藥物靶點(diǎn)也越來越受到研究者的關(guān)注。重點(diǎn)總結(jié)了lncRNA的生物學(xué)功能及作為潛在藥物靶點(diǎn)的研究進(jìn)展。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA；生物學(xué)功能；藥物靶點(diǎn)

1 長(zhǎng)鏈非編碼RNA概述

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）是長(zhǎng)度大于200個(gè)堿基的不編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄本[1]。lncRNA的長(zhǎng)度差異很大，短的只有幾百個(gè)堿基，而長(zhǎng)的則達(dá)到十幾萬個(gè)堿基[2]。大部分lncRNA的堿基長(zhǎng)度集中在1 000～5 000個(gè)的范圍之內(nèi)[3-4]。lncRNA具有與mRNA類似的結(jié)構(gòu)特征：5'端有帽子結(jié)構(gòu)，3'端有PolyA尾巴結(jié)構(gòu)[5]，但lncRNA卻沒有開放閱讀框（ORF）[6]。

與編碼蛋白質(zhì)的mRNA相比，lncRNA具有較強(qiáng)的組織表達(dá)特異性，但其表達(dá)豐度低于編碼蛋白質(zhì)的mRNA[7]。研究人員將lncRNA的保守性分為3個(gè)方面：序列保守性、結(jié)構(gòu)保守性和功能保守性。ENCODE項(xiàng)目研究表明，雖然編碼lncRNA的基因數(shù)量比編碼蛋白質(zhì)的多，但lncRNA的序列保守性卻比后者低[8-9]。然而，一些lncRNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)保守性相對(duì)較好，如不同物種的MALAT-1(Metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1)具有類似的二級(jí)結(jié)構(gòu)[10]。不僅如此，有些lncRNA雖然序列保守性不強(qiáng)，但具有類似的功能，如XIST(X-inactive specific transcript)在不同物種之間均參與表觀遺傳介導(dǎo)的基因沉默。

2 lncRNA的生物學(xué)功能

隨著越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，研究其發(fā)揮功能的分子機(jī)制成為lncRNA研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。目前主要?dú)w納為5種分子模型。

2.1 信號(hào)分子模型

一些lncRNA在特定的細(xì)胞中表達(dá)，并且特異性對(duì)外界刺激響應(yīng)，構(gòu)成了細(xì)胞外信號(hào)微環(huán)境的一部分，這類調(diào)控基因表達(dá)的lncRNA的作用方式被定義為信號(hào)分子模型。比如受p53基因調(diào)控的lncRNA-PANDA（見圖1），當(dāng)DNA受到損傷時(shí)p53集合到CDKN1A的啟動(dòng)子區(qū)域，進(jìn)一步激活PANDA。PANDA通過抑制NF-YA的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)p53介導(dǎo)的基因表達(dá)抑制作用[11]。

圖1 PANDA作用的信號(hào)分子模型Figure 1 The signal molecule model of PANDA

2.2 引導(dǎo)分子模型

lncRNA作為生物大分子的引導(dǎo)者，主動(dòng)指導(dǎo)蛋白復(fù)合物正確定位至調(diào)控位點(diǎn)，稱為引導(dǎo)分子。成肌細(xì)胞分化時(shí)MyoD可以促進(jìn)該lncRNA的表達(dá)，然后Dum可以結(jié)合到Dppa2的啟動(dòng)子區(qū)域，招募Dnmt家族成員Dnmt3a、Dnmt3b和Dnmt1結(jié)合到該部位，將其CpG島甲基化，最終達(dá)到沉默Dppa2表達(dá)的作用[12]。研究者發(fā)現(xiàn)lncRNA-TUNA（見圖2），其能夠調(diào)節(jié)胚胎干細(xì)胞的多能性和促進(jìn)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化，作用原理就是引導(dǎo)各種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域，從而促進(jìn)靶基因的表達(dá)[13]。

