張俊崔明吳延海宋紅梅翟長平鄧家佩王守虎駱祥芬王升

·論 著·

低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合度洛西汀治療抑郁障礙☆

張俊*△崔明*△吳延海*△宋紅梅*△翟長平*△鄧家佩*△王守虎*△駱祥芬*△王升*

目的探討低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）聯(lián)合度洛西汀治療抑郁障礙的臨床療效和安全性。方法將69例抑郁障礙患者隨機(jī)分為研究組（35例）和對(duì)照組（34例），研究組給予6周度洛西汀聯(lián)合1 Hz rTMS治療，rTMS作用于右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域，對(duì)照組給予6周度洛西汀聯(lián)合偽rTMS治療。兩組分別于治療前和治療2、4、6周采用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale-24，HAMD-24）評(píng)估抑郁癥狀，并按量表減分情況劃分療效等級(jí)；治療2、4、6周采用治療時(shí)出現(xiàn)的癥狀量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評(píng)定不良反應(yīng)。結(jié)果兩組各脫落2例患者。HAMD評(píng)分經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，時(shí)間主效應(yīng)（P＜0.001）、分組主效應(yīng)（P=0.029）及時(shí)間與分組交互效應(yīng)（P＜0.001）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。療效評(píng)估表明，治療2、4、6周時(shí)研究組的臨床療效均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.001）。對(duì)照組1例患者因不能耐受胃腸道不良反應(yīng)而退組，兩組其他不良反應(yīng)均較輕微，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論1 Hz rTMS聯(lián)合度洛西汀改善抑郁癥狀作用顯著，療效優(yōu)于單一用藥，且較為安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 度洛西汀 抑郁障礙

目前關(guān)于低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive tran?scranial magnetic stimulation，rTMS）治療抑郁障礙的研究表明，rTMS是否增加藥物療效尚不確定，尚存在一些矛盾性的結(jié)論[1-4]。相較于5-羥色胺再攝取抑制劑，度洛西?。╠uloxetine）對(duì)抑郁障礙治愈率更高，因而得到臨床廣泛應(yīng)用，但其治療抑郁障礙時(shí)起效時(shí)間常需要2～4周[5]。如何在抗抑郁藥物起效之前盡快緩解抑郁癥狀，有效降低臨床風(fēng)險(xiǎn)，已成為目前急需解決的問題。目前關(guān)于低頻rTMS（low frequency rTMS，LF-rTMS）治療抑郁障礙的研究相對(duì)較少[6-8]。LF-rTMS治療抑郁障礙的療效如何，是否具有更低的臨床風(fēng)險(xiǎn)和更好的耐受性，尚值得我們深入研究。本研究將通過為期6周的臨床觀察，探討新型抗抑郁藥物度洛西汀聯(lián)合LF-rTMS治療抑郁障礙的臨床療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象所有患者均來自2013年10月1日至2014年11月30日蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬安民醫(yī)院心理科和精神科門診患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（International Sta?tistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）抑郁發(fā)作或復(fù)發(fā)性抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale-24，HAMD-24）總分＞20分；④右利手；⑤納入研究前1周均未服用任何精神藥物，或逐漸停用所有藥物1周時(shí)間。排除標(biāo)準(zhǔn)：①體內(nèi)植入心臟起搏器等金屬植入物的患者；②有癲癇病史或家族史，有顱腦疾病、頭顱外傷史，或有精神活性物質(zhì)濫用史者；③視頻腦電圖異常者；④有明顯精神病性癥狀的患者；⑤雙相抑郁障礙、惡劣心境或抑郁性人格障礙患者；⑥有嚴(yán)重自殺風(fēng)險(xiǎn)者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧曾行電抽搐治療或rTMS治療者。終止研究標(biāo)準(zhǔn)：①患者不愿意繼續(xù)參加治療；②要求改用其他治療方法；③不能耐受不良反應(yīng)；④對(duì)治療的依從性差，不能有效配合治療。

