涂德幸，胡小雄，鄧云梅，易清平

(江西省宜春市人民醫(yī)院，宜春 336000)

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干擾素α-2b治療132例慢性乙型肝炎患者臨床觀察

涂德幸，胡小雄，鄧云梅，易清平

(江西省宜春市人民醫(yī)院，宜春 336000)

目的：探討與驗(yàn)證重組人干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎(CHB)的臨床療效與安全性。方法：研究納入符合適應(yīng)證的HBeAg陽性CHB患者108例和HBeAg陰性CHB患者24例，共132例，分別接受重組人干擾素α-2b治療48周，觀察其生化學(xué)、病毒學(xué)及免疫學(xué)應(yīng)答狀況及副作用。結(jié)果：治療結(jié)束后，分別有89例HBeAg陽性和19例HBeAg陰性CHB患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，總體生化學(xué)應(yīng)答率為81.8%(108/132)。有36例HBeAg陽性和23例HBeAg陰性患者HBV-DNA低于檢測(cè)下限，總體病毒學(xué)應(yīng)答率44.7%(59/132)。108例HBeAg陽性患者中有45例(41.7%)HBeAg消失，31例(28.7%)出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。且132例CHB患者有14例(10.6%)出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換。若以治療前病毒載量進(jìn)行分層分析，則高病毒載量組(≥7 log 10 IU/ml)的病毒學(xué)應(yīng)答率(39.1%vs65.0%,P<0.001)和HBeAg血清轉(zhuǎn)率(20.7%vs53.8%,P=0.001)均顯著低于低病毒載量組(<7 log 10 IU/ml)，而生化學(xué)應(yīng)答率(79.3% vs 87.5%,P=0.264)和HBsAg血清轉(zhuǎn)換率(8.7%vs15.0%，P=0.280)無顯著差異。治療早期感冒樣癥狀、骨髓抑制等副作用常見，整個(gè)治療期間未觀察到嚴(yán)重不良事件。結(jié)論：普通干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎對(duì)初始病毒載量低者使用干擾素治療可獲得較高的應(yīng)答率，此類人群優(yōu)先選擇干擾素治療，獲得停藥機(jī)會(huì)更大。

病毒性肝炎，乙型，干擾素α，治療效果，副作用

根據(jù)2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查，我國(guó)現(xiàn)有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者約9 300萬，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約為2 000萬[1]。慢性乙型肝炎治療的總體首要目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，若無使用禁忌，各大肝病學(xué)會(huì)指南均推薦長(zhǎng)效干擾素作為抗病毒治療的首選方案[1-4]。然而在我國(guó)，尤其是在中西部落后的地區(qū)，基于成本效益考慮，絕大部分患者通常選擇普通干擾素。本研究觀察了重組人干擾素α-2b治療132例慢性乙型肝炎的臨床療效與副作用，為普通干擾素治療CHB提供新的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年2月—2013年3月本院感染科收治的CHB患者132例(HBeAg陽性108例和HBeAg陰性24例)作為研究對(duì)象。所有患者均滿足《慢性乙型肝炎防治指南》(2010年版)所提到抗病毒治療一般適應(yīng)證，且排除血糖及甲狀腺功能異常、自身免疫病、妊娠、精神疾病等干擾素使用禁忌證者。并經(jīng)倫理學(xué)論證和患者的知情同意。

1.2 治療與隨訪 完成基線病情評(píng)估后，對(duì)符合干擾素治療指征的患者首先給予重組人干擾素α-2b注射液(北京凱因科技股份有限公司)2周的強(qiáng)化治療(5 MIU，1次/d，肌注)，若無嚴(yán)重副作用，繼續(xù)給予常規(guī)劑量及用法(5 MIU , 隔日1次，肌注)治療持續(xù)至48周。

若治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制(中性粒細(xì)胞<0.75×109/L，或血小板<50×109/L)、或生化學(xué)異常(谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶>10 ULN，或總膽紅素>2 ULN)，或其他嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，則干擾素減量或停藥，予對(duì)癥治療待相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)至安全范圍以內(nèi)再繼續(xù)干擾素治療。

治療過程中，按照中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》(2010版)要求定期進(jìn)行血細(xì)胞分析以及血生化、HBV病毒學(xué)標(biāo)志物、甲狀腺功能、血糖、尿液分析等檢測(cè)，并評(píng)估患者的精神狀態(tài)。

