沈　芳(綜述)，謝韶瓊(審校)

(1.安徽醫(yī)科大學上海市皮膚病臨床學院，上海 200443； 2.上海市皮膚病醫(yī)院中西醫(yī)結合科，上海 200443)

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生物制劑治療銀屑病的機制及應用進展

沈芳1,2△(綜述)，謝韶瓊2※(審校)

(1.安徽醫(yī)科大學上海市皮膚病臨床學院，上海 200443； 2.上海市皮膚病醫(yī)院中西醫(yī)結合科，上海 200443)

摘要：銀屑病是一種免疫性疾病，大量研究證實T細胞在其發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。近年來，傳統(tǒng)藥物治療銀屑病的療效不高、不良反應大，而生物制劑表現(xiàn)出顯著的療效和較好的安全性。靶向性生物制劑能阻斷T細胞活化及其相關細胞因子的產(chǎn)生，在治療中、重度銀屑病方面療效顯著。近年來國外應用生物制劑治療銀屑病的報道屢見不鮮，國內(nèi)雖有使用，但甚少。該文對多種銀屑病生物制劑的作用機制、臨床療效和國內(nèi)病例報道進行了綜述。

關鍵詞：銀屑??；生物制劑；T細胞活化

銀屑病是一種多基因遺傳的慢性炎癥性皮膚病，我國的患病率為0.59%，且男性高于女性，其病因復雜，與多種因素相關[1]。銀屑病皮損及外周血中活化CD4+、CD8+T細胞的發(fā)現(xiàn)，表明T細胞參與了銀屑病的發(fā)??；近年，靶向性T細胞藥物治療銀屑病的研究也說明T細胞在銀屑病發(fā)病機制中有重要作用[2]。生物制劑能靶向阻斷T細胞活化，拮抗T細胞分泌的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等多種細胞因子，從而有效阻斷免疫炎癥反應。目前生物制劑可治療銀屑病等多種免疫性疾病，已在歐美國家廣泛應用，其療效顯著，安全性也較好[3]?，F(xiàn)就各種銀屑病生物制劑的作用機制及國內(nèi)應用予以綜述。

1銀屑病生物制劑的作用機制

1.1TNF-α拮抗劑近年來，TNF-α拮抗劑主要用于治療類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病關節(jié)炎(psoriatic arthritis,PsA)、銀屑病等疾病[4]。

1.1.1依那西普依那西普是一種可融性TNF受體融合蛋白，能特異性結合TNF-α和TNF-β，抑制由TNF介導的異常免疫應答和過度的炎癥反應[5]；依那西普還能結合淋巴毒素(lymphotoxin,LT)α3、LTα1β2、LTα2β1等，并降低患者外周血中白細胞介素(interleukin,IL)23、IL-17、IL-22等炎性介質(zhì)水平[6]。2004年，美國食品藥品管理局批準該藥用于治療中、重度斑塊狀尋常型銀屑病[7]。依那西普是在我國第一個上市的TNF-α拮抗劑，分別于2005年和2007年獲得我國食品藥品管理局批準[8]。其半衰期約102 h，一般用法：25 mg或50 mg，每周2次皮下注射，3個月后改為50 mg，每周1次，如果療效欠佳，可再次調(diào)整為50 mg，每周2次。張文等[9]報道，應用依那西普治療2例PsA患者，給予依那西普皮下注射25 mg，每周2次，聯(lián)合應用甲氨蝶呤、來氟米特等藥物，病情得到緩解。錢萬生等[10]報道，應用依那西普治療2例PsA，療效顯著，其中1例為雙手及雙足多個遠端指間關節(jié)腫脹(>5個)、腰椎活動受限的PsA女性，依那西普25 mg皮下注射，每周2次，第2個月改為25 mg，每周1次，第3個月為12.5 mg，每周1次，后為12.5 mg，每2～3個月1次，共治療8個月，癥狀基本消失；另1例為左膝、右踝關節(jié)腫痛、活動受限的PsA男性，依那西普25 mg皮下注射，每周2次，3個月后改為12.5 mg，每月2次，用藥半年后癥狀完全緩解，后期服用甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多苷治療，病情穩(wěn)定。嚴崇淦等[11]對48例關節(jié)型銀屑病患者的病歷資料進行回顧分析，比較了依那西普與甲氨蝶呤治療關節(jié)型銀屑病的療效差異，其中25例接受依那西普治療，23例接受甲氨蝶呤治療；2周后，兩組患者關節(jié)疼痛緩解率及皮疹改善率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療6周后，依那西普組患者關節(jié)疼痛緩解率及皮疹改善率均顯著高于甲氨蝶呤組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；表明依那西普治療關節(jié)型銀屑病的短期療效與甲氨蝶呤相似，但遠期療效優(yōu)于甲氨蝶呤。

