趙玉澤(綜述)，劉學(xué)軍，杜毓鋒(審校)

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，太原 030001)

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Ago2蛋白在腫瘤中的研究進(jìn)展

趙玉澤1△(綜述)，劉學(xué)軍2※，杜毓鋒2(審校)

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，太原 030001)

摘要：Argonaute2(Ago2)蛋白在生物體內(nèi)廣泛表達(dá),是RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體的核心成分,具有核糖核酸內(nèi)切酶活性,可通過促進(jìn)微RNA的成熟并調(diào)節(jié)其生物合成及功能，進(jìn)而抑制靶基因的表達(dá)，在多種病理生理過程中起關(guān)鍵性作用。Ago2表達(dá)水平變化或功能失調(diào)時，可作為抑癌或致癌基因參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，與腫瘤細(xì)胞的增殖與分化、新生血管的發(fā)生、對缺氧應(yīng)激的耐受性等密切相關(guān)。隨著研究的深入，Ago2有望成為腫瘤診斷與治療的新靶點(diǎn)，該文就Ago2在腫瘤中的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：腫瘤；Ago2；微RNA

Argonaute(Ago)蛋白是一類相對分子質(zhì)量約為100 000的結(jié)構(gòu)高度保守的堿性蛋白家族，廣泛存在于生物體內(nèi)。這個蛋白家族中，只有Ago2蛋白是RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)的重要成分，具有核酸內(nèi)切酶活性，可通過與微RNA(microRNA，miRNA)結(jié)合而調(diào)節(jié)成熟miRNAs的活性，參與信使RNA的基因沉默，進(jìn)而影響細(xì)胞的一系列生物學(xué)活性[1]。近年來不少研究發(fā)現(xiàn)，Ago2可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和缺氧應(yīng)激等，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在乳腺癌[2]、卵巢癌[3-4]、胃癌[5]、肺癌[6-7]等多種腫瘤中均存在Ago2的異常表達(dá)。現(xiàn)就Ago2的作用機(jī)制及其在腫瘤中的研究進(jìn)展予以綜述。

1Ago2的結(jié)構(gòu)

人類體內(nèi)表達(dá)Ago1、Ago2、Ago3和Ago4 4個亞型，在哺乳動物體內(nèi)僅Ago2保持有核酸內(nèi)切酶的活性，這種活性與RNA干擾機(jī)制有關(guān)[1]。真核生物的Ago蛋白結(jié)構(gòu)包含PAZ[8]、MID[9]和MID-PIWI[10]區(qū)域。真核細(xì)胞Ago蛋白PAZ結(jié)構(gòu)高度保守，依靠氫鍵和靜電與RNA結(jié)合，并決定了RISC的向?qū)Чδ?；PIWI位于蛋白C末端，由300個非常保守的氨基酸構(gòu)成，具有與核糖核酸酶H相似的結(jié)構(gòu)特征，可切割雙鏈RNA中的一條單鏈，為RISC中的酶切割活性中心[11]。除此之外，PIWI還存在具有獨(dú)立催化活性的、可與Dicer蛋白結(jié)合的區(qū)域，而Dicer蛋白本身也是RISC的重要組成部分，因此Ago可能通過與Dicer蛋白的結(jié)合從而進(jìn)入RISC裝配過程[12]。Ago2的MID結(jié)構(gòu)內(nèi)有一個類似于真核起始因子4E中的7-甲基鳥嘌呤帽狀結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)使Ago2與信使RNA的7-甲基鳥嘌呤結(jié)合，從而抑制信使RNA的轉(zhuǎn)錄起始[13]。

