吳慧，高柳濱

(中國科學(xué)院上海藥物研究所,上海 201203)

全球抗腫瘤藥物研發(fā)報(bào)告（2015）

吳慧，高柳濱*

(中國科學(xué)院上海藥物研究所,上海 201203)

全球癌癥發(fā)病形勢(shì)嚴(yán)峻，發(fā)病率與死亡率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。近年來抗腫瘤創(chuàng)新藥物的激增以及研發(fā)進(jìn)程的強(qiáng)勁表現(xiàn)持續(xù)推動(dòng)抗腫瘤藥物市場(chǎng)的快速發(fā)展。報(bào)告采用文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)據(jù)庫檢索、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析等定性定量情報(bào)研究方法，從藥物數(shù)量、研發(fā)階段、研發(fā)公司、適應(yīng)證、作用機(jī)制、技術(shù)類型、銷售情況等角度對(duì)全球抗腫瘤藥物的研發(fā)情況進(jìn)行多角度、多層次的分析，旨在為我國抗腫瘤藥物的研發(fā)提供參考。

腫瘤；藥物研發(fā)；靶點(diǎn)；研發(fā)機(jī)構(gòu)

接受日期：2015-01-08

*通訊作者：高柳濱，研究員；

研究方向：藥學(xué)情報(bào)學(xué)；

Tel：021-50805835；E-mail：lbgao@simm.ac.cn

現(xiàn)今，腫瘤已經(jīng)成為一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《2014年全球癌癥報(bào)告》稱，2012年全球新增約1 400萬例癌癥病例，預(yù)計(jì)2025年全球新增癌癥病例數(shù)約為1 900萬，2035年將高達(dá)2 400萬，即20年時(shí)間將增加近五成，同期癌癥死亡人數(shù)也將由820萬飆升至1 300萬。雖然全球大部分地區(qū)的癌癥病例有增無減，但發(fā)達(dá)地區(qū)與欠發(fā)達(dá)地區(qū)之間存在明顯差異。2012年，欠發(fā)達(dá)地區(qū)新增的癌癥病例數(shù)和癌癥死亡人數(shù)均占全球總數(shù)的一半以上，分別為56.8%和64.9%。2012年，全球新增癌癥病例有近一半出現(xiàn)在亞洲，其中大部分在中國，2012年中國癌癥發(fā)病人數(shù)為306.5萬，約占全球發(fā)病人數(shù)的1/5。據(jù)中國腫瘤登記中心發(fā)布的《2013年中國腫瘤登記年報(bào)》顯示，我國腫瘤的發(fā)病率和死亡率逐年增加，惡性腫瘤疾病中發(fā)病率最高的是肺癌，中國每年新增肺癌病例數(shù)高達(dá)60萬。

全球癌癥發(fā)病率的持續(xù)增長也推動(dòng)了抗腫瘤藥物市場(chǎng)的快速發(fā)展。據(jù)艾美仕(IMS)公司統(tǒng)計(jì)，2013年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)650億美元，10年復(fù)合增長率為14%，盡管增長逐年趨緩，但仍高于整體醫(yī)藥市場(chǎng)的增長；預(yù)計(jì)到2018年，抗腫瘤藥物的全球支出將達(dá)1 000億美元，相比過去5年170億美元的增長，未來絕對(duì)增長預(yù)計(jì)為250億～450億美元；中國在全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)的重要性正不斷提升，2013年中國抗腫瘤藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)320億人民幣，10年復(fù)合增長率達(dá)24%，遠(yuǎn)高于全球增長。

鑒于腫瘤對(duì)人類健康的嚴(yán)重危害及抗腫瘤藥物市場(chǎng)的巨大需求，本報(bào)告采用文獻(xiàn)調(diào)研、數(shù)據(jù)庫檢索、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析等定性定量情報(bào)研究方法，對(duì)湯森路透（Thomson Reuters）公司的 Cortellis for Competitive Intelligence數(shù)據(jù)庫（檢索日期為2015年03月19日，數(shù)據(jù)覆蓋時(shí)間為1996年02月16日—2015年03月19日）進(jìn)行數(shù)據(jù)采集與分析，從藥物數(shù)量、研發(fā)階段、研發(fā)公司、適應(yīng)證、作用機(jī)制、技術(shù)類型、銷售情況等角度對(duì)全球抗腫瘤藥物的研發(fā)情況進(jìn)行多角度、多層次的分析，旨在為我國藥學(xué)管理者及科研人員對(duì)抗腫瘤藥物的研發(fā)提供參考。