共69例患者納入本研究，男32例，女37例；已婚48例，未婚16例，離異4例，喪偶1例；有職業(yè)32例，無職業(yè)37例；年齡18～60歲，平均（34.00± 10.93）歲；受教育年限0～16年，平均（9.96±3.80）年；本次發(fā)作時(shí)間0.5～10月，中位數(shù)為0.7月；發(fā)病次數(shù)1～6次，中位數(shù)為1次。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，其中，研究組35例，對(duì)照組34例。所有患者均簽署知情同意書。本研究方案經(jīng)蚌埠醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2 1藥物治療 研究組和對(duì)照組均使用鹽酸度洛西汀腸溶片（奧思平，上海中西制藥有限公司，規(guī)格20 mg）治療6周。起始劑量均為40 mg/d（20 mg每天2次），根據(jù)個(gè)體的癥狀變化和軀體耐受性，2周內(nèi)達(dá)到有效治療劑量，劑量范圍40～60 mg/d，分每天2次服用。研究組使用的有效劑量為（44.57± 7.41）mg/d，對(duì)照組為（45.58±8.23）mg/d，兩組藥物用量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.536，P=0.594）。兩組患者治療期間均不合并使用其他藥物。

1.2.2 rTMS治療 研究組合并rTMS治療。使用CCY-Ⅱ型磁場(chǎng)刺激儀，圓形刺激線圈。本研究確定運(yùn)動(dòng)閾值（motor threshold，MT）的方法為：患者頭部戴上專用的定位帽，按照定位帽的指示，在頭部運(yùn)動(dòng)區(qū)手指部位給1個(gè)脈沖的刺激，手動(dòng)間斷10次刺激該運(yùn)動(dòng)皮層，至少5次引起手指肌肉收縮的最小輸出強(qiáng)度，即為該患者的MT。rTMS刺激部位為右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域。刺激頻率1 Hz，刺激強(qiáng)度為80%MT，刺激時(shí)間8 s，間歇時(shí)間4 s，治療時(shí)間25 min，間歇刺激8個(gè)循環(huán)，每個(gè)循環(huán)重復(fù)次數(shù)125次，每次治療的總刺激個(gè)數(shù)為1000次的程控刺激。每周進(jìn)行5次，中間休息2 d，共30次。對(duì)照組給予偽刺激，即將線圈旋轉(zhuǎn)90°，其他條件同研究組。

1.2.3 療效評(píng)估 采用HAMD-24量表于治療前、治療2、4、6周評(píng)估患者癥狀。HAMD減分率≥75%為臨床痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，26%～49%為進(jìn)步，≤25%為無效。減分率=（治療前總分－治療后總分）/治療前總分×100%。采用治療時(shí)出現(xiàn)的癥狀量表（treatment emergent symptom scale，TESS）于治療2、4、6周評(píng)定不良反應(yīng)[9]。2名主治醫(yī)師以上職稱醫(yī)師經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后，對(duì)以上測(cè)量指標(biāo)采用交談和觀察的方式分別進(jìn)行評(píng)定，采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）對(duì)20例患者的評(píng)定結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，HAMD-24量表評(píng)估ICC值為0.89，TESS量表評(píng)估ICC值為0.84，表明兩者均具有較好的一致性。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS17.0進(jìn)行。性別、婚姻狀況、職業(yè)的組間比較采用χ2檢驗(yàn)；年齡、受教育年限、HAMD評(píng)分符合正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗(yàn)；本次發(fā)作時(shí)間、發(fā)病次數(shù)不符合正態(tài)分布，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；研究組和對(duì)照組在治療不同時(shí)間點(diǎn)HAMD評(píng)分的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析；臨床療效組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究組和對(duì)照組基線特征研究組和對(duì)照組各脫落2例患者：研究組1例患者因家庭經(jīng)濟(jì)困難，不愿繼續(xù)接受治療；對(duì)照組1例因?qū)ξ改c道不良反應(yīng)不能耐受，改用其他抗抑郁藥物；兩組中各有1例因自己感覺病已經(jīng)好，治療2周后未繼續(xù)治療。對(duì)于脫落的患者，與其本人和（或）家屬共同探討新的、可接受的治療方案，保證其得到合理的治療；對(duì)不愿意繼續(xù)接受治療的患者，給予門診隨訪。最終，研究組33例、對(duì)照組32例患者完成本研究。兩組社會(huì)人口學(xué)及臨床資料見表1，研究組和對(duì)照組在性別（χ2=0.013，P=0.911）、婚姻狀況（χ2=2.175，P=0.537）、職業(yè)（χ2=0.147，P=0.702）、年齡（t=0.307，P=0.760）、受教育年限（t=-1.178，P= 0.243）、本次發(fā)作時(shí)間（Z=-0.092，P=0.926）、發(fā)病次數(shù)（Z=-1.028，P=0.304）、HAMD評(píng)分（t=1.048，P=0.299）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 HAMD評(píng)分經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，時(shí)間主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=433.753，P＜0.001），分組主效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.972，P=0.029），時(shí)間與分組交互效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=36.060，P＜0.001）。圖1為各時(shí)間點(diǎn)兩組HAMD評(píng)分均數(shù)的折線圖。

