韓春鳳

(天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院，天津 301800)

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新型降糖藥沙格列汀的藥理作用和臨床應(yīng)用

韓春鳳

(天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院，天津 301800)

沙格列汀(saxagliptin, Sax) 作為一種強(qiáng)效選擇性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑，具有一定的優(yōu)勢(shì)，如有效改善胰島功能，控制餐后血糖效果好，降糖效果明顯，低血糖風(fēng)險(xiǎn)及胃腸道反應(yīng)輕，改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能和有效降低糖尿病并發(fā)癥等。國(guó)內(nèi)外多個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)建議在患者存在明顯的低血糖風(fēng)險(xiǎn)并且無(wú)法耐受多項(xiàng)治療時(shí)，可考慮選擇DPP-4抑制劑單獨(dú)治療或和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用作為治療的一線藥物。

沙格列汀，DPP-4 抑制劑，胰島功能改善，低血糖

2010年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心最新公布的數(shù)據(jù)顯示，目前我國(guó)成年人口的糖尿病患病率位居世界首位[1]。而英國(guó)前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study ,UKPDS)顯示，盡管二甲雙胍具有單藥降糖效果好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小、減輕體重并可降低超重2型糖尿病患者的心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)點(diǎn)，但仍有部分單用二甲雙胍治療的糖尿病人血糖未能得到較好控制，需同時(shí)和其他類型的降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用[2]。而磺脲類是與其常用的聯(lián)用藥物，但常導(dǎo)致低血糖發(fā)生，且體重增加風(fēng)險(xiǎn)加大，也不能使β細(xì)胞功能的惡化得到有效控制，最終不能達(dá)到有效降糖的目。這就要求尋找降糖效果顯著并且相對(duì)不良反應(yīng)較小的藥物治療，但最終還是選用胰島素治療[3]。沙格列汀作為二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑的代表藥物，具有很強(qiáng)的選擇性，可使對(duì)DPP-4的抑制作用特異性得到延長(zhǎng)，從而達(dá)到使內(nèi)源性胰升糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)作用的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，從而降低血糖[4]。2011年5月5日用于治療T2DM 的Sax(商品名安立澤)在中國(guó)獲得上市批準(zhǔn)。獲準(zhǔn)單藥或聯(lián)合二甲雙胍口服用于成人2型糖尿病的治療[5]。

1 胰升糖素樣肽-1

2型糖尿病(T2DM)病人進(jìn)行性的胰島功能的衰退是判斷病情發(fā)展的重要標(biāo)志，而導(dǎo)致胰島素與胰升糖素的比例失調(diào)的重要原因即是β細(xì)胞胰島素分泌功能下降和α細(xì)胞胰升糖素分泌增加[6]。而作為腸促胰素的胰升糖素樣肽-1依賴葡萄糖濃度可以促使胰島素分泌增加，使α細(xì)胞不適當(dāng)?shù)匾葝u素分泌得到抑制、抑制食欲和使胃排空減慢等幾個(gè)途徑達(dá)到穩(wěn)定血糖的目的，同時(shí)GLP-1還有促使β細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖并改善其功能，而導(dǎo)致胰島素合成增加和減緩α細(xì)胞死亡的作用[7]。但人體分泌的活性GLP-1半衰期較短，可迅速被DPP-4破壞而失去活性，達(dá)不到治療2型糖尿病的有效濃度[8]。而Sax可強(qiáng)效、選擇性地抑制DPP-4的活性并使內(nèi)源性的活性GLP-1裂解減慢，從而使其半衰期延長(zhǎng)，提高其有效血藥濃度[9]。

2 藥理作用

沙格列汀是DPP-4競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可降低腸促胰島激素失活的速率，從而增加其有效血液濃度，并可調(diào)節(jié)葡萄糖依賴性，而降低2型糖尿病患者空腹和餐后血糖[10]。進(jìn)食后，腸促胰島激素自小腸快速釋放到血液中，如GLP-1和依賴葡萄糖濃度作用的促胰島素肽，其均可促進(jìn)胰腺β細(xì)胞釋放胰島素，但DPP-4則可致使其失去活性。GLP-1還可抑制分泌胰高血糖素的胰腺α細(xì)胞的作用，從而使肝臟葡萄糖合成減少。雖然2型糖尿病患者的GLP-1濃度有所下降，但依然具有腸促胰島作用[11]。

3 藥動(dòng)學(xué)