1.1.2英夫利昔單抗英夫利昔單抗是一種基因重組的人鼠嵌合(75%人序列和25%小鼠序列)的TNF-α免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G1亞類單克隆抗體，其通過高親和力結合并清除可溶性TNF-α，降低其生物學水平；同時低親和力結合膜結合形式TNF-α，通過補體介導及抗體依賴的細胞毒機制可消除TNF-α產(chǎn)生細胞[12-13]，誘導p53相關角質(zhì)形成細胞凋亡[14]。1998年，美國食品藥品管理局批準該藥上市，2006年在中國上市[15]。標準用法：靜脈注射每次5 mg/kg，在0、2、6周用藥1次，此后每隔8周用藥1次。對于那些不能耐受依那西普或有使用禁忌的患者，以及疾病發(fā)展較快的PsA患者，英夫利昔單抗可使患者病情得到顯著改善[16]。錢萬生等[10]報道，應用英夫利昔單抗治療2例PsA，1例PsA女性，給予英夫利昔單抗200 mg靜脈滴注(0、2、6周)，后改為100 mg(第8周)， 皮疹基本消退，關節(jié)腫脹消失；另1例PsA男性，給予英夫利昔單抗200 mg靜脈滴注聯(lián)合柳氮磺吡啶1.0 g每日2次、來氟米特10 mg每日2次，2周后再次給予英夫利昔單抗200 mg，關節(jié)疼痛消失，皮疹面積縮小，繼續(xù)應用英夫利昔單抗、柳氮磺吡啶、來氟米特治療，未出現(xiàn)不良反應。張娜等[17]報道應用英夫利昔單抗治療4例PsA，第1例男性患者應用依那西普治療1.5年后，腫脹關節(jié)1個、疼痛關節(jié)2個、皮損時有反復，改用英夫利昔單抗300 mg(體質(zhì)量75 kg)于0、2、6周，以后每8周1次，持續(xù)共用12次后，無腫脹關節(jié)，壓痛關節(jié)1個，皮損基本消退；第2例男性患者應用來氟米特治療3個月，病情無明顯緩解，后改用英夫利昔單抗200 mg(體質(zhì)量70 kg)于0、2、6周，以后每8周1次，合用甲氨蝶呤10 mg/周， 用藥7次后，腫脹關節(jié)0個、壓痛關節(jié)0個、皮損無明顯變化；第3例女性患者給予甲氨蝶呤10 mg/周治療無效，腫脹關節(jié)2個、周身片狀皮損、銀屑病面積與嚴重指數(shù)評分達85，改用英夫利昔單抗300 mg(體質(zhì)量100 kg)分別于0、2、6周，以后每8周給藥1次，共給藥5次后患者癥狀明顯緩解，腫脹關節(jié)0個，PASI評分為12，但停藥19周時皮損再次加重，PASI評分為72，再次于0、5、13周分別給予英夫利昔單抗300 mg，并合用甲氨蝶呤10 mg/周，病情再次好轉(zhuǎn)，PASI評分為10；第4例男性患者，曾用甲氨蝶呤10 mg/周合并來氟米特20 mg/d治療，效果不明顯，左側第4趾間關節(jié)腫痛及雙側季肋區(qū)疼痛，改用英夫利昔單抗200 mg (體質(zhì)量68 kg)于0、2、6周給藥1次，合用甲氨蝶呤10 mg/周，第1次注射后關節(jié)腫痛明顯緩解，雙側季肋區(qū)疼痛消失，但第11周時雙側季肋區(qū)疼痛再次發(fā)作，第4次給予英夫利昔單抗加量至300 mg，患者雙側季肋區(qū)疼痛仍不斷加重，足趾腫痛關節(jié)數(shù)增至2個，皮損也有所增加，遂停用英夫利昔單抗，單用甲氨蝶呤，追問病史，患者可能因勞累、嗜煙酒、使用不明藥物引起肝功能損害，給予激素及保肝治療，合用甲氨蝶呤10 mg/周，肝功能恢復正常后加用柳氮磺吡啶，隨訪。陳新等[18]研究發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α 治療尋常型銀屑病時，英夫利昔單抗的藥物生存時間最長，阿達木單抗和依那西普次之。

