何 強(qiáng),劉小發(fā),王繼紅,叢培學(xué),高紹芳

(1. 河北省大廠回族自治縣人民醫(yī)院，河北 大廠 065300；2. 河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050000；3. 河北中醫(yī)學(xué)院,河北 石家莊 050200)

化濁解毒軟肝方治療慢性丙型肝炎肝纖維化的療效及對血清TNF-α和IFN-γ的影響

何 強(qiáng)1,劉小發(fā)2,王繼紅1,叢培學(xué)1,高紹芳3

(1. 河北省大廠回族自治縣人民醫(yī)院，河北 大廠 065300；2. 河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050000；3. 河北中醫(yī)學(xué)院,河北 石家莊 050200)

目的 探討化濁解毒軟肝方治療慢性丙型肝炎肝纖維化的療效及對血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和干擾素-γ(IFN-γ)的影響。方法 將60例慢性丙型肝炎肝纖維化患者隨機(jī)分為2組，對照組30例給予復(fù)方鱉甲軟肝片口服，治療組30例給予化濁解毒軟肝方口服，2組均服藥24周，觀察2組治療前后臨床癥狀評分、肝功能、血清TNF-α和IFN-γ變化。結(jié)果 2組治療后乏力、肝區(qū)不適、脘腹脹滿及厭食油膩癥狀評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組各評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。2組治療后ALT、AST、TBil、TNF-α、IFN-γ水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，IFN-γ水平較治療前明顯升高(P均<0.05),且治療組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。2組治療后門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾厚度均較治療前有所好轉(zhuǎn)(P均<0.05),且治療組改善情況優(yōu)于對照組(P均<0.05)。結(jié)論 化濁解毒軟肝方能有效改善慢性丙型肝炎肝纖維化患者的臨床癥狀體征、肝功能及TNF-α、IFN-γ水平，值得臨床推廣應(yīng)用。

化濁解毒軟肝方;慢性丙型肝炎；肝纖維化；血清腫瘤壞死因子-α；干擾素-γ

丙型肝炎是一種嚴(yán)重危害人類健康的傳染性疾病，其傳染性強(qiáng)，極易慢性化，易發(fā)展為肝纖維化及肝硬化，且與原發(fā)性肝癌的發(fā)病密切相關(guān)。有數(shù)據(jù)顯示，未來20年內(nèi)與丙型肝炎病毒(HCV)感染相關(guān)的死亡率(肝衰竭及肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的死亡)將繼續(xù)增加，因此本病也已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1]。而肝纖維化幾乎是所有慢性肝臟疾病的共同病理特征，肝纖維化在進(jìn)入肝硬化期前尚有逆轉(zhuǎn)可能。西醫(yī)對肝纖維化的治療缺乏有效的藥物，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在治療本病方面取得可喜成績?；瘽峤舛拒浉畏綖槿珖文懖＜?、河北省首屆十二大名中醫(yī)李佃貴教授的經(jīng)驗方，用于治療肝病臨床效果顯著。2011年8月—2013年6月，筆者以濁毒理論為指導(dǎo)，采用化濁解毒軟肝方藥治療慢性丙型肝炎肝纖維化患者30例，并與復(fù)方鱉甲軟肝片治療的30例進(jìn)行對照，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時期河北省中醫(yī)院脾胃病科門診與住院慢性丙型肝炎肝纖維化患者60例，均符合《病毒性肝炎防治方案》[2]和《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[3]標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀無特異性，可無癥狀，可有疲倦、乏力、納呆、舌質(zhì)暗紅、苔黃膩、脈弦滑。②肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、AST/ALT、GGT和ALP升高。③超聲提示肝臟包膜欠光滑，回聲增粗、分布不均，血管走行不清或見門脈內(nèi)徑增寬、脾臟增厚。排除合并HAV、HDV、HEV感染者，藥物性肝病、自身免疫性肝病和肝豆?fàn)詈俗冃缘冗z傳代謝性疾病者，慢性丙型肝炎重型或有重型肝炎傾向者，肝炎后肝硬化失代償期者合并嚴(yán)重的心血管、腎、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)疾病及精神病等影響療效判定者，3個月內(nèi)使用過干擾素等抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑治療者，過敏體質(zhì)者,妊娠及哺乳期婦女。剔除依從性差者，未按規(guī)定用藥和觀察或自行加用其他保肝、抗病毒藥物者，或因非藥物因素而中斷治療無法判斷療效者，或因資料不全影響療效和用藥安全性判斷者。將患者隨機(jī)分為2組：治療組30例，男17例，女13例；年齡20～65 (36.3±1.7)歲。對照組30例，男18例，女12例；年齡21～63 (37.1±1.6)歲。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，研究對象均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組：給予復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19991011)口服，2.0 g/次，3次/d。治療組：給予化濁解毒軟肝方治療，藥物組成：茵陳15 g、苦參15 g、鱉甲20 g、丹參15 g、絞股藍(lán)15 g、虎杖15 g、紅景天15 g、穿山甲6 g。脘腹脹滿者加枳實、厚樸、清半夏以行氣除脹；伴左脅下隱痛者加郁金、延胡索以活血化瘀，通絡(luò)止痛；伴周身乏力、倦怠嗜睡者加炒白術(shù)、西洋參、黃芪等健脾益氣；伴納呆者加焦三仙、炒雞內(nèi)金以消食開胃；伴有膽紅素增高者加龍膽草、茵陳、田基黃以利濕退黃。上述中藥由河北省中醫(yī)院制劑室鑒定并制備，1劑/d,煎煮取汁300 mL，分早晚2次服。2組均服藥24周，治療期間飲食清淡,注意休息,禁止飲酒。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后臨床癥狀、超聲影像學(xué)檢查指標(biāo)(門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度)、肝功能(ALT、AST、TBil)及血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)變化情況。臨床癥狀評分采用主觀癥狀半定量計分法,參考文獻(xiàn)[4]制定癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)：按乏力、肝區(qū)不適、脘腹脹滿、厭食油膩4個癥狀嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率各以0～3分計。嚴(yán)重程度:0分為無癥狀；1分為輕度,癥狀輕微,需注意才感到癥狀的存在；2分為中度,自覺癥狀明顯,但不影響工作、生活和睡眠；3分為重度,癥狀明顯,影響工作、生活和睡眠。發(fā)作頻率：0分為無發(fā)作;1分為輕度,每周發(fā)作1～3次;2分為中度,每周發(fā)作4～7次;3分為重度,每周發(fā)作超過7次。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后癥狀評分比較 2組治療后乏力、肝區(qū)不適、脘腹脹滿及厭食油膩癥狀評分均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且治療組各癥狀評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后癥狀評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較,P<0.05。