2.3 臨床療效研究組在治療2周（Z=-4.869，P＜0.001）、治療4周（Z=-5.293，P＜0.001）、治療6周（Z=-4.937，P＜0.001）時(shí)療效均優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

2.4 不良反應(yīng)研究組4例患者在第1次rTMS治療后出現(xiàn)輕度頭痛、頭昏，未經(jīng)特殊處理，休息30 min后即自行消失，之后治療未再出現(xiàn)；4例在治療的第1周內(nèi)出現(xiàn)輕度惡心，5例在治療不同階段出現(xiàn)口干、便秘。對(duì)照組6例在治療第1周出現(xiàn)輕度惡心，6例在治療不同階段出現(xiàn)口干、便秘；1例因不能耐受腸胃道不良反應(yīng)而退出研究。兩組不良反應(yīng)均較輕微，未出現(xiàn)血壓升高、嗜睡、癇性發(fā)作等嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.009，P=0.925）。

3 討論

表1 研究組和對(duì)照組患者基線時(shí)社會(huì)人口學(xué)及臨床資料

目前，rTMS作為單一治療手段或聯(lián)合抗抑郁藥物治療抑郁障礙的臨床研究，多采用高頻rTMS（high frequency rTMS，HF-rTMS）作用于患者左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域的治療方式來探索rTMS治療抑郁障礙的效果[10-12]。而采用LF-rTMS作用于右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域這種治療方式的研究不多，尚待進(jìn)一步深入研究[6-8]。HF-rTMS治療的最大安全隱患是有誘發(fā)癇性發(fā)作的可能性[13]。因此，本研究采用LF-rTMS（1 Hz rTMS），選擇右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)域?yàn)樽饔貌课贿M(jìn)行研究。有研究顯示，抑郁障礙經(jīng)HF-rTMS治療6周后癥狀較治療前可得到顯著緩解，抑郁癥狀較重的患者則需要延長治療時(shí)間[14]。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）推薦治療抑郁障礙的參數(shù)為10 Hz刺激頻率，120%MT的刺激強(qiáng)度，每日脈沖數(shù)3 000次，每次治療37.5 min以上；通常每天進(jìn)行，每周5次，治療次數(shù)20～30次不等[15]。因此，本研究采用6周30次的長療程治療。LF-rTMS可以有效地改善患者的睡眠質(zhì)量[16-18]，因此本研究兩組中伴有睡眠障礙的患者均未合并使用鎮(zhèn)靜催眠類藥物。

