符書昊 葉紋

青光眼濾過術后濾過道瘢痕化抑制臨床和基礎研究進展

符書昊 葉紋

青光眼濾過術;瘢痕抑制;抗瘢痕藥物

青光眼濾過術后濾過道瘢痕化是濾過術失敗的主要原因，尋找抗瘢痕化效率高、安全性好并具有更簡便的給藥方法的抗瘢痕化藥物成為提高青光眼濾過術成功率的長期課題，本文主要對近年來新發(fā)現(xiàn)的抗瘢痕化藥物和治療方案作一綜述。

青光眼濾過性手術是應用藥物無法控制的青光眼的主要治療方法。與其他外科醫(yī)師希望更快更好的傷口愈合理念相悖，青光眼醫(yī)師一直在試圖使建立的濾過道傷口不愈合從而保存濾過功能。因此，尋找抗瘢痕化效率高、安全性好并具有更簡便的給藥方法的抗瘢痕化藥物成為提高青光眼濾過術成功率的長期課題，本文主要對近年來新發(fā)現(xiàn)的抗瘢痕化藥物和治療方案作一綜述。

1 濾過性手術濾過道愈合過程

傳統(tǒng)的濾過性手術過程中可能損傷多個組織層，包括角膜、結(jié)膜、鞏膜外層、鞏膜、虹膜和小梁網(wǎng)。損傷同時可造成微血管的破損導致血細胞、血小板、血漿蛋白的滲漏，以及局部激素如組胺、5-羥色胺等的釋放［1］。隨后血小板活化，一方面參與凝血、另一方面釋放各種生長因子，如血小板衍生生長因子(platecet derived growth factor，PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)。一些細胞因子也被釋放出來，如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1、TGF-β2)等參與誘導炎癥反應［2］。炎癥反應開始于中性粒細胞和單核細胞的聚集，TGF-β誘導局部和循環(huán)中單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，巨噬細胞對傷口愈合起到調(diào)控作用。結(jié)膜及結(jié)膜下傷口形成后24～48 h，結(jié)膜上皮細胞及結(jié)膜下成纖維細胞即在傷口邊緣增殖［3］。PDGF和TGF-β是促進成纖維細胞激活的兩個重要的促纖維化細胞因子。巨噬細胞和血小板產(chǎn)生的PDGF又可刺激成纖維細胞和炎癥細胞產(chǎn)生TGF-β，TGF-β又反饋刺激其他成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化成為肌成纖維細胞并合成膠原蛋白。肌成纖維細胞可協(xié)助傷口的收縮和閉合，也參與合成細胞外基質(zhì)。與此同時，血管開始形成，巨噬細胞和血小板分泌的促血管生成因子如VEGF和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)以及傷口處低氧和乳酸形成均參與協(xié)同血管的形成，隨后黏蛋白沉積［2-3］，Ⅰ型膠原蛋白取代Ⅲ型膠原蛋白，1周～1個月后膠原蛋白交聯(lián)并脫水，張力增加，肉芽組織內(nèi)成纖維細胞凋亡，細胞成分驟減，最終由細胞外基質(zhì)和血管混合的組織轉(zhuǎn)變?yōu)轳：劢M織。在此組織重塑過程中，成纖維細胞的凋亡是關鍵，已知過早的成纖維細胞凋亡可造成傷口不閉合，而延遲凋亡可能造成過度瘢痕化和纖維化，但目前成纖維細胞凋亡的發(fā)動因素尚未明確，因此成纖維細胞凋亡的時間點是瘢痕形成、組織重塑的關鍵［1］。

綜上可見，濾過術術后傷口愈合至瘢痕形成過程錯綜復雜，其中可調(diào)控的潛在位點眾多，探索更符合傷口愈合病理生理過程的新方法、新藥物，從而安全有效地控制青光眼濾過術后濾過道傷口瘢痕形成是目前青光眼醫(yī)師研究的重點。

2 傳統(tǒng)方法新改良

盡管存在毒性反應，抗代謝藥物目前仍是臨床上使用最廣泛的濾過性手術輔助藥物，澳大利亞、新西蘭約61%術者會選擇抗代謝藥物輔助抑制濾過道瘢痕化，對有結(jié)膜瘢痕形成危險因素的患者高達96%術者會選擇應用抗代謝藥物，其中5-FU使用更為廣泛［4］。由此可見，傳統(tǒng)抗代謝藥物仍是臨床醫(yī)師信賴的方法，多種材料包被抗代謝藥物以降低其毒副作用成為新的嘗試點。生物釋放膜聯(lián)合絲裂霉素C(MMC)或5-FU［5-6］、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)環(huán)糊精聚合物包裹MMC［7］、殼聚糖-g-MMCs共軛物(CSM)等均被嘗試包裹MMC或5-FU后應用于濾過術中或術后，研究顯示可以在發(fā)揮抗纖維化作用同時可提高安全性，且藥物釋放更持久［8］。

