邱戌旦(綜述),朱益民 (審校)

(1.浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，杭州 310013； 2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，杭州 310058)

?

維生素D及其受體基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系研究進展

邱戌旦1,2※(綜述),朱益民2(審校)

(1.浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，杭州 310013； 2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，杭州 310058)

摘要：維生素D受體(VDR)基因在人體組織中廣泛表達，它的4個單核苷酸多態(tài)性位點FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ與多種疾病發(fā)生均有關(guān)聯(lián)。該文就近年來國內(nèi)外所開展的VDR基因多態(tài)性與支氣管哮喘、結(jié)核病、1型糖尿病、自身免疫性疾病和腫瘤的相關(guān)性進行綜述，發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性存在較大的種族差異，并可能受飲食、生活習(xí)慣、環(huán)境因素等的影響。VDR基因多態(tài)性的研究為進一步明確疾病的發(fā)病機制提供了理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：維生素D受體；遺傳；多態(tài)性

維生素D是1922年發(fā)現(xiàn)并命名的，具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，并能調(diào)節(jié)多種細胞的生長和分化。維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)基因位于第12號染色體長臂，是維生素D 發(fā)揮作用的效應(yīng)基因，具有重要的生理作用。VDR基因具有單核苷酸多態(tài)性，含有多個限制性內(nèi)切酶位點，如FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ等，這些單核苷酸多態(tài)性位點的多態(tài)性與多種免疫失衡性疾病密切相關(guān)。現(xiàn)就近年來VDR基因多態(tài)性與支氣管哮喘、結(jié)核病、1型糖尿病、自身免疫性疾病和腫瘤等疾病的相關(guān)性予以綜述。

1維生素D及VDR的基因特性

維生素D是一種類固醇衍生物，主要來源于腸道吸收，其次是皮膚合成。維生素D并不是直接作用于靶器官，而是在肝臟和腎臟羥化酶作用下，轉(zhuǎn)化為其活化形式1,25-(OH)2D3，它與VDR結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)血鈣和組織細胞分化等生物學(xué)活性[1]。

VDR為親核蛋白，屬于類固醇/甲狀腺激素受體超家族成員，廣泛地分布于人體內(nèi)的組織細胞中，數(shù)量在500～25 000拷貝/細胞。除了腸道、腎臟和骨骼等靶器官外，在血液、淋巴、胸腺、B細胞、T細胞、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和多種免疫細胞膜中也有分布[2]。1988年，VDR基因被克隆，其位于人第12號染色體長臂q13～14區(qū)，長度為60～70 kb，它包括11個外顯子和多個內(nèi)含子，1A、1B、1C編碼51UTR區(qū)參與VDR轉(zhuǎn)錄，2～9號外顯子編碼基因的蛋白產(chǎn)物。目前，已發(fā)現(xiàn)的VDR多態(tài)性位點多達13個，研究較多的是4個酶切位點，分別用Fok I、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ限制酶來命名[3]。其中FokⅠ位點位于第2外顯子，BsmⅠ、ApaⅠ位點位于第8內(nèi)含子，TaqⅠ位點位于第9外顯子。VDR的啟動子區(qū)域較長，可啟動多種具有組織特異性的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的合成；而不同區(qū)域的多態(tài)性對VDR基因表達的影響各異，5′端啟動區(qū)的多態(tài)性位點對mRNA的表達有影響(如Fok Ⅰ酶切位點)，而3′端非翻譯區(qū)的多態(tài)性位點則對mRNA的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)的效率有影響(如ApaⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ)[4]。