2Ago2的功能

miRNA是包含約22個核苷酸的單鏈非編碼RNA，與信使RNA轉(zhuǎn)錄后水平的基因調(diào)控有關(guān)；miRNA被證實(shí)可調(diào)節(jié)多種生物學(xué)過程(包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激等)，其表達(dá)的缺失、突變及功能障礙與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，具有癌基因或抑癌基因的功能[14-15]。Ago2蛋白作為RISC的重要組成部分，可調(diào)節(jié)miRNA的合成及功能并與其結(jié)合而進(jìn)一步抑制靶信使RNA的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)RNA干擾，最終影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。miRNA的成熟基本符合同一形式：首先，在細(xì)胞核中，miRNA基因轉(zhuǎn)錄為莖環(huán)狀結(jié)構(gòu)的長鏈非編碼初級miRNA(primary miRNA，pri-miRNA)，Drosha將其剪切為約 70 nt 的前體miRNA(precursor miRNA，pre-miRNA)，之后進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在Dicer蛋白的作用下，最終被加工為成熟的單鏈miRNA[16-17]。Ago2與成熟miRNA結(jié)合后，通過堿基互補(bǔ)配對的方式識別靶信使RNA，完全互補(bǔ)配對時，Ago2介導(dǎo)的核酸內(nèi)切酶活性增強(qiáng)，對靶信使RNA進(jìn)行剪切或下調(diào)，不完全配對時，Ago2則干擾相應(yīng)蛋白質(zhì)的表達(dá)[18-19]。即Ago2通過抑制特定基因的轉(zhuǎn)錄或翻譯從而使靶基因沉默并阻礙其表達(dá)。與先前研究不同，有報道某些miRNA的成熟(如miR-451)，可不依賴Dicer的參與而直接經(jīng)Ago2剪切并加工[20-21]?？梢?，Ago2在RISC中所發(fā)揮的關(guān)鍵性酶切作用是RNA干擾的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，該過程的異?？墒拱谢虮磉_(dá)水平發(fā)生變化，從而導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。

3Ago2與腫瘤

miRNA廣泛參與腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為，然而因?yàn)閙iRNA錯綜復(fù)雜的表型及其在各部位、組織中表達(dá)水平與功能的不同，對其進(jìn)行癌基因或抑癌基因的明確分類至今仍很困難，而Ago2作為調(diào)節(jié)蛋白，可通過調(diào)節(jié)不同種類的miRNA發(fā)揮促癌或抑癌的作用[22]。探討Ago2在不同組織及不同腫瘤分期、分級中的表達(dá)水平，從而更深層次地挖掘腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制已成為國內(nèi)外研究的新熱點(diǎn)。

3.1Ago2與乳腺癌Shen等[2]在128例乳腺癌中發(fā)現(xiàn)，Ago2可與表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)相互作用，缺氧使EGFR與Ago2的結(jié)合增強(qiáng)，提高了Ago2-Y393的磷酸化程度，導(dǎo)致Dicer與Ago2的結(jié)合減弱，從而抑制miRNA從pre-miRNA向成熟miRNA的發(fā)展過程，進(jìn)一步增加了缺氧狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞的壽命及侵襲力，最終導(dǎo)致磷酸化Ago2高表達(dá)較低表達(dá)的乳腺癌患者的生存期顯著縮短。該研究提示，在缺氧條件下，Ago2可通過與EGFR的相互作用而提高腫瘤細(xì)胞對缺氧的應(yīng)激反應(yīng)并影響腫瘤的生物學(xué)進(jìn)程。Wu等[23]也發(fā)現(xiàn)缺氧與Aog2之間存在密切關(guān)聯(lián)，缺氧可提高Ago2核酸內(nèi)切酶的活性及miRNA的水平并抑制其靶信使RNA表達(dá)，其原因可能是缺氧通過引發(fā)Ⅰ型膠原脯氨?；?4-羥化酶的高表達(dá)而介導(dǎo)Ago2的脯氨酰羥化作用并使其向應(yīng)激顆粒方向集聚。

3.2Ago2與卵巢癌Vaksman等[3]報道，在晚期卵巢漿液癌患者中，Ago2 信使RNA在胸腹水中表達(dá)最高、實(shí)體轉(zhuǎn)移灶次之、原發(fā)灶最低，且Ago2信使RNA和蛋白水平在未化療患者胸腹水中的高表達(dá)與無進(jìn)展生存時間呈負(fù)相關(guān)；Ago1信使RNA的相對高水平表達(dá)與腫瘤高級別的組織學(xué)分類有關(guān)，提示Ago家族的異常表達(dá)在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，他們推測Ago2和Ago1在功能上存在差異可能是由于僅Ago2參與了RISC的形成。與以上結(jié)論相反，在對卵巢癌相關(guān)樹突狀細(xì)胞的研究中，Cubillos-Ruiz等[4]認(rèn)為，Ago2可能對腫瘤的治療有積極作用，他們發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)注入合成的內(nèi)源性雙鏈pre-miR-155后，作為卵巢癌抑癌基因的miR-155優(yōu)先與Ago2而非Ago1、Ago4結(jié)合之后進(jìn)入RISC，隨即miR-155的活性被顯著加強(qiáng)，并可進(jìn)一步通過調(diào)節(jié)信使RNA的表型而提高抗腫瘤免疫應(yīng)答的效能。提示在卵巢癌中，Ago2可提高抑癌基因的活性，這一作用是通過體內(nèi)補(bǔ)充miRNA來抗腫瘤治療的關(guān)鍵?？梢?，Ago2的作用究竟是抑癌還是致癌取決于其調(diào)節(jié)的miRNA的功能。