1 研發(fā)趨勢(shì)

2014年全球抗腫瘤藥物的研發(fā)數(shù)量雖未突破2012年，但從總體來看其研發(fā)熱度依舊不減。近10年來，全球抗腫瘤藥物研發(fā)數(shù)量的總體趨勢(shì)和所有藥物的走勢(shì)較為一致，基本呈逐年上升趨勢(shì)（見表1）。2005—2009年，全球抗腫瘤藥物研發(fā)量一直處于上升狀態(tài)，從2005年的567個(gè)升至2009年的1 734個(gè)；2010年有所下降，為1 445個(gè)；2011—2012年又從2 353個(gè)增至3 046個(gè)；2013年有所減少（2 812種）；2014年又增至3 031個(gè)，但沒有超過2012年的水平。

從抗腫瘤藥物研發(fā)量占全球所有藥物研發(fā)總量的比例來看，近10年來其所占比重保持在23%～29%，最近3年有所增加，2013—2014年則達(dá)到29%?？梢?，抗腫瘤藥物是各大制藥企業(yè)的研發(fā)重點(diǎn)，其研發(fā)量約占全球藥物研發(fā)總量的1/3，即全球每3個(gè)研發(fā)藥物中大約就有1個(gè)抗腫瘤藥物。

表1 近10年抗腫瘤藥物和全球所有藥物的研發(fā)趨勢(shì)Table1 Development trends of antitumor drugs vs all drugs in recent 10 years

2 研發(fā)階段

全球抗腫瘤藥物目前大多處于早期發(fā)現(xiàn)和無研發(fā)進(jìn)展階段，處于臨床研究階段的約占總數(shù)的12.2%。據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫（截止日期：2015-03-19）統(tǒng)計(jì)（見圖1），全球抗腫瘤藥物有15 992個(gè)；已上市的有524個(gè)；注冊(cè)及預(yù)注冊(cè)的分別有29個(gè)和30個(gè)；處于Ⅰ期臨床階段的有746個(gè)，處于Ⅱ期臨床的有873個(gè)，處于Ⅲ期臨床的有236個(gè)，所處臨床研究階段不明的有99個(gè)，處于臨床研究階段的藥物數(shù)共有1 954個(gè)，約占總數(shù)的12.2%；處于發(fā)現(xiàn)階段的有4 877個(gè)；處于無研發(fā)進(jìn)展報(bào)告和研發(fā)終止階段的共有8 575個(gè)。

全球在研的抗腫瘤藥物有7 414個(gè)，占總數(shù)的46.4%，在研率比2014年同期統(tǒng)計(jì)數(shù)有所增長；而停研的抗腫瘤藥物有8 578個(gè)，占總數(shù)的53.6%。已上市的抗腫瘤藥有524個(gè)，只占總數(shù)的3.3%?？梢?，目前抗腫瘤藥物停研項(xiàng)目較多，上市率低。

圖1 全球抗腫瘤藥物在各研發(fā)階段的數(shù)量Figure 1 Number of global antitumor drugs in each development stage

3 適應(yīng)證

全球處于研發(fā)活躍狀態(tài)的抗腫瘤藥物（4 089個(gè)）中，其適應(yīng)證主要集中在乳腺癌（440個(gè)）、肺癌（257個(gè)）、前列腺癌（249個(gè)）、卵巢癌（242個(gè)）和黑色素瘤（242個(gè)）。由于發(fā)達(dá)國家的乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤的發(fā)病率較高，且受重視程度較高，故這些領(lǐng)域的抗腫瘤藥物研發(fā)項(xiàng)目相對(duì)較多。排名前20位的處于研發(fā)活躍狀態(tài)的抗腫瘤藥物適應(yīng)證見圖2所示。

圖2 處于研發(fā)活躍狀態(tài)的抗腫瘤藥物中20大適應(yīng)證分布（數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)有交叉）Figure 2 Top 20 indications of antitumor drugs under active development(cross in data statistics)