2.2 2組治療前后ALT、AST、TBil、TNF-α、IFN-γ水平比較 2組治療后ALT、AST、TBil、TNF-α水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)，IFN-α水平均明顯升高(P均<0.05),且治療組各指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.3 2組治療前后B型超聲影像學(xué)檢查比較 2組治療后門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾厚度均較治療前明顯改善(P均<0.05),且治療組改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后肝功能和TNF-α、IFN-γ水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較,P<0.05。

表3 2組治療前后B型超聲影像學(xué)檢查比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.01。

2.4 2組不良反應(yīng)情況 2組治療后血尿便常規(guī)、腎功能及心電圖均未見異常。

3 討 論

丙型肝炎慢性化程度高，目前公認(rèn)有效的治療方案為干擾素聯(lián)合利巴韋林，但仍有約 30% 的患者療效不明顯，并常常在5～10 年發(fā)展為肝纖維化及肝硬化。肝纖維化是繼發(fā)于肝臟炎癥或損傷后組織修復(fù)過程中的代償性反應(yīng)，以細(xì)胞外基質(zhì)合成、降解與沉積不平衡為中心環(huán)節(jié)，是各種慢性肝病進(jìn)展成肝硬化的共同病理基礎(chǔ)與必經(jīng)階段[3]。研究發(fā)現(xiàn)25%～40%肝纖維化最終發(fā)展為肝硬化乃至肝癌[4]。因此深入研究肝纖維化的發(fā)病機(jī)制，積極預(yù)防和阻斷肝纖維化具有重要臨床意義。