圖2 TUNA作用的引導(dǎo)分子模型Figure 2 The guided molecule model of TUNA

2.3 反義調(diào)控模型

lncRNA可作為某些基因的反義轉(zhuǎn)錄本，并對(duì)該基因的表達(dá)起到調(diào)控作用，這種作用方式稱之為反義調(diào)控模型。Oct4是維持胚胎多能性的一個(gè)關(guān)鍵基因，其假基因的一個(gè)反義轉(zhuǎn)錄本可以促進(jìn)Oct4的轉(zhuǎn)錄，從而維持胚胎干細(xì)胞的多能性[14]。PTEN是一個(gè)抑癌基因，其轉(zhuǎn)錄受到自身一個(gè)反義轉(zhuǎn)錄本PTENpg1 asRNA α的調(diào)控[15]。PTENpg1 asRNA α可以招募EZH2和DNMT3A到PTEN的啟動(dòng)子區(qū)域，從而抑制PTEN的轉(zhuǎn)錄（見圖3）。

圖3 PTEN作用的反義調(diào)控模型Figure 3 The antisense model of PTEN

2.4 支架分子模型

lncRNA可以為生物大分子的組裝提供一個(gè)中央平臺(tái)，稱為支架分子模型。一個(gè)典型的例子就是HOTAIR（見圖4），該lncRNA的5’-端能夠與PRC2結(jié)合，而3’-端可以與LSD1/CoREST/REST復(fù)合體結(jié)合，然后以自身為支架，幫助蛋白復(fù)合物的組裝，從而改變基因的甲基化狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因的調(diào)節(jié)作用[16]。

圖4 HOTAIR作用的分子支架模型Figure 4 The molecular scaffold model of HOTAIR

2.5 ceRNA模型

競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）是一類可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合microRNA（miRNA）的轉(zhuǎn)錄本[17-18]。miRNA是一類長(zhǎng)度約22～24個(gè)堿基的非編碼短鏈RNA，可以與AOG蛋白結(jié)合形成RISC復(fù)合體，與靶基因的3’-UTR或其他區(qū)域結(jié)合后，引起靶基因的降解或者翻譯抑制[19]。mRNA和lncRNA均可作為ceRNA。在肝癌中l(wèi)ncRNA-HULC通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-372，削弱miR-372對(duì)其靶基因PRKACB的抑制作用，從而提高PRKACB的蛋白水平[20]。人胚胎干細(xì)胞含有豐富的lincRNA-RoR，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-145，削弱其對(duì)靶基因的抑制作用，從而提高Oct4、Sox2和Nanog的蛋白表達(dá)水平（見圖5）[21]。

圖5 linc-ROR作用的ceRNA模型Figure 5 The ceRNA model of linc-ROR

3 lncRNA與藥物研發(fā)

3.1 lncRNA與疾病的相關(guān)性

lncRNA與癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病等多種重大疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

3.1.1 lncRNA與癌癥 研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在癌癥中的作用可分為三類：一是作為原癌基因，如Hotair在乳腺癌、食管癌和肝癌等疾病中的表達(dá)水平顯著升高，并與腫瘤的遷移呈正相關(guān)[22]；二是作為抑癌基因，例如MEG3是一個(gè)定位于染色體14q32區(qū)域的印記基因[23]，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，它通過刺激p53基因的活化抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡[24]；三是可以同時(shí)發(fā)揮致癌和抑癌作用的lncRNA，如印跡基因H19既具有原癌作用，也具有抑癌作用。H19在前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等癌癥中表達(dá)水平升高，發(fā)揮了類似于原癌基因的作用[25-26]；而在小鼠肝癌模型的研究中發(fā)現(xiàn)，缺少H19可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，這提示H19在肝癌中可能起抑癌基因的作用[27]。