4 研發(fā)公司（機(jī)構(gòu)）

全球抗腫瘤藥物的研發(fā)主要以跨國大制藥公司為主，政府科研機(jī)構(gòu)也是不可或缺的引導(dǎo)和促進(jìn)力量。美國輝瑞公司的抗腫瘤藥物研發(fā)數(shù)量（465個(gè)）居于全球首位，但其有研發(fā)活性的抗腫瘤藥只有67個(gè)；美國政府國立研究機(jī)構(gòu)排在第2位，其研發(fā)的抗腫瘤藥物有417個(gè)，而其有研發(fā)活性的抗腫瘤藥最多（216個(gè)）；排名第3的葛蘭素史克有383個(gè)抗腫瘤藥物，而有研發(fā)活性的僅53個(gè)；排名第4的羅氏的抗腫瘤藥物研發(fā)數(shù)為368個(gè)，而有研發(fā)活性的有117個(gè)；排名第5的是賽諾菲，共有296個(gè)抗腫瘤藥物，有研發(fā)活性的55個(gè)?？鼓[瘤藥物研發(fā)數(shù)量排名前20的公司（機(jī)構(gòu)）中，制藥公司占了16個(gè)，國立科研機(jī)構(gòu)有2個(gè)，大學(xué)有2個(gè)；排名與2014年基本一致，但藥物數(shù)量上有所增長；研發(fā)成功率相對(duì)較高的有美國國立科研機(jī)構(gòu)、羅氏、諾華、阿斯利康等（見圖3）。

圖3 全球20大抗腫瘤藥物研發(fā)公司（機(jī)構(gòu)）的在研率Figure 3 Success rate of top 20 antitumor drugs development companies or institutions

5 作用機(jī)制

5.1 總體分布

20年代初靶向藥物開創(chuàng)了抗腫瘤藥物市場(chǎng)的繁榮景象，近年來在國際市場(chǎng)，化療藥物正逐步被淘汰，靶向藥物的研發(fā)已成為全球抗腫瘤藥物的發(fā)展趨勢(shì)?；趩慰寺】贵w的生物藥已成為治療各種癌癥的首選藥物，尤其是對(duì)于血液腫瘤（如白血?。?。隨著癌癥發(fā)病率的上升，各種先進(jìn)療法日益成為抗腫瘤藥物開發(fā)的熱點(diǎn)，其中包括生物和靶向藥物療法、免疫療法等。

據(jù)Thomson Reuters數(shù)據(jù)庫分析，全球抗腫瘤藥物的作用機(jī)制中，以蛋白激酶抑制劑最多，有2 307個(gè)，其次為單克隆抗體（1 584個(gè)）、凋亡誘導(dǎo)劑（1 156個(gè)）、抗炎類抗癌藥物（971個(gè)）、血管生成抑制劑（891個(gè)）（見圖4）。

圖4 抗腫瘤藥物中10個(gè)主要作用機(jī)制分布Figure 4 Top 10 mechanism of antitumor drugs

從全球抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)看，以拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑最多，有225個(gè)，拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑也有189個(gè)，說明對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶該類靶點(diǎn)的研究已較為成熟或趨于飽和；與Erbb2酪氨酸激酶靶點(diǎn)相關(guān)的藥物有210個(gè)，也是近年來抗腫瘤藥物研究較多的靶點(diǎn)；其次為表皮生長因子拮抗劑（193個(gè)）、血管內(nèi)皮生長因子受體拮抗劑（153個(gè)，其中血管內(nèi)皮生長因子-2受體拮抗劑有127個(gè)）。其他抗腫瘤藥物研究較多的靶點(diǎn)還有組蛋白脫乙酰酶、微管蛋白、磷脂酰肌醇3激酶、肝生長因子拮抗劑等。全球抗腫瘤藥物中20個(gè)主要靶點(diǎn)分布見表2。

表2 抗腫瘤藥物中20個(gè)主要靶點(diǎn)分布Table2 Top 20 targets of antitumor drugs

5.2 研發(fā)靶點(diǎn)成功率

對(duì)近年來抗腫瘤藥物的不同研發(fā)靶點(diǎn)的成功率與失敗率進(jìn)行比較（見圖5）發(fā)現(xiàn)，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和表皮生長因子等靶點(diǎn)因研發(fā)數(shù)量較多，其停研數(shù)量也較多；近5年研發(fā)的熱門靶點(diǎn)Erbb2酪氨酸激酶的停研率較低，進(jìn)一步提高了研究者對(duì)其開發(fā)的積極性；熱門靶點(diǎn)B淋巴細(xì)胞抗原CD20和肝細(xì)胞生長因子的研發(fā)成功率相對(duì)較高，而停研率較低，且均未進(jìn)入抗腫瘤藥物靶點(diǎn)研發(fā)失敗數(shù)量排行榜前10位。

圖5 近10年全球研發(fā)成功（A）與失?。˙）的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)數(shù)量比較Figure 5 Numbers of successful(A) and unsuccessful(B) antitumor targets