1.1.3阿達木單抗阿達木單抗是一種TNF-α特異性重組Ig G1 單克隆抗體，可阻斷TNF-α與細胞表面TNF受體p55和p57的相互作用。2002年，該藥獲得美國食品藥品管理局批準用于治療類風濕關節(jié)炎，后來發(fā)現(xiàn)阿達木單抗對其他自身免疫性疾病也有效[19]。其半衰期為12～14 d，一般第1周起始劑量80 mg皮下注射，第2周40 mg，以后每2周1次40 mg，療效不明顯時可以每周1次40 mg皮下注射。趙暕等[20]報道，阿達木單抗40 mg 皮下注射，治療1例伴有肝炎后肝硬化、三系減少、發(fā)熱、病情復雜的PsA患者，迅速起效，而且未出現(xiàn)明顯不良反應。

1.1.4戈利木單抗戈利木單抗也是TNF-α的全人源化IgG1單克隆抗體，與阿達木單抗的作用機制相同。其半衰期長達2周，推薦劑量：每月1次50 mg皮下注射。從經(jīng)濟角度分析，每月1次的戈利木單抗治療活動性PsA具有較高的效價比[21]。

1.1.5賽妥珠單抗賽妥珠單抗是一種聚乙二醇人源化抗原結合片段的抗TNF-α單克隆抗體，能抑制人類的TNF-α，但不能中和TNF-β。2008年，美國食品藥品管理局已批準該藥用于治療克羅恩病[22]。目前也可用于成年活動性PsA的治療。一般劑量200 mg或400 mg皮下注射，隔周1次。

1.1.6奧那西普奧那西普是基因工程重組人TNF受體 p55單體的人源性蛋白，主要有50 mg和100 mg兩種劑量，用法為皮下注射。

1.2IL-12、IL-23拮抗劑

1.2.1烏司奴單抗烏司奴單抗是一種全人源性IgG1單克隆抗體，通過與IL-12和IL-23的共同亞單位p40的特異性結合，可阻斷IL-12和IL-23在炎癥反應中的作用，并可阻斷初始T細胞向Th1及Th17分化[23]。2009年，經(jīng)美國食品藥品管理局批準用于治療中、重度斑塊狀銀屑病[5]。其半衰期為15～45 d，推薦劑量45 mg(體質(zhì)量100 kg) 或90 mg(體質(zhì)量>100 kg) 皮下注射(0周、4周)，此后每12周用藥1次，若療效欠佳，可增加劑量或改為每8周用藥1次。有研究顯示，烏司奴單抗治療銀屑病的有效性優(yōu)于依那西普[24]。

1.2.2布雷奴單抗布雷奴單抗是IL-12、IL-23的共同亞單位p40的全人源化單克隆IgG1抗體，作用機制類似于烏司奴單抗。除了烏司奴單抗和布雷奴單抗，炎性介質(zhì)IL-23另一亞單位p19的拮抗劑(SCH900222)以及IL-23受體拮抗劑(APG2305)也在進行Ⅱ期臨床試驗[6]。

1.3IL-17A及其受體拮抗劑

1.3.1Secukinumab(AIN 457)Secukinumab是一種高度選擇性的IL-17A 全人源化單克隆IgG1k抗體。靶向IL-17A具有減輕炎癥反應的作用，同時機體其他免疫功能不受影響，如Th1分泌的干擾素γ或Th17其他細胞因子IL-22和IL-21，此藥正在進行Ⅲ期臨床試驗[25]。

1.3.2Ixekizumab (LY2439821)Ixekizumab是一種皮下注射的人源化IgG4 抗 IL-17A單克隆抗體。Ixekizumab可選擇性地結合并中和IL-17A，以此阻斷角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生細胞因子、β防御素、抗菌肽及趨化因子，此藥正在進行Ⅱ期臨床試驗[25]。