3 臨床已應用的新方法

3.1 VEGF抗體濾過性手術損傷多個組織后微血管同時損傷并滲漏，血小板活化并釋放各種生長因子促進血管生成是濾過道瘢痕化的第一步。其中VEGF不僅參與血管生成，而且對成纖維細胞活性也有直接作用，參與傷口的修復，這與青光眼術后濾過道瘢痕化密切相關，并且VEGF亞型VEGF189與纖維化的關系最密切［9］。研究證實人或兔濾過術后結(jié)膜下注射VEGF單克隆抗體貝伐單抗不僅可以顯著減少血管生成［10］，還可顯著減少濾過道周圍膠原沉積［11］，且與5-FU術后結(jié)膜下注射相比，貝伐單抗術后結(jié)膜下注射可使濾過泡維持時間更久，濾過道層粘連蛋白、膠原蛋白表達均顯著減少［12］。體外實驗也證實VEGF可以促進Tenon囊成纖維細胞增殖，并且這種作用可以被貝伐單抗所抑制，膠原合成顯著減少［11］。

鑒于抗VEGF藥物抑制濾過術后濾過道瘢痕化的確切作用，抗VEGF藥物被廣泛投入臨床研究，并與傳統(tǒng)抗代謝藥物抑制瘢痕形成的療效進行了比較。然而研究發(fā)現(xiàn)單純使用5-FU與貝伐單抗結(jié)膜下注射比較，無論是應用于首次行濾過術的青光眼患者［13］，還是濾過術后失敗的濾過泡［14］，貝伐單抗的降眼壓效果都不如5-FU，術后12個月隨訪發(fā)現(xiàn)兩組眼壓水平無顯著差異，且貝伐單抗組術后需要降眼壓藥物輔助才能維持眼壓在較低水平。同樣，單純使用MMC與貝伐單抗結(jié)膜下注射比較研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗可以顯著降低濾過術后眼壓，但眼壓控制效果不如傳統(tǒng)的術中局部MMC浸潤，也需要輔助應用降眼壓藥物［15］，且局部結(jié)膜下注射貝伐單抗降眼壓效果好于局部鞏膜瓣浸潤貝伐單抗［16］。鑒于抗VEGF藥物抑制瘢痕化的機制，臨床醫(yī)師認為其可能與傳統(tǒng)抗代謝藥物聯(lián)合應用更符合瘢痕形成病理生理，進一步臨床研究發(fā)現(xiàn)濾過術后5-FU與貝伐單抗合用結(jié)膜下注射與5-FU單用相比降眼壓效果無顯著差異，濾過泡形態(tài)及術后輔助降眼壓藥物也類似，但術后結(jié)膜下注射貝伐單抗可減少術后結(jié)膜下注射5-FU的次數(shù)，從而減少抗代謝藥物引起的角膜毒性等副作用［17］。一項非對照臨床研究對原發(fā)性青光眼患者首次行濾過術者術中MMC鞏膜瓣浸潤聯(lián)合術后結(jié)膜下注射貝伐單抗，術后無并發(fā)癥，濾過泡存活率高達80%［18］。另一項前瞻性隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗顯示［19］，濾過術中貝伐單抗前房注射聯(lián)合常規(guī)術中MMC鞏膜瓣浸潤，術后不運用藥物降低30%眼壓比例顯著高于安慰劑聯(lián)合MMC組，且術后進一步干預措施如縫線松解比例顯著減少?？梢娍筕EGF藥物與抗代謝藥物聯(lián)合應用可有效減少濾過術后輔助治療，提高治療安全性。

目前使用抗VEGF藥物抑制術后瘢痕化的療效確鑿，且與傳統(tǒng)抗代謝藥物合用具有協(xié)同作用，但研究的樣本量尚少，缺少長期隨訪。因此，有必要進一步對給藥方法，作用時間、次數(shù)、濃度進行一系列的比較研究，使抗VEGF藥物可以更好地應用于臨床。