2維生素D及其受體的基因多態(tài)性與疾病

2.1VDR與支氣管哮喘維生素D與哮喘的病因?qū)W之間存在密切關(guān)系，維生素D可影響胚胎肺發(fā)育，并可與環(huán)境危險因素等共同作用導(dǎo)致機體的免疫系統(tǒng)失衡。此外，VDR所在的第12號染色體q臂與哮喘有關(guān)的區(qū)域相近，其多態(tài)性是觀察哮喘非常好的標(biāo)的；基因組掃描也發(fā)現(xiàn)VDR是與哮喘相關(guān)聯(lián)的候選基因。Th1/Th2失衡是哮喘的發(fā)病機制之一，VDR受體缺乏小鼠的IgE水平增高、Th2水平較低[5]；維生素D能抑制Th1淋巴細胞、增強Th2淋巴細胞的功能[6]。在以人群為對象的遺傳關(guān)聯(lián)研究中，VDR各位點的遺傳多態(tài)性與哮喘易感性的研究結(jié)論并不一致。Saadi等[7]針對1090名山東漢族人群ApaⅠ、FokⅠ、TaqⅠ、Del Ⅰ和BsmⅠ這5個VDR基因位點的病例對照研究中，僅ApaⅠ位點與中國漢族人群哮喘具有顯著相關(guān)性；Fang等[8]同樣未發(fā)現(xiàn)中國漢族人群的FokⅠ和BsmⅠ位點的基因型和等位基因頻率與哮喘有關(guān)聯(lián)。但突尼斯兒童哮喘的易感性與FokⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ的多態(tài)性有關(guān)[9]；非裔美國青少年的病例-對照研究中未找到FokⅠ基因多態(tài)性與哮喘發(fā)病間的相關(guān)性[10]。推測 VDR 基因的變異與哮喘的發(fā)生、發(fā)展可能密切相關(guān)，但是不同位點的多態(tài)性差異可能受種族的影響。

2.2VDR與1 型糖尿病1,25-(OH)2D3及其類似物通過體內(nèi)外抑制Th1及其細胞因子的分泌，或者將Th1轉(zhuǎn)換為Th2，抑制細胞免疫、降低細胞毒性T淋巴細胞對胰島細胞的破壞，而對1型糖尿病具有一定的保護作用。非肥胖糖尿病鼠從斷乳開始補充不同劑量的1,25(OH)2D3可以不同程度地阻止1型糖尿病的發(fā)生[11]。Hypp?nen等[12]則發(fā)現(xiàn)兒童1歲內(nèi)開始補充維生素D能有效地降低成年后罹患1型糖尿病的風(fēng)險，其中規(guī)范、足量服用效果最好。但該研究結(jié)果在后續(xù)的報道中并未得到證實[13]?？梢?，維生素D在1型糖尿病的發(fā)病機制中起著一定的作用，啟示許多學(xué)者對VDR基因多態(tài)性進行深入的研究。中國上海地區(qū)人群的1型糖尿病與VDR FokⅠ位點多態(tài)性相關(guān)，F(xiàn)基因型是易患基因[14]。高加索地區(qū)人群的FokⅠ位點的基因多態(tài)性與1型糖尿病患病率無明顯差異[15]。一項包含57個病例-對照研究的Meta研究發(fā)現(xiàn)[16]，VDR基因FokⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ的基因多態(tài)性與1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險無關(guān)聯(lián)；而BsmⅠ基因多態(tài)性與1型糖尿病有關(guān)，分層分析顯示只在亞洲和非洲人群中發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性。由此可見，VDR的基因多態(tài)性與1型糖尿病易患性的相關(guān)性與種族差異密切相關(guān)，排除了研究方法的差異外，地域或環(huán)境因素可能也會產(chǎn)生一定的影響，如冬季的區(qū)域局部紫外線水平過高等。

