高麗霞(綜述)，吳克雄，張益枝(審校)

(1.克拉瑪依市中心醫(yī)院血液腫瘤科，新疆 克拉瑪依 834000； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液病醫(yī)院白血病中心，天津 300020)

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蛋白C和蛋白S及活化蛋白C抵抗在易栓癥中聯(lián)合缺陷的研究進(jìn)展

高麗霞1※(綜述)，吳克雄1，張益枝2(審校)

(1.克拉瑪依市中心醫(yī)院血液腫瘤科，新疆 克拉瑪依 834000； 2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液病醫(yī)院白血病中心，天津 300020)

摘要：易栓癥是臨床常見的多病因疾病，致死致殘率高。從遺傳性凝血、抗凝纖溶異常的角度去探討其病因和發(fā)病機制，對于該病的預(yù)防十分重要。遺傳性易栓癥包括活化蛋白C抵抗(APCR)、抗凝血酶缺陷癥、蛋白C、蛋白S缺陷癥、凝血因子Ⅴ Leiden和凝血酶原G20210A突變等。部分遺傳性易栓癥患者可能存在蛋白S缺陷和APCR兩種缺陷癥并存的可能即聯(lián)合缺陷。該文對蛋白C、蛋白S、APCR在易栓癥中的聯(lián)合缺陷抗凝體系予以綜述。

關(guān)鍵詞：蛋白C；蛋白S；活化蛋白C抵抗；聯(lián)合缺陷

易栓癥于1965年由Egeberg[1]提出，是指因分子遺傳缺陷而出現(xiàn)的凝血、纖溶活性失衡，極易發(fā)生血栓形成的一類疾病，臨床主要表現(xiàn)為靜脈血栓的形成。易栓癥主要有遺傳性及獲得性2種[2]。其中，遺傳性易栓癥有抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥、活化蛋白C抵抗(activated protein C resistance，APCR)、凝血因子Ⅴ Leiden和凝血酶原G20210A突變及家庭成員中有基因缺陷者[3]。研究證實，部分遺傳性易栓癥患者可能存在兩種缺陷癥并存的可能，即聯(lián)合缺陷[4]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，APCR與蛋白C/蛋白S缺陷并存者明顯高于單一蛋白C缺陷或APCR者(血栓事件的發(fā)生率分別為73%、31%和13%)[5]。對于已知存在遺傳性易栓癥的靜脈血栓患者的一級親屬在發(fā)生獲得性易栓疾病或存在獲得性易栓因素時，建議進(jìn)行相應(yīng)遺傳性缺陷的檢測?，F(xiàn)就蛋白C、蛋白S、APCR在易栓癥中的聯(lián)合缺陷抗凝體系予以綜述。

1蛋白C和蛋白S系統(tǒng)

蛋白C、蛋白S系統(tǒng)包括蛋白C、蛋白S、活化蛋白C(activated protein C,APC)抑制物和血栓調(diào)節(jié)素。在相應(yīng)的條件下,蛋白C激活形成APC，其作用于凝血、纖溶等系統(tǒng)發(fā)揮抗凝作用[6]。蛋白C和蛋白S是APC形成的重要活性成分，其遺傳缺陷或功能異常均可以導(dǎo)致APC下降產(chǎn)生APCR。臨床研究發(fā)現(xiàn)，靜脈血栓形成的主要原因40%～60%由凝血因子Ⅴ缺陷所致的APCR現(xiàn)象引起，5%～10%是因蛋白C、蛋白S等遺傳缺陷導(dǎo)致[7]。蛋白C是一種維生素K依賴性蛋白質(zhì)，以酶原形式存在，85%～95%的蛋白C以雙鏈形式存在于血液中，在因子Ⅱa-血栓調(diào)節(jié)素復(fù)合物的作用下，蛋白C被激活為APC[8]。蛋白S在人的血漿中40%呈游離態(tài)，60%為結(jié)合態(tài)的復(fù)合物，結(jié)合態(tài)的蛋白S輔助活性很低[9]。蛋白C、蛋白S在血漿中作為APC的輔助因子，參與對凝血因子Ⅴ和Ⅷa的降解[10]。蛋白C、蛋白S分子缺陷均能降低體內(nèi)凝血抗凝平衡，凝血亢進(jìn)容易形成血栓。遺傳性蛋白S缺陷患者的分子缺陷陽性檢出率顯著高于正常人(7%和0.15%)[11]，故容易導(dǎo)致遺傳性易栓癥。