3.2 TGF-β抗體TGF-β是全身各組織瘢痕形成過程中重要的生長因子。TGF-β共有五種單體，其中濾過性手術后濾過泡周圍主要表達TGF-β1和TGF-β2并參與瘢痕形成，且該生長因子體外刺激可誘導人Tenon囊成纖維細胞增殖移行，并且表型轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞產(chǎn)生膠原蛋白等細胞外基質(zhì)［20］?；赥GF-β在術后瘢痕形成過程中的作用，TGF-β的抗體成為提高濾過泡成活率的方案之一。使用TGF-β2的單克隆抗體CAT-152結(jié)膜下注射可以有效減少兔濾過術模型結(jié)膜下膠原沉積，濾過泡成功率顯著提高［21］，并且其療效好于5-FU［22］。然而有研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比CAT-152并沒有提高小梁切除術的成功率［23］，這可能是在動物實驗中使用的劑量方案不適用于人類造成的，需要進一步研究來驗證。

4 臨床尚未應用的基礎研究

4.1 針對信號通路的治療方法

4.1.1 TGF-β信號通路TGF-β具有復雜的生物學效應，包括調(diào)節(jié)細胞分化、促進成骨和造血、促進血管生成以及促進炎癥反應等，目前相當一部分研究聚焦在TGF-β在傷口愈合過程中促炎癥和促細胞增殖的作用。TGF-β單體均通過同樣的信號轉(zhuǎn)導通路介導其生物學功能，包括Smad通路［24］和非Smad通路(Rho激酶信號通路、P38/MAP激酶信號通路、AKT信號通路)［25］。

4.1.1.1 Smad通路在Smad通路中，TGF-β與細胞表面跨膜受體TGF-βⅠ型受體(又稱活化素受體樣激酶，ALKs)和TGF-βⅡ型受體結(jié)合，Ⅱ型受體激酶引起ALKs活化，活化的ALKs促使細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白Smad2和Smad3磷酸化，磷酸化的Smad2、Smad3與Smad4形成復合物并轉(zhuǎn)移入核，調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄［26］。人結(jié)膜下Tenon囊成纖維細胞(HTF)被認為是濾過術后濾過道愈合的關鍵細胞，其表型轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞合成膠原等細胞外基質(zhì)最終導致濾過術失敗。Xiao等［27］應用ALK5抑制劑SB431542于兔濾過術后結(jié)膜下注射，免疫組織化學結(jié)果顯示藥物組較MMC組結(jié)膜下膠原沉積更少，結(jié)膜狀態(tài)更健康，且SB431542作用于HTF可以抑制HTF表型轉(zhuǎn)化和膠原沉積，其可能是通過抑制Smad2磷酸化實現(xiàn)的。Sutariya等［28］應用新型熱可逆凝膠包裹另一種ALK5抑制劑SB505124應用于兔濾過術后結(jié)膜下，使其具有術后并發(fā)癥少、對結(jié)膜下細胞毒性小的特點，成為一種更可行的給藥方式。

4.1.1.2 非Smad通路Rho/Rho激酶信號通路: Rho/Rho激酶信號通路在細胞的信號轉(zhuǎn)導通路中作為信號轉(zhuǎn)換器或分子開關作用于細胞骨架或其靶蛋白后，誘發(fā)肌動蛋白細胞骨架重排、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄及細胞周期等。研究發(fā)現(xiàn)Rho相關蛋白激酶抑制劑作用于HTF細胞可有效抑制HTF增殖、遷移［29］，應用于兔濾過術模型可有效降低眼壓，且濾過泡結(jié)構(gòu)疏松，濾過道處膠原沉積少，顯著抑制瘢痕形成［30］。另外研究發(fā)現(xiàn)應用HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀作用于HTF細胞［31］，該藥可通過抑制Rho/Rho激酶信號通路抑制TGF-β誘導的HTF表型轉(zhuǎn)化和結(jié)締組織生長因子(CTGF)表達及膠原蛋白合成。

4.1.2 過氧化物酶體增殖物激活受體信號通路 有研究者局部應用過表達過氧化物酶體增殖物激活受體cDNA的腺病毒載體于損傷后的小鼠結(jié)膜，隨訪14 d發(fā)現(xiàn)過表達過氧化物酶體增殖物激活受體可以抑制損傷結(jié)膜處單核/巨噬細胞浸潤，減少肌成纖維細胞沉積，減少損傷結(jié)膜處瘢痕形成，體外實驗也得到相應的結(jié)果，其抑制炎癥和成纖維細胞活化的雙重作用成為抑制濾過術后濾過道瘢痕化的理想的干預通路［32］。