3.1.2 lncRNA與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 BACE1 是阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)生過程中的一種關(guān)鍵酶，它的一個(gè)反義lncRNA分子BACE1-AS可以調(diào)節(jié)BACE1的表達(dá)水平[28]。當(dāng)siRNA降低BACE1-AS的表達(dá)水平后，β淀粉樣蛋白的含量能夠明顯下調(diào)，這表明BACE1-AS可作為治療AD的潛在藥物靶點(diǎn)。lncRNA-Kcna2AS是鉀離子通道基因Kcna2的反義轉(zhuǎn)錄本，在脊神經(jīng)損傷時(shí)骨髓鋅指蛋白（MZF1）結(jié)合到Kcna2AS近端啟動(dòng)子，并激活其轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致Kcna2蛋白水平下降，調(diào)節(jié)神經(jīng)損傷過程[29]。

3.1.3 lncRNA與心血管疾病 位于染色體9p21位點(diǎn)的lncRNA-ANRIL與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[30]。ANRIL作為 骨 架 與PCC（Polycomb group）、PRC1（Polycomb complexes1）和PRC2（Polycomb complexes 2）形成復(fù)合物，抑制p16INK4a/p15INK4b的表達(dá)，阻止血管平滑肌細(xì)胞從G期向S期轉(zhuǎn)化，從而防止血管內(nèi)膜細(xì)胞增生，降低誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[31]。位于Myh7基因內(nèi)部的lncRNA-Mhrt與心衰有關(guān)[32]。在病理情況下，染色質(zhì)抑制復(fù)合體Brg1-Hdac-Parp與Mhrt啟動(dòng)子結(jié)合并抑制其表達(dá)，從而導(dǎo)致心肌病變[33]。

3.1.4 lncRNA與肌肉萎縮 福氏肌肉綜合征（FSHD）是由位于染色體4q35區(qū)域上的D4Z4抑制性元件缺失，導(dǎo)致基因無序表達(dá)而引起的遺傳性疾病。lncRNA DBE-T可以招募Trithorax家族的Ash1L蛋白到達(dá)D4Z4位點(diǎn)，使組蛋白H3K36甲基化，從而激活該區(qū)域基因的轉(zhuǎn)錄并誘發(fā)FSHD[34]。lncRNA-MD1在人類和小鼠成肌細(xì)胞中高表達(dá)，以ceRNA的形式結(jié)合miR-133和miR-135，導(dǎo)致其靶基因MAML1和MEF2C翻譯增強(qiáng)，從而調(diào)控肌肉分化，有望緩解杜氏肌肉綜合征等肌萎縮疾病[17]。

3.1.5 lncRNA與其他疾病 研究發(fā)現(xiàn)ANRIL基因所處的染色質(zhì)區(qū)域與冠心病、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、Ⅱ型糖尿病的易感性顯著相關(guān)[35]；SLC7A2-IT1A/B與累進(jìn)性腦病和嚴(yán)重的小兒厭食癥有關(guān)；FMR4與X染色體脆性綜合征的發(fā)生密切相關(guān)[36]。

3.2 lncRNA作為藥物靶點(diǎn)的研究現(xiàn)狀

近期的研究表明，lncRNA在腫瘤和心血管等疾病中具有重要作用，并且一些藥物的作用機(jī)制也是通過lncRNA來實(shí)現(xiàn)的，這給藥物研發(fā)提供了一條新的思路。在喉鱗狀細(xì)胞癌中，順鉑和紫杉醇可以降低lncRNA CDKN2B-AS1、HOTAIR和MALAT-1的表達(dá)，達(dá)到抑制癌癥的作用[37]。在食管鱗狀細(xì)胞癌中，β-欖香烯可以促進(jìn)lncRNA CDKN2B-AS1的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制hTERT酶的表達(dá)，間接抑制癌細(xì)胞的增殖[38]。在前列腺癌中，木黃酮通過下調(diào)原癌基因HOTAIR的表達(dá)，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[39]。在乳腺癌中，17β-雌二醇通過降低MALAT-1的表達(dá)水平來抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)和遷移[40]。氯吡格雷是一種用于治療動(dòng)脈硬化和心肌梗塞等疾病的常用藥。研究發(fā)現(xiàn)該藥可以抑制lncRNA HIF1A-AS1的表達(dá)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而達(dá)到治療心血管疾病的目的[41]。