5.3 研發(fā)靶點(diǎn)轉(zhuǎn)移

通過對(duì)最近5年(2010.3—2015.3)和前5年(2005.3—2010.3)研發(fā)的抗腫瘤藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),近5年此類研發(fā)藥物有10 343個(gè),較前5年的4 320個(gè)增加了一倍多。進(jìn)一步分析近5年間抗腫瘤藥物研發(fā)靶點(diǎn)可見，不同靶點(diǎn)的研發(fā)數(shù)量排名前5位的是Erbb2酪氨酸激酶（168個(gè)）、表皮生長因子（141個(gè)）、VEGF-2受體（100個(gè)）、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（94）及PI3K（90個(gè)）。前5年研究較為熱門的靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（75個(gè)）、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（73個(gè)）、VEGF受體（60個(gè)）、VEGF-2受體（57個(gè)）和組蛋白脫乙酰酶（52個(gè)）。前5年研究較為熱門的靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、DNA聚合酶、Kit酪氨酸激酶、微管蛋白在近5年中其研發(fā)數(shù)量增長不明顯甚至出現(xiàn)下降，而Erbb2酪氨酸激酶、表皮生長因子、VEGF-2受體的在研數(shù)量增長明顯，從而躍升為抗腫瘤藥物的熱門靶點(diǎn)（見表3）。

表3 全球抗腫瘤藥物熱門靶點(diǎn)變化情況（前5年vs近5年）Table3 Changes in major targets of global antitumor drugs (previous 5 years vs recent 5 years)

6 藥物技術(shù)類型

從藥物技術(shù)類型來看，小分子藥物成為抗腫瘤藥物的主流，由前5年（2005.3—2010.3）的2 525個(gè)藥物（占58%），激增至近5年（2010.3—2015.3）的5 742個(gè)藥物（占55%）。生物制品也是近年來抗腫瘤藥的研發(fā)重點(diǎn)，近5年該類藥物的研發(fā)數(shù)量增加了近3倍，所占比重也從前5年的39%增至近5年的42%。天然產(chǎn)物來源的抗腫瘤藥物研發(fā)成功率相對(duì)降低，前5年有225個(gè)藥物，近5年則有235個(gè)，增長比較緩慢。從給藥方式來看，靜脈注射、口服是主要的給藥方式，近5年來更重視口服給藥（見表4）。

表4 全球抗腫瘤藥物中10大技術(shù)類型分布（前5年vs近5年）Table4 Top 10 technologies of global antitumor drugs (previous 5 years vs recent 5 years)

續(xù)表4

7 銷售情況

未來幾年，重磅炸彈級(jí)抗腫瘤藥物的數(shù)量將明顯增加。2014年銷售額達(dá)10億美元的抗腫瘤藥物有39個(gè)，預(yù)計(jì)2020年將升至62個(gè)。銷售額小于1億美元的抗腫瘤藥物2014年為169個(gè)，2020年預(yù)計(jì)有46個(gè)；銷售額在1億～2.5億美元的抗腫瘤藥物2014年為24個(gè)，2020年則預(yù)計(jì)有68個(gè)；銷售額在2.5億～5億美元的抗腫瘤藥物2014年為27個(gè)，2020年預(yù)計(jì)有43個(gè)；銷售額在5～10億美元的抗腫瘤藥物2014年為21個(gè)，2020年預(yù)計(jì)有43個(gè)（見圖6和圖7）。

圖6 2014年抗腫瘤藥的銷售情況Figure 6 Sales of antitumor drugs in 2014

圖7 2020年抗腫瘤藥的預(yù)測(cè)銷售情況Figure 7 Sales forecast of antitumor drugs in 2020

8 小結(jié)

近10年來，全球抗腫瘤藥物研發(fā)數(shù)量的總體趨勢(shì)和所有藥物的走勢(shì)基本一致，呈逐年上升趨勢(shì)。2005—2009年，全球抗腫瘤藥物的研發(fā)一直處于上升期，2010年和2013年有2個(gè)下降期，2014年又出現(xiàn)增長（3 031個(gè)），但未超過2012年的水平（3 046個(gè)）。

抗腫瘤藥物的開發(fā)越來越受到制藥業(yè)的重視。從抗腫瘤藥物數(shù)量占全球所有藥物總量的比例來看，近10年來其所占比重保持在23%～29%，最近3年有所增加，2013—2014年則達(dá)到29%。

目前抗腫瘤藥物的停研項(xiàng)目多，上市率低。全球在研的抗腫瘤藥物占總數(shù)的46.4%，而停研的項(xiàng)目占一半以上。所有15 992個(gè)抗腫瘤藥物中，上市藥物只占3.3%，上市率很低，可見抗腫瘤藥物研發(fā)成功的難度較大。大量抗腫瘤藥物處于無研發(fā)進(jìn)展及研發(fā)終止階段，進(jìn)入臨床研究階段的藥物約占總數(shù)的12.2%。