4.2 針對炎癥反應的治療方法

4.2.1 乳清酸乳清酸(Saratin)是一種相對分子質(zhì)量為12 000的蛋白質(zhì)，從水蛭的唾液中提取得來。研究發(fā)現(xiàn)乳清酸可以在組織損傷處干擾炎癥細胞與細胞外基質(zhì)蛋白的結(jié)合，從而抑制炎癥細胞向傷口處轉(zhuǎn)移［33］。利用乳清酸這一損傷后抗纖維化及抗血栓形成的特性，Min等［34］在兔濾過術模型術后2次結(jié)膜下注射乳清酸，術后濾過泡生存率顯著提高，且其維持濾過泡生存能力與MMC類似，對局部組織無毒性作用。術后單次結(jié)膜下注射乳清酸，濾過泡生存率較術后3次或5次的局部給藥組更高［35］?？梢?，濾過術后單次局部結(jié)膜下注射乳清酸可以有效抑制濾過道瘢痕化，維持濾過泡功能，其抗瘢痕化能力與MMC相似但對局部組織無毒性作用，使得乳清酸具有了一定的臨床應用前景。

4.2.2 血清淀粉P在受損組織處促纖維化細胞因子和生長因子產(chǎn)生，中性粒細胞和單核細胞聚集，在細胞因子作用下局部和循環(huán)中單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞?；罨木奘杉毎之a(chǎn)生其他細胞因子和生長因子，在控制傷口愈合、組織重塑中起到重要的作用。血清淀粉P是穿透素蛋白家族一員，是一種天然存在于血清的可溶性模式受體蛋白，其抗纖維化作用與單核巨噬細胞系統(tǒng)有關，但與成纖維細胞無關［36］。PRM-151是一種人血清淀粉P的重組復合物［37］，應用PRM-151結(jié)膜下注射于兔濾過術模型可顯著降低眼壓和提高濾過泡存活率。

4.3 基因治療

4.3.1 基因沉默/敲除核因子κB抑制蛋白激酶β核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是一種參與急慢性炎癥反應的重要轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB抑制蛋白激酶β(IKK-beta)可使NF-κB向核內(nèi)易位，其級聯(lián)反應產(chǎn)生多種促炎癥細胞因子參與炎癥反應［38］。濾過術后濾過道傷口愈合早期炎癥反應是成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化的誘發(fā)因素之一，體外研究發(fā)現(xiàn)干預IKK-beta/NF-κB通路可以影響成纖維細胞增殖［39］，進一步體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)陽離子納米聚合物CS-g-(PEI-b-mPEG)包裹IKK-beta siRNA結(jié)膜下注射于6只猴濾過術模型濾過道附近，與MMC浸潤組和PBS組相比，術后濾過泡大小與MMC組類似，濾過泡高度較MMC組低但仍高于PBS組，濾過泡免疫組織化學結(jié)果顯示結(jié)膜上皮較MMC組健康且細胞成分少［40］。新的包裝材料具有較高的轉(zhuǎn)染效率和更低的細胞毒性，使siRNA具有了體內(nèi)應用前景，也成為干預濾過術后瘢痕化的可行方案。

4.3.2 基因過表達抑癌基因是一種對細胞的發(fā)育、生長和分化的調(diào)節(jié)起重要作用的基因，抑癌基因的產(chǎn)物可抑制細胞增殖，促進細胞分化，抑制細胞遷移，起負調(diào)控作用，抑癌基因的產(chǎn)物主要包括:轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如Rb、p53;負調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，如WT;周期蛋白依賴性激酶(CKD)抑制因子(CKI)，如p21、p27等。抑癌基因的負調(diào)控作用也被研究者應用于濾過術后濾過道瘢痕抑制的嘗試中。

p21WAF-1/Cip-1(P21)基因是近年來發(fā)現(xiàn)的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑家族中的重要成員。其能通過抑制周期蛋白-周期蛋白依賴性激酶復合物活性，協(xié)調(diào)細胞周期、DNA復制與修復之間的關系。過表達P21使濾過術后濾過道周圍細胞停滯于原細胞周期中的某階段，從而使濾過道周圍細胞靜止不發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，以達到抑制瘢痕形成的作用，并且不存在低眼壓、結(jié)膜組織變性等副反應［41］。同樣地，過表達p27(KIP1)基因［42］或上調(diào)P27蛋白水平也可達到抑制濾過道瘢痕形成的作用［43］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，腺病毒包被細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1B(CDKN1B)結(jié)膜下注射于濾過術模型濾過道處，能夠影響成纖維細胞增殖，下調(diào)細胞周期蛋白依賴性激酶2(Cdk2)和Cdk4，從而抑制濾過道瘢痕形成［44］。