3.3 以lncRNA為靶點(diǎn)的潛在核酸藥物研究現(xiàn)狀

lncRNA-BDNF-AS是腦衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）基因的反義轉(zhuǎn)錄本，可以抑制BDNF的表達(dá)。針對(duì)lncRNA-BDNF-AS的反義核酸（ASO）可以降低小鼠大腦中的BDNF-AS的水平，從而恢復(fù)BDNF基因的表達(dá)，有望成為促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的潛在藥物[42]。lncRNA-UBE3A-ATS是UBE3A基因的反義轉(zhuǎn)錄本，在安格曼綜合征中，可以抑制UBE3A的表達(dá)。運(yùn)用ASO將UBE3A-ATS降低，有望實(shí)現(xiàn)治療該疾病的目的[43]。MALAT-1是位于核內(nèi)具有CUG重復(fù)序列的轉(zhuǎn)錄本，可被ASO顯著降低，為治療MALAT-1導(dǎo)致的癌癥等疾病提供了全新的治療策略[44]。

4 展望

近年來，非編碼RNA的研究使我們對(duì)基因的定義有了全新的認(rèn)識(shí)，并導(dǎo)致分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的經(jīng)典理論“中心法則”日益得到豐富。隨著人類基因組中越來越多的lncRNA被發(fā)現(xiàn)和鑒定，生命大分子的數(shù)目獲得極大擴(kuò)充，使我們有機(jī)會(huì)重新審視生命的運(yùn)行規(guī)律。不可否認(rèn)，目前l(fā)ncRNA的研究處于起始階段，還有很多問題亟待解決。比如，現(xiàn)有研究lncRNA功能的技術(shù)手段十分缺乏，鑒定和克隆遇到諸多挑戰(zhàn)，lncRNA的成藥性和給藥方式尚需深入研究。但我們相信，隨著認(rèn)識(shí)的逐步深入與技術(shù)的日益完善，從lncRNA出發(fā)，必將揭開認(rèn)識(shí)生命本質(zhì)與人類疾病的新篇章。將會(huì)有越來越多針對(duì)lncRNA的藥物逐步被開發(fā)與應(yīng)用，從而對(duì)生命科學(xué)研究和人類健康事業(yè)產(chǎn)生重大影響。

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Research Progress in Long Noncoding RNAs as Potential Drug Targets

ZHANG Wenhui1,2, LI Jiayu1,2, YANG Shihua2, WANG Xiaogang1
(1.Biomedicine Institute of Jinan University, Guangzhou 510632, China; 2.Key Laboratory of Prevention and Control for Severe Clinical Animal Diseases of Guangdong Province, South China Agricultural University, Guangzhou 510632, China)

With the rapid development of life sciences in recent years, Encyclopedia of DNA elements (ENCODE) project has provided a comprehensive understanding of functional elements in human genome.It suggests that over 80 percent of the nucleotide bases in human genome may be transcribed, but most of the transcripts are noncoding RNA (ncRNA).Among these noncoding RNAs, investigations on long noncoding RNA (lncRNA) are inadequate compared with small RNA.Increasing evidence has shown that many lncRNAs are implicated in the occurrence and development of serious human diseases.In addition, lncRNAs have been identifed as drug targets in animal study.As a result, screening of novel drug targets from lncRNAs has drawns increased attention from researchers.Research progress in the biological functions of lncRNAs and their potential as drug targets have been reviewed in this paper.

long noncoding RNA; biological function; drug target

Q52

A

1001-5094（2015）03-0193-06

接受日期：2015-01-08

項(xiàng)目資助：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.81370971）；廣東省杰出青年基金項(xiàng)目（No.S2013050013880）；科技部重大科學(xué)研究計(jì)劃重大科學(xué)問題導(dǎo)向項(xiàng)目（No.2012CBA01302）；新世紀(jì)國(guó)家優(yōu)秀人才支持計(jì)劃項(xiàng)目（No.NCET-12-1078）

*通訊作者：王曉剛，教授；

研究方向：非編碼RNA生物學(xué)；

Tel：020-85221983； E-mail：txg_wang@jnu.edu.cn