全球處于研發(fā)活躍狀態(tài)的抗腫瘤藥物中，其適應(yīng)證主要集中在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤。其中抗乳腺癌藥物最多，其次是非小細(xì)胞肺癌治療藥和前列腺癌治療藥。

美國輝瑞公司的抗腫瘤藥物研發(fā)數(shù)量位居全球第1，美國國立研究機(jī)構(gòu)位居第2。抗腫瘤藥物研發(fā)數(shù)量排名前20的公司（機(jī)構(gòu)）中，制藥公司占80%，且以跨國大制藥公司為主；研發(fā)成功率相對(duì)較高的公司（機(jī)構(gòu)）有美國國立科研機(jī)構(gòu)、羅氏、諾華和阿斯利康等。

生物和靶向藥物療法、免疫療法等各種先進(jìn)療法日益成為抗腫瘤藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。全球抗腫瘤藥物作用機(jī)制中，以蛋白激酶抑制劑為最多，單克隆抗體其次，凋亡誘導(dǎo)劑位于第3位，其他依次是抗炎類抗癌藥物和血管生成抑制劑。全球抗腫瘤藥物研究最多的靶點(diǎn)是拓?fù)洚悩?gòu)酶，其停研的藥物數(shù)量也最多；Erbb2酪氨酸激酶也是抗腫瘤藥物研究較多的靶點(diǎn)，其研發(fā)成功率居于首位；B淋巴細(xì)胞抗原CD20研發(fā)成功率也相對(duì)較高。前5年研究較為熱門的靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、DNA聚合酶、Kit酪氨酸激酶在近5年中其研發(fā)數(shù)量增長不明顯甚至出現(xiàn)下降，而Erbb2酪氨酸激酶、表皮生長因子、VEGF-2受體的在研數(shù)量增長明顯，從而躍升為抗腫瘤藥物的熱門靶點(diǎn)。

小分子藥物近10年來均為抗腫瘤藥物的研發(fā)重點(diǎn)，所占比重近60%；生物制品是近年來的研發(fā)重點(diǎn)之一，近5年其研發(fā)數(shù)量增加了近3倍，其所占重也有所上升；天然產(chǎn)物來源的抗腫瘤藥物研發(fā)成功率相對(duì)較低。從給藥方式來看，靜脈注射和口服是主要的給藥方式，近5年來更重視口服給藥。

未來幾年，重磅炸彈級(jí)抗腫瘤藥物的數(shù)量將明顯增加。銷售額達(dá)到10億美元的抗腫瘤藥物預(yù)計(jì)將從2014年的39個(gè)增至2020年的62個(gè)。

[1]WHO.World cancer report 2014 [EB/OL].(2015-02-06) [2015-03-18].http：//apps.who.int/bookorders/anglais/detart1.jsp?codlan=1&codcol=76 &codcch=31.

[2]Deshmukh R.Global oncology/cancer drugs market (therapeutic modalities, cancer types and geography)- size, share, trends, company profiles, demand, insights, analysis, research, report, opportunities, segmentation and forecast, 2013- 2020 [EB/OL].(2015-02-28)[2015-03-18].http：//www.alliedmarketresearch.com/oncology-cancer-drugs-market.

[3]PhRMA.Researching cancer medicines： setbacks and stepping stones[EB/OL].(2014-10-07)[2015-03-18].http：//www.phrma.org/ media-releases/new-report-past-drug-failures-help-create-the-war-oncancers-next-successes.

[4]Kinch M S.An analysis of FDA-approved drugs for oncology[J].Drug Discov Today, 2014, 19(12)： 1831-1835.

Report on Global Development of Antitumor Drugs (2015)

WU Hui, GAO Liubin (Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China)

The global situation of cancer is grim with continuous rise in the incidence and mortality in recent years.The surge of innovative anticancer drugs as well as exciting breakthroughs in R&D process have continued to promote the rapid development of anti-cancer drugs market.Base on qualitative and quantitative information research methods including literature research, database retrieval as well as data statistics and analysis, the global antitumor drugs research was analyzed in this report from various aspects of drug number, development stage, developer, indication, mechanism, technology and sale in the hope of providing useful data and reference for researchers.

tumor; drug research and development; drug target; R&D institution

R979.1

A

1001-5094（2015）03-0227-08