肝纖維化是一個長期、復(fù)雜的發(fā)病過程，其中TNF-α與其他淋巴細(xì)胞因子共同作用，參與慢性肝病的免疫過程。TNF-α是由單核-巨噬細(xì)胞合成的內(nèi)源性細(xì)胞因子，是介導(dǎo)肝損傷的主要和終末介質(zhì)，且與肝損傷程度呈正相關(guān)[5]。其作用機(jī)制：①介導(dǎo)產(chǎn)生脂類和其他多肽質(zhì)，而這些介質(zhì)可促進(jìn)炎癥發(fā)展，并可使血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮,引起缺血性肝壞死；②誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生及脂質(zhì)過氧化；③活化中性粒細(xì)胞；④間質(zhì)細(xì)胞增殖分化，引起細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，從而形成肝纖維化和肝硬化[6]。IFN-γ是Ⅱ型干擾素的唯一成員，其單體是由6個α螺旋組成一個核心和在C端區(qū)延伸展開的片斷序列，具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤特性。IFN-γ對肝纖維化發(fā)病的影響也是近年來國內(nèi)外研究的熱點。Weng等[7]認(rèn)為高濃度的IFN-γ能夠降低肝纖維化發(fā)生的危險性。Melhem 等[8]研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ能夠抑制肝星狀細(xì)胞的增殖，抑制膠原的合成及分泌，增加自然殺傷細(xì)胞清除激活肝星狀細(xì)胞的活性，在抗纖維化過程中發(fā)揮重要作用。

肝纖維化屬于中醫(yī)“黃疸”“脅痛”“鼓脹”等范疇，一般多從肝郁、濕熱、瘀血等方面論治，但臨床效果欠佳。筆者以濁毒理論為指導(dǎo)，認(rèn)為罹患病毒、飲酒過多、飲食不節(jié)及其他疾病轉(zhuǎn)變導(dǎo)致肝失疏泄，脾失健運，氣機(jī)郁滯，水濕不化，濕濁阻于中焦，郁而不解，熱壅血瘀而成毒，濁毒內(nèi)蘊(yùn)，脈絡(luò)閉阻，瘀血內(nèi)停，日久結(jié)于脅下，形成痞塊。因此應(yīng)以化濁解毒、軟肝散結(jié)為治療大法?；瘽峤舛拒浉畏街幸痍悺⒖鄥⑶鍩嵩餄?、化濁解毒，共為君藥?；⒄炔粌H能清熱活血，還可通便以泄?jié)峤舛?；鱉甲既可軟肝散結(jié)，又可清肝經(jīng)之熱，共為臣藥。丹參活血化瘀；紅景天、絞股藍(lán)健脾和胃，扶正抗邪；穿山甲血肉有情之品，主入肝經(jīng)而性善走竄，散結(jié)消癥，共為佐使。諸藥合用，共奏化濁解毒、軟肝散結(jié)之效。

現(xiàn)代藥理研究表明茵陳能明顯降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的活性，有效控制肝纖維化的進(jìn)展[9]；苦參的主要活性成分苦參素能有效降低病毒水平，是《乙肝防治指南》唯一推薦抗病毒中藥，還可以顯著減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)及抑制纖維組織的形成，從而起到抗肝纖維化的作用[10]；體外實驗表明虎杖能使肝纖維化血清標(biāo)志物HA、Ⅳ-C的含量減低，減緩或阻止肝纖維化進(jìn)程[11]；鱉甲中有效藥物成分小分子肽有明顯抗肝纖維化作用[12]；丹參中有效成分丹參酮ⅡA具有保護(hù)肝細(xì)胞、改善微循環(huán)、抗肝纖維化的作用[13]；絞股藍(lán)總皂苷體外實驗證明能明顯改善肝纖維化大鼠的肝組織纖維化程度[14]；而紅景天有效成分能抑制成纖維細(xì)胞增殖及鼠 HSC 增殖及膠原合成[15]。

本研究結(jié)果顯示，化濁解毒軟肝方能有效改善慢性丙型肝炎肝纖維化患者的臨床癥狀，血清ALT、AST、TBil、TNF-α、IFN-γ水平及門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、脾厚度。說明化濁解毒軟肝方可有效逆轉(zhuǎn)慢性丙型肝炎肝纖維化的病理改變，改善肝功能，且無明顯不良反應(yīng)。提示中醫(yī)藥治療本病前景樂觀，但其作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。另外在臨床應(yīng)用中應(yīng)辨證論治，靈活加減，方能取得滿意療效。

[1] 國家中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2002:144

[2] 中華醫(yī)學(xué)會傳染病和寄生蟲病學(xué)分會與肝病學(xué)分會. 病毒性肝炎防治方案[J]. 中華肝臟病雜志，2000，8(6)：324

[3] 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會肝病專業(yè)委員會. 肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南[J]. 中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2006，16(5)：316-319

[4] 王寶恩. 肝纖維化的診斷與嚴(yán)重度評估[J]. 中華肝臟病雜志，1998，6(4)：193-194

[5] 劉蓮，葉立紅，康海燕，等. 慢性乙型肝炎患者肝組織TGF-β1和Leptin表達(dá)及與肝纖維化相關(guān)研究[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(35)：3899-3900