表2 研究組和對(duì)照組的臨床療效（n）

圖1 各時(shí)間點(diǎn)研究組與對(duì)照組HAMD評(píng)分

由圖1可見，本研究中兩組患者HAMD評(píng)分在6周內(nèi)持續(xù)性下降，時(shí)間主效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），說明隨著治療時(shí)間的延續(xù)，患者的抑郁癥狀均得到持續(xù)改善。不考慮測(cè)量時(shí)間，兩組患者HAMD評(píng)分的分組主效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029），時(shí)間與分組交互效應(yīng)也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），說明研究組抑郁癥狀的改善效果優(yōu)于對(duì)照組，rTMS聯(lián)合度洛西汀治療抑郁障礙較單一用藥治療，能更加顯著地緩解患者的抑郁癥狀，確?；颊叩陌踩矣欣谔岣呋颊邔?duì)治療的依從性，提升其對(duì)治療的信心。治療2、4、6周時(shí)研究組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.001），提示rTMS聯(lián)合度洛西汀對(duì)治療抑郁障礙在短期內(nèi)能起到增效作用，患者的臨床癥狀能在較短的時(shí)間內(nèi)得到有效改善。本研究還顯示，兩組患者不良反應(yīng)多發(fā)生在治療的早期，隨著治療的進(jìn)行會(huì)逐漸減輕，除對(duì)照組中1例患者出現(xiàn)不能耐受的胃腸道反應(yīng)而退出研究，兩組未出現(xiàn)血壓升高、嗜睡、癇性發(fā)作等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示rTMS聯(lián)合度洛西汀治療抑郁障礙的安全性較好。1 Hz rTMS聯(lián)合度洛西汀改善抑郁癥狀的作用顯著，可以在抗抑郁藥物起效之前迅速地緩解臨床癥狀，能盡快地降低臨床風(fēng)險(xiǎn)，安全性高，患者對(duì)治療的耐受性和依從性好，可以成為抑郁障礙有效的治療手段。這與國內(nèi)外的一些研究結(jié)果一致[2,19-20]。

本研究的不足之處是樣本量較小，統(tǒng)計(jì)效度有限；僅觀察6周的治療情況，難以說明長期療效；沒有采用雙盲對(duì)照的研究方法，可能會(huì)產(chǎn)生信息偏倚；沒有對(duì)HAMD各因子的改善程度進(jìn)行深入研究，對(duì)于患者可能伴隨的焦慮癥狀、睡眠障礙的變化情況等沒有進(jìn)行評(píng)估。以后需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對(duì)rTMS治療抑郁障礙的長期療效和安全性進(jìn)行深入細(xì)致的研究。

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The effect of low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with duloxetine in treat?ment of depression

.ZHANG Jun,CUI Ming,WU Yanhai,SONG Hongmei,ZHAI Changping,DENG Jiapei,WANG Shouhu,LUO Xiangfen,WANG Sheng.Department of Psychiatry,Bengbu Medical College.2600 Donghai Road,Bengbu 233030,China.Tel:0552-3175274.

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with duloxetine in treatment of depression.MethodsSixty-nine cases of depression were randomly divided in?to study group(n=35 patients)and control group(n=34 patients).The study group received duloxetine combined with 1Hz rTMS treatment on the right dorsolateral prefrontal cortex area for 6 weeks whereas the control group received duloxetine combined with pseudo-rTMS treatment for 6 weeks.The Hamilton Depression Rating Scale(HAMD-24)and Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were used to assess the clinical efficacy and the adverse reactions before,2,4 and 6 weeks after the treatment,respectively.ResultsFour patients(two from each group)dropped out of the study.The main effects of time(P＜0.001)and groups(P=0.029)were significant and so was the interactive effect of time and group(P＜0.001).The clinical curative effect of the study group were significantly better compared with the control group at the 2, 4,6 weeks following treatment(P＜0.001).The adverse reactions were mild in these two groups.ConclusionsThe combi?nation of 1 Hz rTMS with duloxetine is superior to either medication alone for the treatment depression.

Repetitive transcranial magnetic stimulation Duloxetine Depression

R749.4

A

2014-12-16）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.05.007

☆ 蚌埠醫(yī)學(xué)院科研課題計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：byky13128）

* 蚌埠醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)教研室（蚌埠 233030）

△ 安徽省榮軍醫(yī)院（蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬安民醫(yī)院、蚌埠市精神衛(wèi)生中心）

（E-mail：bbmcahsrjyy@163.com）