2活化蛋白C的生物學(xué)功能

血漿中的蛋白C經(jīng)體內(nèi)外各種因素激活后形成APC[12]。蛋白S是血管內(nèi)皮細(xì)胞或血小板膜上的一種含y-羧基谷氨酸的蛋白質(zhì)，化學(xué)本質(zhì)是單鏈糖蛋白，作為輔助因子協(xié)助APC清除Ⅹa等，與蛋白C形成膜結(jié)合型“APC-蛋白S”復(fù)合物，促進(jìn)APC對Ⅴa和Ⅷa的降解[13]。由于蛋白C、蛋白S水平及活性降低，蛋白C系統(tǒng)滅活凝血因子Ⅴa、凝血因子Ⅷa和抑制凝血因子Ⅹa作用減弱，使凝血酶作用增強從而導(dǎo)致血栓形成[14]。APC活性中心具有的生物學(xué)功能：①APC通過蛋白水解作用滅活因子Ⅴ和Ⅷ的形成，影響因子Ⅱ的形成，從而阻止凝血過程的發(fā)展，發(fā)揮抗凝活性；②APC通過自身活性破壞血小板活性，減慢內(nèi)源性血凝速度；③APC發(fā)揮其蛋白水解酶作用，水解Ⅷ重鏈，從而滅活因子Ⅷ[15]。

3APCR

APCR是血栓性疾病重要風(fēng)險因素，最早由Svensson和Dahlb?ck[16]提出，荷蘭學(xué)者Leiden最早發(fā)現(xiàn)APCR是因子Ⅴa(凝血因子Ⅴ)基因突變導(dǎo)致，并將凝血因子Ⅴ稱為FⅤ Leiden，將此現(xiàn)象稱為APCR。FⅤ Leiden在歐洲正常人群中檢出率高，為2%[17]。我國靜脈血栓中Leiden突變發(fā)生率低，在部分少數(shù)民族中發(fā)現(xiàn)Leiden雜合子基因[18]。APCR是近年來發(fā)現(xiàn)的發(fā)生率較高的一種遺傳性血栓風(fēng)險因素,存在APCR的患者及家系形成血栓風(fēng)險高，大多數(shù)APCR患者是遺傳性APCR，由Leiden突變引起，另一部分APCR患者為無FⅤ基因突變的獲得性APCR。APCR不僅是下肢深靜脈血栓形成的高危因素，也與視網(wǎng)膜中央靜脈、肺靜脈、腦靜脈等靜脈血栓形成密切相關(guān)[19]。因此，可通過檢測APCR來篩查血栓性疾病的高危人群(如采用口服避孕藥、激素替代治療、外科手術(shù)和腫瘤化療等)，因為不管是FⅤ、蛋白S、蛋白C或者血栓調(diào)節(jié)素的突變最終都以APCR現(xiàn)象表現(xiàn)出來。

4FV Leiden突變

FⅤ Leiden突變(G1691A)Gln代替Arg506，使FⅤ對APC的裂解發(fā)生抵抗，F(xiàn)Ⅴ是體內(nèi)凝血酶原最主要的激活物，F(xiàn)Ⅴ Leiden突變主要見于白種人，且在人群中具有地域差，是西方人群中易栓癥獨立的遺傳性危險因素[20]。FⅤ Leiden這種遺傳性易栓缺陷在高加索人群中檢出率高達(dá)5%[21]，在靜脈血栓患者中的檢出率平均為20%；在荷蘭人群中為2%～4%；在墨西哥及人美國白人人群相近為，1.89%[22]；在亞洲人群與非洲黑人人群中極為罕見。FⅤ Leiden在中國漢族人群中十分罕見[23]。郭辰虹等[24]和李鳳芹等[25]的研究未發(fā)現(xiàn)FⅤ Leiden基因突變；但在維吾爾族人群的研究中發(fā)現(xiàn)FⅤ Lejden 基因突變[23]，表明FⅤ Leide突變的分布有地域及種族差異。故在不同地域與種族人群中研究，有利于了解血栓性疾病在不同種族中的發(fā)病機制。

5凝血酶原G20210A

1996年，Poort等[26]研究發(fā)現(xiàn)，首次發(fā)生血栓的患者中，20 210位核苷酸G→A的變異發(fā)生率(6.2%)明顯高于(健康人2.3%)，有G20210A變異患者的靜脈血栓形成危險較正常人增加2.8倍。Simioni等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在靜脈血栓患者中，G20210A突變的發(fā)生率更高(8.0%)。另外，有學(xué)者在對我國人群研究中未發(fā)現(xiàn)凝血酶原基因G20210A突變[28-29]。2003年，金國棟等[30]研究發(fā)現(xiàn)了首例G20210A突變。FⅤ Leiden 突變與G20201A突變?yōu)闅W美人主要的遺傳性易栓因素[31]，我國漢族人群FⅤ Leiden突變與G20201A變異不是其主要危險因素[32]。