1.3 臨床檢測(cè) 上述各項(xiàng)檢測(cè)均由本院檢驗(yàn)科進(jìn)行，采用全自動(dòng)五分類血液分析儀(日本Sysmex XT-2000i)進(jìn)行血細(xì)胞分析；全自動(dòng)生化分析儀(日本Olympus AU2700)檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)等生化指標(biāo)；ELISA法檢測(cè)HBV血清標(biāo)志物(上海科華生物工程股份有限公司)；實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)HBV-DNA載量(中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司)，檢測(cè)下限100 IU/ml。

1.4 應(yīng)答判定標(biāo)準(zhǔn) 抗病毒治療應(yīng)答的判定標(biāo)準(zhǔn)主要有病毒學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答和生化學(xué)應(yīng)答。病毒學(xué)應(yīng)答指血清HBV-DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢測(cè)下限, 或較基線下降≥2 log 10 IU/ml；血清學(xué)應(yīng)答指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換, 或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；生化應(yīng)答指血清ALT和AST恢復(fù)正常。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 研究納入慢乙肝病人132例，其中HBeAg陽性108例，HBeAg陰性24例?；€時(shí)HBeAg陽性患者的HBV-DNA水平高于HBeAg陰性患者(P<0.001)，其余各項(xiàng)人口學(xué)、生化學(xué)和血液學(xué)指標(biāo)兩組比較均無顯著差異。見表1。

表1 研究人群的基線臨床資料特征

注：ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；TBIL，總膽紅素；ALB，白蛋白；WBC，白細(xì)胞計(jì)數(shù)；NEU，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；PLT，血小板計(jì)數(shù)；HBV-DNA log10，乙型肝炎病毒DNA水平(取常用對(duì)數(shù)值)。

2.2 生化學(xué)應(yīng)答與病毒學(xué)應(yīng)答 108例HBeAg陽性患者干擾素治療后4、12、24和48周ALT水平和HBV-DNA載量前后比較均有顯著差異(P<0.001)； 24例HBeAg陰性患者治療后4、12、24和48周ALT水平和HBV-DNA載量前后比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.243，P=0.080)。132例CHB患者治療48周總體生化學(xué)應(yīng)答率為81.8%(108/132)，病毒學(xué)應(yīng)答率為44.7%(59/132)。具體情況見表2。

表2 132例CHB患者干擾素治療前后生化學(xué)與病毒學(xué)應(yīng)答狀況

注：ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；HBV-DNA log10，乙型肝炎病毒DNA水平(取常用對(duì)數(shù)值)。

2.3 血清學(xué)應(yīng)答 108例HBeAg陽性患者，治療后12周有4例出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，沒有患者出現(xiàn)HBsAg消失；治療后24周HBeAg消失23例、HBeAg血清轉(zhuǎn)換12例，HBsAg消失7例、HBsAg血清轉(zhuǎn)換5例；治療后48周HBeAg消失45例、HBeAg血清轉(zhuǎn)換31例，HBsAg消失13例、HBsAg血清轉(zhuǎn)換11例。而24例HBeAg陰性患者治療后12周有2例出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換，治療至48周有3例患者出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換。

若以HBeAg血清轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)， 108例HBeAg陽性患者治療48周的免疫學(xué)應(yīng)答率為28.7%(31/108)；若以HBsAg血清轉(zhuǎn)換為觀察終點(diǎn)，則132例CHB患者治療48周的免疫學(xué)應(yīng)答率為10.6%(14/132)。

2.4 基線病毒載量對(duì)療效的影響 按照基線HBV-DNA水平，分為高病毒載量組(HBV-DNA≥7 log10 IU/ml，92例，含HBeAg陽性82例)和低病毒載量組(HBV-DNA <7 log10 IU/ml，40例，含HBeAg陽性26例)進(jìn)行分層分析。結(jié)果見表3。

表3 CHB患者基線HBV-DNA載量對(duì)干擾素治療應(yīng)答的影響

注：ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；HBV-DNA log10，乙型肝炎病毒DNA水平(取常用對(duì)數(shù)值)。