2.3VDR與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)SLE是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，它的發(fā)病機制不清，目前認為是由遺傳、慢性病毒感染、環(huán)境因素和激素等因素相互作用引起機體免疫調(diào)節(jié)功能障礙，其中遺傳易患性對SLE發(fā)病影響顯著。維生素D的活化形式1,25(OH)2D3具有免疫調(diào)節(jié)作用，SLE患者及模型動物均有血清1,25(OH)2D3水平下降的表現(xiàn)，認為維生素D缺乏可能是SLE的高危因素之一[17]。目前，補充維生素D已用于SLE的治療，但研究結(jié)果并不一致。VDR基因多態(tài)性與SLE的關(guān)聯(lián)研究主要集中于ApaⅠ、FokⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ位點。中國漢族人群的BsmⅠ位點 B等位基因與SLE有關(guān)，而不是BB基因型[18]。而對高加索人群的研究未發(fā)現(xiàn)VDR基因BsmⅠ多態(tài)性與SLE有關(guān)聯(lián)[19]，也未見FokⅠ多態(tài)性與SLE易患性間有相關(guān)性[20]。這些研究結(jié)果的不一致可能與種族和地區(qū)差異有關(guān)。Mao和Huang[21]的Meta分析顯示，B等位基因是總?cè)巳汉蛠喼奕巳篠LE的危險因素，亞洲人群FF基因型與SLE易感性有關(guān)，總?cè)巳旱腟LE與ApaⅠ、TaqⅠ基因多態(tài)性均無關(guān)聯(lián)。

2.4VDR與銀屑病早在80多年前就有口服維生素D治療銀屑病的報道，后續(xù)的研究也表明1,25(OH)2D3及其類似物對銀屑病有良好的治療作用[22]。其作用機制可能是通過調(diào)節(jié)人角質(zhì)形成細胞的增殖和分化，并發(fā)揮對T細胞、單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞等的免疫調(diào)節(jié)作用[23]。但在細胞培養(yǎng)實驗和臨床治療中發(fā)現(xiàn)某些患者對維生素D治療有抵抗，提示可能與VDR基因存在變異有關(guān)。針對VDR基因多態(tài)性與銀屑病關(guān)聯(lián)的研究始于1997年，后續(xù)的研究結(jié)果并不一致。中國北方漢族人群的VDR基因多態(tài)性與銀屑病有關(guān)，其中攜帶ApaⅠA等位基因者患病風(fēng)險明顯增高，銀屑病患者中BsmⅠ/ApaⅠ/TaqⅠ/Cdx 2/FokⅠGATGC明顯高于對照組[24]。VDR FfBbAatt是土耳其銀屑病患者的易感單倍型[25]。一項納入9項研究的Meta分析顯示[26]，高加索人群的a等位基因和t等位基因是銀屑病的危險因素，而東亞人群和高加索人群中BsmⅠ和FokⅠ的多態(tài)性與銀屑病均無關(guān)聯(lián)。Stefanic等[27]的Meta分析未發(fā)現(xiàn)ApaⅠ和FokⅠ位點與銀屑病的相關(guān)性，在調(diào)整多重比較后，總?cè)巳旱腂等位基因、高加索人群的t等位基因與銀屑病的關(guān)聯(lián)均無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，銀屑病發(fā)病的遺傳異質(zhì)性存在多樣性，可能與種族關(guān)系密切，并受飲食、生活習(xí)慣等環(huán)境因素的影響，需要更多大樣本的遺傳多態(tài)性研究來進行驗證。