1.4阻斷T細胞活化的生物制劑

1.4.1阿法西普阿法西普是一種可溶性重組人融合蛋白，由白細胞功能相關抗原3的外部區(qū)域與人IgG1 Fc段組成。阿法西普可阻斷白細胞功能相關抗原3與CD2分子結合，從而阻斷T細胞激活所需的共刺激信號，進而阻斷T細胞活化；此外，在阻斷共刺激信號的同時，阿法西普IgG1段與自然殺傷細胞的IgG受體結合，可誘導T細胞凋亡[15]。推薦用法：每周1次15 mg靜脈或肌內(nèi)注射，連續(xù)用藥12周后病情能很好的改善，未緩解者間隔12周后可進行下一輪治療。病情緩解期平均在10個月左右，部分患者可超過1年[26]。最新研究發(fā)現(xiàn)，皮損內(nèi)注射阿法西普可預測其系統(tǒng)性治療的療效[27]。

1.4.2依法利珠依法利珠是針對CD11a的人源化單克隆IgG1 抗體，通過阻斷白細胞功能相關抗原1與抗原呈遞細胞上細胞間黏附分子的結合，減弱T細胞活化所需的協(xié)同刺激信號，阻止T細胞向外周皮膚組織遷移，從而發(fā)揮治療作用[28]。2003年，美國食品藥品管理局批準該藥用于治療成人慢性中度至重度斑塊狀銀屑病，效果較好[15]。一般用法：皮下注射1 mg/kg，每周1次。但因其可能導致人體各種微生物感染以及可致死的進行性多灶性白質(zhì)腦病等嚴重不良反應，2009年美國食品藥品管理局停止了依法利珠的生產(chǎn)應用[5,29]。近來研究建議，銀屑病生物治療過程中，應持續(xù)對病原體人類多瘤病毒Jc進行監(jiān)測[30]。

1.4.3達克珠單抗達克珠單抗是IL-2受體α鏈的特異性人源化單克隆抗體，CD25是T淋巴細胞上IL-2受體的α鏈，達克珠單抗能阻斷IL-2與CD25結合，選擇性抑制T淋巴細胞的功能，阻止銀屑病的發(fā)展，使疾病緩解[31]。

1.4.4昂他克昂他克是一種由IL-2受體結合區(qū)與具有酶活性的白喉毒素的腺苷二磷酸-核糖轉(zhuǎn)肽酶融合在一起的融合毒素，其與活化T細胞上IL-2受體的親和力是靜息T細胞的1000倍，因此可選擇性殺傷活化的T細胞[32]。起初該藥是作為治療惡性腫瘤藥物上市的，1998年開始有報道該藥在治療銀屑病方面有一定效果[33]。

1.4.5希普利珠單抗和Hum291(Nuvion)希普利珠單抗是人源化單克隆抗體，通過與細胞表面的CD2受體結合，可抑制T細胞和自然殺傷細胞活性；Hum291也是一種人源化產(chǎn)物，與T細胞上CD3結合后，可通過誘導一種凋亡機制，進而清除抗原反應性T細胞；此外，還可減少Th1型細胞因子并增加Th2型細胞因子，調(diào)節(jié)兩型反應的平衡[33]。

1.4.6抗CD4抗體抗CD4抗體是一種抗CD4的人源化單克隆抗體，通過封閉細胞表面CD4分子，妨礙T細胞與主要組織相容性復合體Ⅱ類分子結合，導致 T細胞活化無能[34]。該藥對其他藥物抵抗的斑塊型銀屑病效果滿意，治療4周后患者PASI評分平均下降46%[33]。

1.4.7阿巴西普阿巴西普為細胞毒性T細胞相關抗原4的胞外段和IgG1的Fc段組成的全人源性融合蛋白，與抗原提呈細胞表面的B7-1(CD80)和B7-2(CD86)分子結合后，能抑制CD28分子為T細胞激活提供共刺激信號[35]。但是，少數(shù)類風濕關節(jié)炎患者在阿巴西普治療后出現(xiàn)銀屑病樣皮損[36]。

1.5調(diào)節(jié)細胞因子平衡的生物制劑

1.5.1重組人IL-10重組人IL-10是一種重要的免疫細胞調(diào)節(jié)因子，具有調(diào)理免疫刺激、抑制免疫反應、抗炎及調(diào)節(jié)免疫的功能，主要作用是清除感染和感染的顆粒，限制和終止炎癥反應，調(diào)節(jié)多種免疫細胞的分化和增殖[31]。1995年，重組人IL-10第一次用于銀屑病的治療，IL-10治療銀屑病的機制是具有強大的抗炎作用；可抑制Th1型T細胞的免疫應答，增強Th2型T細胞的免疫應答，調(diào)節(jié)Th1與Th2型T細胞的平衡；還可抑制抗原呈遞過程，抑制CD4+細胞的增殖[37]。