2.5 副作用觀察 治療開始，幾乎所有患者均出現(xiàn)不同程度的流感樣癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后均可耐受。治療早期(第1～3周)，118例患者出現(xiàn)一過性中性粒細(xì)胞減少，其中17例患者小于0.75×109/L，經(jīng)減量或短暫停藥后回升至正常水平，繼續(xù)治療后均可耐受；無患者出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少。治療過程中有9例患者出現(xiàn)生化學(xué)突破(ALT>10 ULN)，其中5例患者ALT>1 000 U/L，伴輕度膽紅素升高或凝血功能改變，經(jīng)停用干擾素接受護(hù)肝治療后，肝功能指標(biāo)恢復(fù)至安全范圍以內(nèi)，未出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能失代償。1例患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，1例患者出現(xiàn)輕度精神抑郁，停用干擾素給予對(duì)癥處理后均恢復(fù)正常。無其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)HBeAg陽性患者，干擾素α-2b治療48周后HBV-DNA<100 IU/ml的患者比例為33.3%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率28.7%，這與既往報(bào)道的結(jié)果[6-8]相似?？梢姡c核苷(酸)類似物相比，干擾素治療CHB的優(yōu)勢(shì)在于免疫調(diào)節(jié)，而不是病毒抑制，因此能夠獲得相對(duì)較高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，甚至是HBsAg血清轉(zhuǎn)換率。與既往研究相比[8]，本研究中HBsAg血清轉(zhuǎn)換率偏高，但在HBV-DNA不同載量分組間HBsAg血清轉(zhuǎn)換率差異并不大，考慮其原因可能與采用的國(guó)產(chǎn)ELISA檢測(cè)試劑HBsAb的假陽性有關(guān)。

治療前HBV-DNA水平影響干擾素治療效果的重要預(yù)測(cè)因素[9]，根據(jù)基線HBV-DNA水平將患者重新分組分析，發(fā)現(xiàn)低病毒載量組(HBV-DNA<7 log 10 IU/ml)患者的病毒學(xué)應(yīng)答率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率均顯著優(yōu)于高病毒載量組。提示：①嚴(yán)格篩選患者可以提高干擾素治療慢性乙型肝炎患者的病毒學(xué)應(yīng)答率與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，對(duì)于治療前病毒載量較低的CHB患者，使用干擾素治療可獲得較高的應(yīng)答率；②對(duì)于基線病毒載量高的CHB患者，單用干擾素治療未必是最優(yōu)方案。新近發(fā)現(xiàn)干擾素與核苷(酸)類似物聯(lián)合或序貫治療，可獲得較高的病毒學(xué)及免疫學(xué)應(yīng)答率[10]，可能與后者的強(qiáng)效抗病毒作用使肌體突破免疫耐受有關(guān)[11]。

在本研究中，部分病例治療24周HBV-DNA轉(zhuǎn)陰或較基線下降>2 log 10 IU/ml的患者，繼續(xù)治療至48周時(shí)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HBV-DNA陽轉(zhuǎn)或反彈。究其原因，除檢測(cè)誤差外，可能與肌體產(chǎn)生干擾素中和抗體有關(guān)。據(jù)劉定力等[12]報(bào)道，出現(xiàn)病毒學(xué)反彈者，檢測(cè)血清干擾素中和抗體的陽性率高達(dá)68.2%。作為多肽類物質(zhì)，重組干擾素具有一定的免疫原性，可刺激肌體產(chǎn)生結(jié)合型和中和型兩種抗體[13,14]。中和型抗體可中和體內(nèi)的重組干擾素，從而降低療效。通常認(rèn)為，干擾素中和抗體產(chǎn)生于開始治療后3～6個(gè)月，停止給藥后仍可持續(xù)3～6個(gè)月。因此，干擾素治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)中和抗體的產(chǎn)生，及時(shí)調(diào)整治療方案。

總之，重組人干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎的整體療效有限，但進(jìn)行分層分析可知，對(duì)基線病毒載量較低的患者，干擾素治療效果較好，此類患者通過使用干擾素獲得停藥的機(jī)會(huì)更大；對(duì)于基線病毒載量高者現(xiàn)有治療效果整體較差，也是目前研究的熱點(diǎn)，可通過序貫治療、干擾素和核苷類藥物聯(lián)合治療，核苷類藥物間聯(lián)合治療等實(shí)現(xiàn)更高的獲益。

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2015-04-16

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