2.5VDR與結(jié)核病結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的重要傳染病之一。研究發(fā)現(xiàn)感染了結(jié)核分枝桿菌的人群中僅1/10發(fā)展為臨床患者，可見結(jié)核病是否發(fā)病受多種因素的影響，其中宿主的遺傳基因決定了個體對結(jié)核病的易患性。VDR基因多態(tài)性與結(jié)核病的相關(guān)性是近期的研究熱點之一。1,25(OH)2D3具有免疫調(diào)節(jié)作用，還能夠加強單核巨噬細胞對細胞內(nèi)寄生的結(jié)核桿菌生長的抑制作用，調(diào)節(jié)T淋巴細胞的功能。Gao等[28]的Meta分析顯示，亞洲人群的ff 基因型是結(jié)核感染或發(fā)病的危險因素，bb 基因型為保護因素，TaqⅠ、ApaⅠ位點基因多態(tài)性與結(jié)核易患性無關(guān)聯(lián)；非洲和南美地區(qū)均未發(fā)現(xiàn) VDR 基因多態(tài)性與結(jié)核易患性有關(guān)。Areeshi等[29]的最新Meta分析顯示，在等位基因(a比A)、純合子(aa比AA)、雜合子 (aA比AA)和顯性、隱性模型中，均發(fā)現(xiàn)ApaⅠ位點與結(jié)核病的風(fēng)險降低有關(guān)聯(lián)。然而，結(jié)核病患者的全基因組掃描卻未在VDR基因中發(fā)現(xiàn)結(jié)核病相關(guān)的基因[30]。這進一步提示VDR基因可能是微效基因，VDR基因多態(tài)性的種族差異和連鎖不平衡直接影響了VDR基因多態(tài)性與結(jié)核的相關(guān)性，需要進一步的研究來確定兩者的關(guān)系。

2.6VDR基因多態(tài)性與其他疾病1,25(OH)2D3及其類似物除了針對靶器官的功能外，還有抗增殖、促分化、調(diào)節(jié)免疫等作用，并可抑制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。其機制可能是1,25(OH)2D3將腫瘤細胞的生長周期固定在G0/G1期，阻止其進入S期，抑制腫瘤細胞的增殖。此外，1,25(OH)2D3可促進轉(zhuǎn)化生長因子β的產(chǎn)生，調(diào)整細胞對表皮生長因子受體的敏感性，抑制腫瘤細胞生長[31]，并可通過胰島素樣生長因子的活性，阻斷胰島素樣生長因子1的有絲分裂而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)VDR基因多態(tài)性與皮膚腫瘤(如黑色素瘤、基底細胞癌和鱗狀細胞癌等)、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、胰腺癌等多種腫瘤間均有相關(guān)性[32-33]，許多慢性疾病(如心血管疾病、神經(jīng)病)和其他自身免疫性疾病(如多發(fā)性硬化、白癜風(fēng)等)均與VDR密切相關(guān)[34-35]。

3結(jié)語

目前的研究發(fā)現(xiàn)VDR 基因多態(tài)性與支氣管哮喘、1型糖尿病、結(jié)核、自身免疫性疾病(如SLE和多發(fā)性硬化)和腫瘤的發(fā)病易患性間均有不同程度的相關(guān)性，但作用機制尚不明確。VDR在上述疾病中的作用并無一致性的研究結(jié)論，其主要原因是受居住環(huán)境、生活習(xí)慣和飲食等因素影響，并呈現(xiàn)明顯種族特異性。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和遺傳多態(tài)性研究的不斷深入，VDR及其基因多態(tài)性與疾病的關(guān)系會逐漸明了，并有可能作為診斷工具和治療手段，在人類防治疾病的進程中發(fā)揮更大的作用。

參考文獻

[1]Nguyen M,Trubert CL,Rizk-Rabin M,etal.1,25-Dihydroxyvitamin D3 and fetal lung maturation:immunogold detection of VDR expression in pneumocytes type Ⅱ cells and effect on fructose 1,6 bisphosphatase[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2004,89-90(1/5):93-97.

[2]Bikle D.Nonclassic actions of vitamin D[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(1):26-34.

[3]Randerson-Moor JA,Taylor JC,Elliott F,etal.vitamin D receptor gene polymorphisms,serum 25-hydroxyvitamin D levels,and melanoma:UK case-control comparisons and a meta-analysis of published VDR data[J].Eur J Cancer,2009,45(18):3271-3281.

[4]Uitterlinden AG,Fang Y,Van Meurs JB,etal.Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms[J]. Gene,2004,338(2):143-156.

[5]D′Ambrosio D.Increased IgE but reduced Th2-type inflammation in vitamin D receptor deficient mice[J]．J Immunol,2005,174(8):4451.