3.3Ago2與消化道腫瘤Liu等[24]在94例中國乙型肝炎病毒相關(guān)肝細(xì)胞癌患者中發(fā)現(xiàn)了Ago2信使RNA的表達(dá)較正常組織上調(diào)，同時發(fā)現(xiàn)其下游與肝細(xì)胞癌侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)的miR-30d及miR-151表達(dá)擴(kuò)增。而miR-151位于上調(diào)黏附斑激酶基因的內(nèi)含子中，其過表達(dá)將顯著增加肝細(xì)胞癌的遷移和侵襲力[25]。Ago2是否可進(jìn)一步增加黏附斑激酶基因的表達(dá)而參與肝細(xì)胞癌，Cheng等[26]證實(shí)了這一猜測，Ago2的過表達(dá)可通過上調(diào)黏附斑激酶基因的轉(zhuǎn)錄從而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。在胃癌中，Zhang等[5]發(fā)現(xiàn)，Ago2表達(dá)的上調(diào)與腫瘤不良的分級、分期密切相關(guān)，且推測Ago2與女性患者有較大的相關(guān)性，提示Ago2可能參與了激素信號通路；同時發(fā)現(xiàn)Ago2在原癌基因人類EGFR2陽性患者中的表達(dá)水平明顯高于陰性患者，由于人類EGFR2與胃癌的預(yù)后相關(guān)，提示Ago2的高表達(dá)與胃癌的不良預(yù)后相關(guān)。然而，在結(jié)直腸癌中關(guān)于Ago2的報道并不一致，有研究證實(shí)在結(jié)直腸癌的細(xì)胞系及人類組織標(biāo)本中存在Ago2信使RNA和蛋白的普遍高表達(dá)[1]；而Kim等[27]發(fā)現(xiàn)，Ago2信使RNA表達(dá)水平在人結(jié)直腸癌組織中并無明顯改變。除了Ago2的過表達(dá)，Ago2的缺失突變也與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。文獻(xiàn)報道，在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性胃癌和結(jié)腸癌患者中分別有40%與35%的患者存在Ago2的缺失突變，研究者推測其中的機(jī)制可能是Ago2的缺失使其對miRNA的調(diào)控管制解除，從而進(jìn)一步促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展[28]。

3.4Ago2與肺癌Diederichs等[6]運(yùn)用RNA干擾技術(shù)在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)，下調(diào)Ago2的表達(dá)水平可使癌基因miR-100 的表達(dá)下調(diào)，同時抑癌基因miR-34a、miR-125b的表達(dá)上調(diào)，提示Ago2在非小細(xì)胞肺癌中可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)；同時他們提出，對含突變型EGFR的PC-9細(xì)胞(非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系)運(yùn)用shEGFR-2467進(jìn)行RNA干擾后，Ago2可對這種細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用而發(fā)揮抑癌功能，而對含野生型EGFR的PC-9細(xì)胞進(jìn)行RNA干擾后，Ago2對此細(xì)胞并無細(xì)胞毒作用，且Ago2對未進(jìn)行EGFR RNA干擾的PC-9細(xì)胞同樣無細(xì)胞毒作用。該研究提示，Ago2可能通過RNA干擾技術(shù)在EGFR突變型的非小細(xì)胞肺癌中起抑癌作用，改善對酪氨酸激酶抑制劑耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者的生存率，成為非小細(xì)胞肺癌診斷與治療的新生物學(xué)靶標(biāo)。Zhang等[7]在研究中發(fā)現(xiàn)，Ago2在人腎細(xì)胞株293T中的過表達(dá)可引起特定miRNA表達(dá)，尤其是上調(diào)let-7與下調(diào)miR-17-92。 而在肺腺癌中，let-7、miR-17-92分別起抑癌[29]與致癌的作用[30]。Zhang等[31]發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定過表達(dá)的Ago2在人腎細(xì)胞株293T和人肺腺癌細(xì)胞株H1299細(xì)胞中均可影響let-7、miR-17-92等特定miRNA和信使RNA的表達(dá)，并在細(xì)胞培養(yǎng)及異型腫瘤接種的小裸鼠體內(nèi)抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，而Ago2在人類肺腺癌組織中的表達(dá)較其相應(yīng)的癌旁及正常組織低。