6APCR、蛋白C和蛋白S的聯(lián)合缺陷

APCR是遺傳性血栓性疾病的風(fēng)險因素，蛋白S缺陷患者(相對于正常人)發(fā)生深靜脈血栓的危險增加8倍，純合子型蛋白C缺陷患者常在新生兒期就會出現(xiàn)廣泛性血管內(nèi)凝血[33]，該種癥狀是致命的，遺傳性蛋白C缺陷是一種常染色體隱形遺傳疾病[34]。蛋白C和蛋白S的聯(lián)合缺陷是血栓形成的危險因素，發(fā)生血栓的年輕患者(40歲前)有10%～15%是由于蛋白C、蛋白S聯(lián)合缺陷引起的，其家庭成員中有基因缺陷者發(fā)生血栓的風(fēng)險高達(dá)50%[35]。研究發(fā)現(xiàn)，APCR與蛋白S缺陷、APCR與蛋白C缺陷可能相互存在關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致血栓性疾病的發(fā)生、發(fā)展[36]。各種原因?qū)е履冈⒌鞍證、蛋白S抗凝蛋白分子活性降低，進(jìn)而影響凝血和抗凝的生理平衡，導(dǎo)致凝血亢進(jìn)血栓形成。因此，抗凝蛋白降低是血栓性疾病的有效診斷指標(biāo)。1995年，美國血液病學(xué)會對蛋白S與APCR的聯(lián)合缺陷的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在患有蛋白S缺陷及不患有的家族成員發(fā)生血栓事件的比例為47%比7%；篩查18個家族所有成員APCR，7個家族中發(fā)現(xiàn)APCR，13例患有蛋白S、APCR聯(lián)合缺陷的家族成員，其血栓患病率為72%，只患有蛋白S缺陷或只患有APCR的家族成員血栓疾病的患病率均為19%；另外，對蛋白C與APCR的聯(lián)合缺陷也作了類似的研究，結(jié)果相似[37]。從而推斷聯(lián)合缺陷患者更容易發(fā)生血栓性疾病。

7小結(jié)

對易栓癥患者盡早開展聯(lián)合缺陷篩查，及時評估血栓形成風(fēng)險指標(biāo)，更重要的是對于臨床涉及到許多系統(tǒng)的易致血栓前狀態(tài)的疾病(如骨髓增殖性疾病、惡性腫瘤、妊娠高血壓綜合征、周圍血管栓塞癥、手術(shù)創(chuàng)傷、肺栓塞等)提供一個較可靠的預(yù)測血栓風(fēng)險形成的指標(biāo)，指導(dǎo)臨床醫(yī)師盡早進(jìn)行干預(yù)?？傊?，蛋白C、蛋白S缺陷及APCR是遺傳性易栓癥重要的組成部分及常見風(fēng)險因素，聯(lián)合缺陷在凝血、抗凝的機制仍需進(jìn)一步研究。

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Research Progress on Joint Defects of Protein C，Protein S and Activated Protein Resistance in ThrombophiliaGAOLi-xia1,WUKe-xiong1,ZHANGYi-zhi2.(1.DepartmentofHematologyandOncology,KaramayCentralHospital,Karamay834000，China; 2.TheCenterofLeukemia,TianjinBloodDiseasesHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Tianjin300020，China)

Abstract：Thrombophilia is a common clinical disease of multiple etiology,with high disability rate and mortality.From the perspectives of hereditary coagulation,anticoagulation and fibrinolysis abnormalities to investigate the etiology and pathogenesis of thrombophilia is very important to the prevention of the disease.Hereditary thrombophilia includes activated protein C resistance(APCR),antithrombin deficiency(AT.Ⅲ),protein C and protein S deficiencies,Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations and so on.There may be joint defects of APCR and protein S deficiency in some cases of hereditary thrombophilia.Here is to make a review of the anticoagulation system of joint defects of protein C,protein S,APCR in thrombophilia.

Key words：Protein C； Protein S； Activated protein C resistance； Joint defects

收稿日期：2014-07-21修回日期：2014-12-03編輯：鄭雪

基金項目：克拉瑪依市局級科研立項課題(sk2013-26)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.008

中圖分類號：R541．4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1940-03