1.5.2奧普瑞白細胞介素奧普瑞白細胞介素是一種重組人IL-11，通過抑制IL-12誘導干擾素γ產(chǎn)生，阻斷Th1型反應，加強 Th2 型反應，并通過作用于巨噬細胞，減少TNF-α、IL-1β、IL-12等多種炎性因子的產(chǎn)生，控制銀屑病的病情[38]。

1.6T肽T肽是一種人體免疫缺陷病毒和CD4細胞結合的拮抗劑配體，可促進人Th2細胞系產(chǎn)生IL-10[39]。臨床上T肽主要用于治療艾滋病，偶然中發(fā)現(xiàn)患有銀屑病的艾滋病患者在使用T肽后，其銀屑病皮損逐漸消失。有報道，14例銀屑病患者注射T肽處組織學顯示，9例明顯改善，3例中度改善[40]。

1.7ABX-IL-8ABX-IL-8是一種抗IL-8抗體，IL-8能趨化中性粒細胞和T細胞向表皮遷移，使角質(zhì)形成細胞異常增殖，還能促進皮膚組織微血管的生成[41]。

1.8磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶4是一種環(huán)磷酸腺苷特異性磷酸二酯酶，而且是炎性細胞中的主要磷酸二酯酶。阿普斯特片能特異性地靶向磷酸二酯酶4，通過抑制磷酸二酯酶4的作用，下調(diào)PsA發(fā)病過程中一系列炎性介質(zhì)(如TNF-α、IL-23、IL-12)及其他炎性因子的表達，從而緩解PsA病情[42]。生物制劑在治療兒童中、重度或難治性銀屑病方面效果顯著[43]。通過合理選擇銀屑病患者、控制藥物劑量，同時監(jiān)測患者用藥后的藥物不良反應，可有效保障生物制劑的應用安全性[44]。

2銀屑病生物治療的安全性

應用生物制劑治療銀屑病，其有效性和安全性均具有一定的優(yōu)勢，是治療銀屑病的一項突破。其不良反應主要包括輸液反應、注射部位反應(紅斑或斑塊)、感染(細菌、真菌、病毒)、銀屑病、紅斑狼瘡、心血管事件(充血性心力衰竭)、腫瘤及脫髓鞘病變等。結核高發(fā)地區(qū)的患者治療后活動性結核的發(fā)生率也較高，并且抗結核治療無法阻止病情的活動[45]，因而建議每年進行干擾素γ釋放試驗和胸部X線片檢查。

3小結

在治療銀屑病時，當一種或多種傳統(tǒng)藥物不能獲得足夠療效，不能耐受或因為并發(fā)癥不適于臨床應用時，生物制劑是一種很好的選擇。但生物制劑的應用也存在一些不足，如價格昂貴，這可能是生物制劑治療銀屑病在國內(nèi)應用較少的主要原因；另外，其遠期不良反應還難以預判，因此對生物制劑應用的安全性仍需長期臨床觀察和監(jiān)測。在未來，希望通過對銀屑病發(fā)病機制的深入研究、關鍵環(huán)節(jié)的進一步明確，研發(fā)出療效更佳的生物制劑。

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The Mechanism of Biological Agent for Psoriasis and Its Application ProgressSHENFang1,2,XIEShao-qiong2.(1.ShanghaiSkinDiseaseClinicalSchoolofAnhuiMedicalUniversity,Shanghai200443,China; 2.DepartmentofIntegratedTCM&WesternMedicine,ShanghaiSkinDiseaseHospital,Shanghai200443,China)

Abstract:Psoriasis is an autoimmune disease,and numerous studies have confirmed that T cell plays an important role in its occurrence.The efficacy of the traditional medicine for treating psoriasis is not high,and it has some adverse reactions.Biological agent showed significant effect and good safety in the treatment of psoriasis in recent years.Targeted biologics can block the activation of T cell and related cytokines,which have shown good to excellent clinical outcomes for psoriasis.In recent years,the application of biological agents to treat psoriasis has been frequently reported abroad.Although there are also being used in China,but little.Here reviews the mechanism，clinical efficacy and domestic case reports of biological agents for psoriasis.

Key words:Psoriasis; Biological agent; T cell activation

收稿日期：2014-08-11修回日期：2014-11-04編輯：鄭雪

基金項目：上海市申康醫(yī)院發(fā)展中心基金(SHDC12012416)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.034

中圖分類號：R758.63

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-2013-04