3.5Ago2與多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展與新生血管形成密切相關(guān)，Zhou等[32]在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系中觀察到Ago2可抑制腫瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡；同時有研究報道，Ago2可抑制人臍靜脈上皮細(xì)胞的生長和血管形成，提示Ago2與血管的發(fā)生有關(guān)[33-34]。Wu等[35]進(jìn)一步通過多發(fā)性骨髓瘤的體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)，Ago2的過表達(dá)可使促血管發(fā)生的let-7家族和miR-17/92基因簇及抗血管發(fā)生的miR-145表達(dá)失調(diào)，從而促進(jìn)新生血管形成，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)展與惡化。

3.6Ago2與其他腫瘤隨著對Ago2研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其涉及的腫瘤種類越來越多。Sand等[36]研究顯示，Ago2在皮膚基底細(xì)胞癌、鱗癌、癌前病變?nèi)展庑越腔≈械谋磉_(dá)均高于正常組織。在頭頸部鱗癌中，Ago2同樣存在著基因擴(kuò)增及過表達(dá)[37]。在髓細(xì)胞白血病中，剔除Ago2可引起細(xì)胞凋亡，在HEK-293細(xì)胞中還可抑制小干擾RNA介導(dǎo)的致癌基因轉(zhuǎn)染[38]。在膀胱尿路上皮中，Ago2的高表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及不良預(yù)后有關(guān)，提示其有可能成為評價膀胱癌預(yù)后的新生物學(xué)標(biāo)志[39]。除了在這些腫瘤中的高表達(dá)，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在惡性黑色素瘤中Ago2的表達(dá)水平較正常黑色素細(xì)胞中明顯降低，同時也會下調(diào)相應(yīng)的RNA干擾效能[40]。

4小結(jié)

Ago2在腫瘤中的功能可能隨個體的發(fā)育、代謝、組織的類型和部位等不同而變化，Ago2在不同組織中的特異性還需要更多的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。Ago2可通過調(diào)節(jié)miRNA而介導(dǎo)相應(yīng)的靶信使RNA的沉默，最終參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。然而，Ago2在特定腫瘤組織中具體調(diào)控哪些相關(guān)miRNA目前尚不清楚，此外，Ago2與EGFR的相互關(guān)聯(lián)也值得更深、更廣的探索。因此，探討Ago2在不同腫瘤中的具體作用機(jī)制，有助于將Ago2作為新的分子標(biāo)志物應(yīng)用于腫瘤的早期診斷，并為使用RNA干擾技術(shù)來實(shí)現(xiàn)腫瘤的靶向治療提供依據(jù)。

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Research Advances of Ago2 in TumorsZHAOYu-ze1,LIUXue-jun2,DUYu-feng2.(1.TheFirstClinicalSchool,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China； 2.DepartmentofGeriatrics,theFirstHospitalofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China)

Abstract：Argonaute 2(Ago2) protein with endoribonuclease activity is the core of RNA-induced silencing complex,it has been identified to be widely expressed in human somatic cells and involved in post-transcriptional gene silencing by regulating the biogenesis and function of small RNAs such as microRNA,and thus plays key roles in physiological and pathological processes.Ago2 expression level changes or dysfunction can make it act as a tumor suppressor or oncogene to influence carcinogenesis,such as tumor cell proliferation and differentiation,angiogenesis and stress response.Therefore,Ago2 has the potential value of becoming a new marker to the diagnose and therapy of human cancer.Here is to make a review of the research progress of Ago2 in tumors.

Key words：Neoplasms; Argonaute 2; MicroRNA

收稿日期：2014-08-18修回日期：2014-11-14編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.024

中圖分類號：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1986-04