4.4 特殊材料

4.4.1 糜蛋白酶抑制劑明膠凝膠糜蛋白酶是一種含有肥大細胞分泌顆粒的糜蛋白酶樣絲氨酸蛋白，已知糜蛋白酶可誘導中性粒細胞、嗜伊紅粒細胞及其他炎癥細胞聚集，且人糜蛋白酶可通過上調(diào)TGF-β誘導人成纖維細胞生長［45］，其可能是一種參與傷口愈合的重要蛋白。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)在濾過術動物模型濾過道傷口愈合過程中糜蛋白酶陽性肥大細胞顯著增加，糜蛋白酶活性顯著提高［46-47］，體外研究發(fā)現(xiàn)可能機制為糜蛋白酶可促進Tenon囊成纖維細胞增殖［48］。Kojima等［49］使用明膠凝膠包裹的糜蛋白酶抑制劑在狗濾過術中結(jié)膜關閉前植入結(jié)膜下，術后隨訪12周發(fā)現(xiàn)，植入糜蛋白酶抑制劑組濾過泡更大，且濾過道處成纖維細胞、肥大細胞和糜蛋白酶陽性細胞較對照組顯著減少。提示該新型藥物聯(lián)合給藥系統(tǒng)可以使青光眼術后濾過泡維持更持久，可能成為一種理想的抑制濾過道瘢痕化藥物。

4.4.2 納米銀金屬銀單質(zhì)由于其抗菌特性被長期應用于醫(yī)療輔助中，硝酸銀曾被應用于眼科治療新生兒眼炎。最新研究合成出顆粒直徑小于100 nm具有廣譜抗菌活性的納米銀［50-51］，其可能通過與細菌多種細胞成分如細胞壁、DNA、核糖體相互作用而起到抗菌效果［52-53］，且由于顆粒直徑更小，體內(nèi)應用耐受度更高［54］。此外應用于燒傷皮膚處可加速傷口愈合并減少炎癥反應［55］，并且由于其抑制成纖維細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生，可以減少傷口處瘢痕形成［56-57］。鑒于納米銀的以上特點，青光眼醫(yī)師將其應用于兔濾過術模型，相同4 min鞏膜瓣浸潤于MMC 0.4 g·L－1或平均直徑10 nm納米銀0.1 g· L－1溶液，術后隨訪6周發(fā)現(xiàn)納米銀組較MMC組眼壓更低、持續(xù)時間更長，盡管納米銀組濾過泡較小、較薄，但缺血情況少見，濾過泡處膠原沉積少，濾過效率更高［58］。納米銀可能會成為長效控制濾過術后眼壓的新方法。

綜上所述，抑制青光眼濾過術后濾過道瘢痕化的新方法層出不窮，但各種方法的有效性仍缺乏橫向比較，且大多處于動物實驗階段，缺乏大樣本臨床研究。好的抑制濾過道瘢痕化藥物應當較MMC和5-FU靶點更專一、安全性更高、降眼壓效果更顯著，然而目前的新方法仍在安全與有效之間無法達到平衡，鑒于傷口愈合過程中多通路啟動的特點，可能針對傷口愈合不同階段的多種治療方法相結(jié)合的序貫治療方法會更有治療前景。

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Recent progress in clinical and basic research of scar formation inhibition after filtering surgery

FU Shu-Hao，YE Wen

glaucoma filtering surgery;scar formation inhibition;anti-scar drug

Postoperative scarring is the main reason for the failure of glaucoma filtration surgery.It is very important to find a more efficient，safe and convenient method to improve the success rate of glaucoma filtration surgery.New anti-scarring drugs and treatment method in recent years are reviewed in this article.

date:Aug 27，2014

date:Dec 2，2014

Responsible author:YEWen，E-mail:yewen0412@hotmail.com

符書昊，葉紋.青光眼濾過術后濾過道瘢痕化抑制臨床和基礎研究進展［J］.眼科新進展，2015，35(6): 592-596.

10.13389/j.cnki.rao.2015.0161

符書昊，女，1986年6月出生，上海人，在讀博士研究生。聯(lián)系電話:021-52887803;E-mail:fushuhao628@aliyun.com

About FU Shu-Hao:Female，born in June，1986.Doctor degree undergraduate.Tel:+86-21-52887803;E-mail: fushuhao628@aliyun.com

2014-08-27

2014-12-02

本文編輯:方紅玲

200040上海市，復旦大學附屬華山醫(yī)院眼科

葉紋，E-mail:yewen0412 @hotmail.com

From the Department of Ophthalmology，Huashan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200040，China