Sax呈劑量依賴性的血藥濃度作用方式,并且相對(duì)于T2DM患者和健康受試者, 均有相似的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。在用于治療T2DM 患者時(shí), Sax可長(zhǎng)達(dá)24 h的抑制DPP-4活性，在進(jìn)行糖耐量檢查口服葡萄糖后或進(jìn)食以后，口服Sax可使GLP-1和GIP的活性水平出現(xiàn)2～3倍的增加，同時(shí)可使胰升血糖素濃度減低,增加胰腺β細(xì)胞分泌胰島素時(shí)的葡萄糖濃度依賴程度，胰島素的加速釋放和胰高糖素釋放的減少可協(xié)同導(dǎo)致餐前血糖濃度降低，而導(dǎo)致口服葡萄糖時(shí)或餐后血糖的漂移減少[12]。Sax的平均半衰期為2.2～3.8 h，口服吸收后可以在2 h內(nèi)達(dá)到最大血漿藥物濃度[13]。實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)比研究65歲和以上的老年受試者與18～40歲的年輕受試者, 同時(shí)給予10 mg的Sax單劑量的治療后，發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)治療劑量無(wú)影響，無(wú)需做調(diào)整[14]。Sax口服后約70%可在腎臟回收, 表明該藥口服后可以被廣泛吸收。有實(shí)驗(yàn)研究，選擇腎功能不全和血液透析的糖尿病患者作為研究對(duì)象，口服Sax后對(duì)比研究評(píng)價(jià)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，通過(guò)比較Sax和其主要代謝物的整體系統(tǒng)暴露量的平均值,腎功能輕度不全比較腎功能正常的受試者分別為1.2倍和1.7倍，而在腎功能中度不全和腎功能正常受試者的比較中，分別是1.4倍和2.9倍，相對(duì)于腎功能重度不全受試者分別達(dá)2.1倍和4.5倍，通過(guò)血液透析4 h可使23%的Sax得到消除[15]。

4 臨床治療

4.1 有效改善胰島功能，控制餐后血糖效果好 通過(guò)一項(xiàng)初步診斷為T2DM的100例患者進(jìn)行研究，50例給予Sax 5 mg，1次/d 頓服，50例給予二甲雙胍0.5 g/次，3次/d頓服，進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，結(jié)果顯示，對(duì)照組比治療組的空腹血糖水平有明顯的下降，這是因?yàn)槎纂p胍通過(guò)抑制肝臟輸出肝糖原的同時(shí)，還增加骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝入這兩方面同時(shí)作用；而治療組相比對(duì)照組餐后血糖水平下降更顯著，并能使餐后血糖相對(duì)穩(wěn)定，這是因?yàn)镾ax使GLP-1的降解減少， 而GLP-1可以參加到腺苷環(huán)化酶蛋白激酶途徑，從而導(dǎo)致胰島素在早期時(shí)相的分泌中的肝糖輸出減少。而這一反應(yīng)可以使肌體餐后肝糖元輸出的過(guò)程中斷，從而穩(wěn)定餐后血糖水平[16]。同時(shí)還有另外一個(gè)因素導(dǎo)致治療組餐后血糖波動(dòng)幅度小，那就是GLP-1還可以通過(guò)抑制α細(xì)胞不恰當(dāng)?shù)囊壬撬氐姆置?，同時(shí)使胃排空速率減慢有關(guān)[17]。通過(guò)對(duì)其動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，治療組沒(méi)有發(fā)生低血糖的可能性，這可能是由于GLP-1促進(jìn)胰島素分泌合成的作用必須依賴于葡萄糖才可發(fā)揮作用[18]。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Sax的控制血糖程度和對(duì)胰島細(xì)胞功能的改善作用和二甲雙胍較相似，但是在控制餐后血糖方面較二甲雙胍占據(jù)優(yōu)勢(shì)[19]。