[6]Boonstra A,Barrat FJ,Crain C,etal.1alpha,25-dihydroxy vitamin d3 has a direct effect on naive CD4(+) T cells to enhance the development of Th2 cells[J].J Immunol,2001,167(9):4974-4980.

[7]Saadi A,Gao G,Li H,etal.Association study between vitamin D receptor gene polymorphisms and asthma in the Chinese Han population:a case-control study[J].BMC Med Genet,2009,10:71.

[8]Fang WL，Gao LB，Liang WB,etal.Association analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms in chinese population with asthma[J].Iran J Allergy Asthma Immunol,2009,8(3):141-147.

[9]Maalmi H,Sassi FH,Berraies A,etal.Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with susceptibility to asthma in Tunisian children:A case control study[J].Hum Immunol,2013,74(2):234-240.

[10]Pillai DK,Iqbal SF,Benton AS,etal.Associations between genetic variants in vitamin D metabolism and asthma characteristics in young African Americans:a pilot study[J].J Investig Med,2011,59(6):938-946.

[11]Zella JB,McCary LC,DeLuca HF.Oral administration of 1,25-dihydroxyvitamin D3 completely protects NOD mice from insulin-dependent diabetes mellitus[J].Arch Biochem Biophys,2003,417(1):77-80.

[12]Hypp?nen E,L?r E,Reunanen A.Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes:a birth-cohort study[J].Lancet,2001,358(9292):1500-1503.

[13]Simpson M,Brady H,Yin X,etal.No association of vitamin D intake or 25-hydroxyvitamin D levels in childhood with risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes:the Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY)[J].Diabetologia,2011,54(11):2779-2788.

[14]盛正妍,張薇薇,游利,等.上海地區(qū)漢族人群維生素D受體基因多態(tài)性與1型糖尿病的相關(guān)性研究[J].中國糖尿病雜志,2009,17(9):666-668.

[15]Gy?rffy B,Vásárhelyi B,Krikovszky D,etal.Gender-specific association of vitamin D receptor polymorphism combinations with type 1 diabetes mellitus[J].Eur J Endocrinol,2002,147(6):803-808.

[16]Zhang J,Li W,Liu J,etal.Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and type 1 diabetes mellitus risk:an update by meta-analysis[J].Mol Cell Endocrinol,2012,355(1):135-142.

[17]Wahono CS,Rusmini H,Soelistyoningsih D,etal.Effects of 1,25(OH)2D3in immune response regulation of systemic lupus erithematosus (SLE) patient with hypovitamin D[J].Int J Clin Exp Med,2014,7(1):22-31.

[18]Luo XY,Yang MH,Wu FX,etal.Vitamin D receptor gene BsmI polymorphism B allele,but not BB genotype,is associated with systemic lupus erythematosus in a Han Chinese population[J].Lupus,2012,21(1):53-59.

[19]Abbasi M,Rezaieyazdi Z,Afshari JT,etal.Lack of association of vitamin D receptor gene BsmI polymorphisms in patients with systemic lupus erythematosus[J].Rheumatol Int,2010,30(11):1537-1539.

[20]Bogaczewicz J,Kaleta B,Sysa-Jedrzejowska A,etal.Vitamin D receptor gene polymorphism Fok I in the Polish population does not contribute to the risk of systemic lupus erythematosus[J].Lupus,2013,22(7):750-751.

[21]Mao S,Huang S.Association between vitamin D receptor gene BsmI,FokI,ApaI and TaqI polymorphisms and the risk of systemic lupus erythematosus:a meta-analysis[J].Rheumatol Int,2014,34(3):381-388.

[22]Vissers WH,van Duijnhoven M,van Erp PE,etal.The effect of alefacept on T-cell subsets and cells expressing NK receptors in lesional psoriatic skin:the effects of monotherapy and combination treatment with calcipotriol[J].J Dermatolog Treat,2008,19(6):344-350.