[6] 張金穎，趙鳳叢，張艷君，等. 扶正化瘀膠囊對慢性丙型肝炎血清細(xì)胞因子和纖維化指標(biāo)的影響[J/CD]. 中華實驗和臨床感染病雜志：電子版，2014，8(1)：45-49

[7] Weng H，Mertens PR，Gressner AM，et al. IFN-gamma abrogates profibrgenic TGF-beta signaling in liver by targeting expression of inhibitory and receptor Smads[J]. J Hepatol，2007，46(2)：295-303

[8] Melhem A，MuhaIlna N，Bishara A，et al. Anti-fibrotic activity of NK cells Us ine xperimental liver in jury through killing of activated HSC[J]． J Hepatol，2006，45(1)：60-71

[9] 唐國風(fēng). 茵陳蒿對實驗性肝纖維化大鼠肝細(xì)胞的保護(hù)作用[J]. 中藥材，2005，28(3)：218-219

[10] 陳偉忠，張俊平，許青，等. 苦參堿對大鼠實驗性肝纖維化的影響[J]. 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，1996，17(5)：424-426

[11]楊先振，趙有亮，秦紅兵.中藥虎杖水煎液對CCL4誘導(dǎo)肝纖維化的保護(hù)作用[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37(23)：2761-2763

[12] 高建蓉，張赤志，邵志華，等. 鱉甲對肝星狀細(xì)胞增殖影響的研究[J]． 實用醫(yī)學(xué)雜志，2007，23(11)：1618-1620

[13] 胡詠武，王勝春，李哲，等. 丹參酮IIA對LPs等誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷及枯否細(xì)胞釋放細(xì)胞因子的作用[J]. 中國藥理學(xué)通報，2005，21(12)：1482-1486

[14] 韋登明，余艦，宋琦，等. 絞股藍(lán)總苷防治大鼠肝纖維化的實驗研究[J]． 時珍國醫(yī)國藥，2002，13(5)：257-259

[15] 郭豐成,歷志,金超,等. 紅景天苷干預(yù)小鼠肝纖維化的研究[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2013,13(15):2825-2828

Effect of Huazhuo Jiedu Ruangan Decoction on chronic hepatitis C patients with hepatic fibrosis and the influence on serum tumor necrosis factor-α and interferon-γ

HE Qiang1, LIU Xiaofa2, WANG Jihong1, CONG Peixue1, GAO Shaofang3

(1.The People’s Hospital of Dachang Hui Autonomous County, Dachang 065300, Hebei, China; 2.The TCM Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050000, Hebei, China; 3. Hebei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050200, Hebei, China)

Objective It is to observed the curative effect of Huazhuo Jiedu Ruangan Decoction (HZJDRGD) on chromic hepatitis C patients with hepatic fibrosis and its influence on serum tumor necrosis factor alpha (TNF- α) and interferon gamma (IFN- γ). Methods 60 cases of chronic hepatitis C patients with hepatic fibrosis were randomly divided into 2 groups with 30 in each. The patients were treated by oral with Compound Biejia Ruangan tablets in the control group and with HZJDRGD in the treatment group, all patients were treated for 24 weeks. The clinical symptoms score, liver function, the levels of serum TNF- α and IFN- γ were observed before and after treatment in 2 groups. Results The score of fatigue, liver area unwell, flatulence, and anorexia greasy after treatment were significantly improved in both groups (allP<0.05), and the score of the treatment group were significantly better than those of the control group (allP<0.05). The levels of ALT, AST, TBil, TNF- α, IFN- γ after treatment were significantly decreased in both groups (allP<0.05), and the indexes of the treatment group were significantly better than those of the control group (allP<0.05). The diameter of portal vein and splenic vein, the thickness of spleen after treatment were improved than before treatment (allP<0.05), and the indexes of treatment group were significantly better than those of the control group (allP<0.05). Conclusion HZJDRGD can effectively improve the clinical symptoms and signs, liver function and the TNF- α, IFN- γ levels of chromic hepatitis C patients with hepatic fibrosis.

Huazhuo Jiedu Ruangan Decoction; chronic hepatitis C; hepatic fibrosis; serum tumor necrosis factor alpha; interferon gamma

何強(qiáng)，男，主治中醫(yī)師，從事中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科研究。

劉小發(fā)，E-mail:wggsf@126.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.21.005

R0512.63

A

1008-8849(2015)21-2293-04

2015-01-10