4.2 降糖效果明顯，低血糖風(fēng)險(xiǎn)及胃腸道反應(yīng)輕 通過(guò)對(duì)180例新診斷的T2DM患者(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))進(jìn)行研究，觀察分別加用阿卡波糖和沙格列汀降糖的有效性及安全性。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，隨訪12周，觀察各項(xiàng)血糖指標(biāo)變化，同時(shí)記錄各組不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，兩組的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)和糖化血紅蛋白(HbAlc)均明顯低于治療前。沙格列汀組2 h PG及HbAlc較阿卡波糖組下降幅度大，且HbAlc達(dá)標(biāo)率(83.33%)高于阿卡波糖組(67.78%)。沙格列汀組與阿卡波糖組空腹胰島素水平較治療前升高；而HOMA-IR指數(shù)明顯低于治療前；且改善情況優(yōu)于阿卡波糖組；阿卡波糖組腹脹、排氣增加患者達(dá)12例(13.3%)，沙格列汀組為0例，阿卡波糖組胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率高于沙格列汀組；沙格列汀及阿卡波糖組患者錯(cuò)服及漏服患者分別5.6%和20%。阿卡波糖嚼服后方可達(dá)到最佳效果，實(shí)際服用當(dāng)中仍有8.8%的患者直接吞服，所以阿卡波糖50 mg/次，3次/d餐中嚼服，容易錯(cuò)服或漏服。而由于沙格列汀口服5 mg/次，1次/d，從而患者用藥依從性優(yōu)于阿卡波糖[20，21]。結(jié)果表明，沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)用治療新診斷的T2DM患者，降糖效果比較明顯，并且不增加體重，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及胃腸道反應(yīng)較低，而且患者用藥依從性較好[22]。

4.3 改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能 通過(guò)對(duì)一項(xiàng)隨機(jī)選擇的80例T2DM患者進(jìn)行研究，沙格列汀組通過(guò)改善生活方式同時(shí)加用Sax 5 mg/次，1次/d口服，對(duì)照組則加用安慰劑，通過(guò)12周的治療，以血管舒張功能(FMD)為參數(shù)，經(jīng)過(guò)重復(fù)測(cè)量并進(jìn)行方差分析，Sax組與對(duì)照組比較，治療前后FMD的變化差異較大，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=496，P<0.05)，說(shuō)明Sax組比對(duì)照組的血管舒張功能改善較明顯[23]。研究表明，沙格列汀對(duì)T2DM患者受損的血管內(nèi)皮功能有明顯的改善作用，這不僅僅是因?yàn)镾ax降低血糖作用而間接作用于血管內(nèi)皮，還由于其通過(guò)其他作用機(jī)理而導(dǎo)致的直接使血管內(nèi)皮功能得到顯著的改善[24]。這一新的研究結(jié)論與已經(jīng)得到公認(rèn)的DPP-4抑制劑在體外實(shí)驗(yàn)中通過(guò)增加NO分泌而改善血管內(nèi)皮功能的結(jié)論是一致的。通過(guò)實(shí)驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)T2DM患者選擇DPP-4抑制劑進(jìn)行治療，有利于降低T2DM患者心血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

4.4 有效降低糖尿病并發(fā)癥 一項(xiàng)臨床研究通過(guò)選擇119例患有肝、腎、心等重要臟器原發(fā)疾病的T2DM老年患者，隨機(jī)分為兩組，觀察組使用沙格列汀治療59例，對(duì)照組使用二甲雙胍治療60例，治療1個(gè)月后比較兩組患者肝、腎功能和心肌酶變化情況。治療后對(duì)兩組肝、腎功能進(jìn)行比較，觀察組的肝功能中的谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶，以及腎功能中尿素氮和肌酐均比對(duì)照組降低顯著(P<0.05)，觀察組的乳酸脫氫酶、肌酸激酶以及肌酸激酶同工酶均值都恢復(fù)正常，且均較對(duì)照組低(P<0.05) 。由于Sax廣泛作用于循環(huán)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中的絲氨酸蛋白酶，使由于血管彈性降低而導(dǎo)致的發(fā)生粥樣硬化的幾率降低[26]。

綜上所述，單用Sax與二甲雙胍聯(lián)用治療T2DM患者降糖效果明顯，低血糖風(fēng)險(xiǎn)及胃腸道反應(yīng)輕，可有效減輕胰島素抵抗并有效改善胰島細(xì)胞功能，胃腸道耐受性好，還可改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，有利于降低T2DM患者心血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并可有效降低糖尿病并發(fā)癥。T2DM患者存在明顯的低血糖風(fēng)險(xiǎn)并且無(wú)法耐受多項(xiàng)治療時(shí)，可考慮選擇DPP-4抑制劑作為一線治療藥物或二甲雙胍作為基礎(chǔ)治療的聯(lián)合用藥[27-29]。

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2015-03-06

R977.1+5

A

1006-5687(2015)03-0074-03