[23]Tanghetti EA.The role of topical vitamin D modulators in psoriasis therapy[J].J Drugs Dermatol,2009,8(8 Suppl):s4-8.

[24]Zhou X,Xu LD,Li YZ.The association of polymorphisms of the vitamin D receptor gene with psoriasis in the Han population of northeastern China[J].J Dermatol Sci,2014,73(1):63-66.

[25]Acikbas I San B,Tepeli E,etal.Vitamin D receptor gene polymorphisms and haplotypes (Apa I,Bsm I,Fok I,Taq I) in Turkish psoriasis patients[J].Med Sci Monit,2012,18(11):CR661-CR666.

[26]Liu JL,Zhang SQ,Zeng HM.ApaI,BsmI,FokI and TaqI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and the risk of psoriasis:a meta-analysis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27(6):739-746.

[27]Stefanic M,Rucevic I,Barisic-Drusko V.Meta-analysis of vitamin D receptor polymorphisms and psoriasis risk[J].Int J Dermatol,2013,52(6):705-710.

[28]Gao L,Tao Y,Zhang L,etal.Vitamin D receptor genetic polymorphisms and tuberculosis:updated systematic review and meta-analysis[J].Int J Tuberc Lung Dis,2010,14(1):15-23.

[29]Areeshi MY,Mandal RK,Panda AK,etal.Vitamin D receptor apaI gene polymorphism and tuberculosis susceptibility:a meta-ana-lysis[J].Genet Test Mol Biomarkers,2014,18(5):323-329.

[30]Bellamy R,Beyers N,Mcadam KP,etal.Genetic susceptibility to tuberculosis in Africans:a genome-wide scan[J].PANS,2000,97(14):8005-8009.

[31]Pirianov G,Colston KW.Interaction of vitamin D analogs with signaling pathways leading to active cell death in breast cancer cells[J].Steroids,2001,66(3/5):309-318.

[32]Song GG,Lee YH.Vitamin D receptor FokI,BsmI,ApaI,and TaqI polymorphisms and susceptibility to ovarian cancer:a meta-ana-lysis[J].Immunol Invest,2013,42(7):661-672.

[33]Shan JL,Dai N,Yang XQ,etal.FokI polymorphism in vitamin D receptor gene and risk of breast cancer among Caucasian women[J].Tumour Biol,2014,35(4):3503-3508.

[34]Li K,Shi Q,Yang L,etal.The association of vitamin D receptor gene polymorphisms and serum 25-hydroxyvitamin D levels with generalized vitiligo[J].Br J Dermatol,2012,167(4):815-821.

[35]Sygitowicz G,Pera L,Sitkiewicz D.Vitamin D receptor (VDR) polymorphism and the risk of cardiovascular events[J].Kardiol Pol,2014,72(1):64-66.

Research Progress of Vitamin D Receptor Gene Polymorphism and Susceptibility to the DiseasesQIUXu-dan1,2,ZHUYi-min2. (1.ZhejiangAcademyofMedicalSciences,Hangzhou310013,China； 2.SchoolofPublicMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou310058,China)

Abstract:Vitamin D receptor(VDR) gene is widely expressed in human tissues,it has four single nucleotide polymorphisms loci FokⅠ,BsmⅠ,ApaⅠ and TaqⅠ which are associated with many diseases.Here is to make a review of the association between VDR polymorphisms with bronchial asthma,tuberculosis,type 1 diabetes,autoimmune diseases and cancer.It is discovered that,VDR gene polymorphisms have racial differences,and may be affected by diet,lifestyle and other environmental factors.The research on the genetic polymorphisms of VDR has provided theoretical basis to further clarify the pathogenesis.

Key words:Vitamin D receptor; Genetic; Polymorphism

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-12-16編輯：樓立理

基金項目：浙江省科技計劃項目(2013F50018)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.013

中圖分類號：Q346.5

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2528-03