孫樹森，李新辰，韓容，趙志剛*

1.美國西新英格蘭大學(xué)藥學(xué)院，美國 馬塞諸塞， 01119；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

在過去的2014年中FDA批準(zhǔn)了41個(gè)新分子實(shí)體(New molecular entity)和新的治療生物制品(New therapeutic biological product)。本系列文章將對(duì)這些新藥按醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹和評(píng)價(jià)，并扼要總結(jié)其在相應(yīng)治療領(lǐng)域的地位[1-3]。本文介紹其中用于癌癥治療的新藥。

1 黑色素瘤新藥：Pembrolizumab 和Nivolumab

F D A批準(zhǔn)了2個(gè)用于治療黑色素瘤新藥，Pembrolizumab和Nivolumab。這兩個(gè)新藥屬于加速審批核準(zhǔn)，適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性，尚未確立其在存活或與疾病相關(guān)的癥狀改善。對(duì)此適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于在驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和描述。這兩種藥物是人類程序性死亡受體-1(PD-1)阻抗劑，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，經(jīng)易普利姆瑪(Ipilimumab)治療，并且如果患者是BRAF V600突變陽性附加BRAF抑制劑，治療后疾病進(jìn)展。PD-1是抑制性受體，由T細(xì)胞在長(zhǎng)期接觸抗原，例如慢性病毒感染或癌癥，表達(dá)出來。 PD-1與配體PD-L1和PD-L2結(jié)合活化，抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。某些腫瘤出現(xiàn)這些配體的上調(diào)。 Pembrolizumab和Nivolumab結(jié)合到PD-1受體，阻斷PD-1與其配體的相互作用，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。在動(dòng)物模型中，對(duì)PD-1途徑的阻斷已經(jīng)減少了腫瘤的生長(zhǎng)。

Pembrolizumab的療效是建立在173例晚期黑色素瘤患者的臨床試驗(yàn)[4]?；颊呔邮苓^易普利姆瑪或易普利姆瑪合并BRAF抑制劑(如果患者是BRAF V 600突變陽性)治療，但病情有進(jìn)展?；颊呓邮芡扑]劑量2 m g/kg或較高劑量10 m g/kg的治療。接受2 m g/kg治療組中，約24%患者腫瘤縮小，效果持續(xù)了至少1.4～8.5個(gè)月，大多數(shù)患者持續(xù)并超過這一時(shí)間段。類似的比例腫瘤縮小患者，也發(fā)生在10 m g/kg治療組中。最常見的不良反應(yīng)是疲勞、咳嗽、惡心、皮膚瘙癢、皮疹、食欲下降、便秘、關(guān)節(jié)痛和腹瀉。有12 %的患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)。藥物可導(dǎo)致罕見的免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、垂體炎、腎炎和甲狀腺功能亢進(jìn)。8%的患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退。該藥物是FDA妊娠D類，是否排泄在人乳中未知。尚未確定其在兒童患者使用的安全性和療效。

Pembrolizumab推薦劑量為2 mg/kg 靜脈輸注30 m in，每3周給藥一次，直到病情有進(jìn)展或不可耐受毒性出現(xiàn)。

Nivolumab的療效是建立在120例不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的臨床試驗(yàn)[5]。結(jié)果表明，32%的患者腫瘤縮小。其中三分之一腫瘤縮小的患者，療效大約持續(xù)了半年多。藥物最常見的不良反應(yīng)是皮疹、瘙癢、咳嗽、上呼吸道感染和水腫。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是涉及健康器官嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)，包括肺、結(jié)腸、肝、腎和激素產(chǎn)生腺體。該藥物是FDA妊娠D類，是否排泄在人乳中未知。尚未確定其在兒童患者使用的安全性和療效。

N ivo lum ab推薦劑量為3 m g/kg，靜脈輸注60 m in，每2周給藥一次。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：目前FDA批準(zhǔn)的治療黑色素瘤的藥物一共有8個(gè)，包括易普利姆瑪(2011)、聚乙二醇干擾素α-2B(2011)、威羅菲尼(Vemurafenib，2011年)、達(dá)拉菲尼(Dabrafenib，2013年)、曲美替尼(Trametinib，2013年)、Pembrolizumab(2014年)和Nivolumab(2014年)。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤傳統(tǒng)上使用細(xì)胞毒性試劑達(dá)卡巴嗪來治療，但沒有表現(xiàn)出存活率提高。其他療法包括高劑量白細(xì)胞介素-2(阿地白介素)，16%的患者呈現(xiàn)治療效果，但藥物可引起嚴(yán)重的毒性，需要住院治療。抗CTLA4單克隆抗體易普利姆瑪?shù)寞熜ь愃朴诟邉┝堪准?xì)胞介素-2。50%轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者有BRAF V600突變，治療可采用以下3個(gè)激酶抑制劑，威羅菲尼、達(dá)拉菲尼和曲美替尼。

Pembrolizumab和N ivolum ab 是2個(gè)PD-1阻抗劑，藥物機(jī)理獨(dú)特。對(duì)易普利姆瑪治療無反應(yīng)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，可延緩疾病進(jìn)展。尚需更多的臨床試驗(yàn)來確立其在存活或與疾病相關(guān)的癥狀改善療效。

2 卵巢癌新藥： Olaparib

Olaparib 是(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，適用于有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者，藥物可單獨(dú)使用，患者在此之前已接受過3個(gè)或更多個(gè)其他藥物化療。該新藥屬于加速審批核準(zhǔn)，適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性，尚未確立其在存活或與疾病相關(guān)的癥狀改善。對(duì)此適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于在驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和描述。

該藥物的批準(zhǔn)是基于137例有基因缺陷的晚期卵巢癌患者[6]。該研究的目的是測(cè)量治療客觀反應(yīng)率，或有局部腫瘤收縮或腫瘤完全消失的患者比率。結(jié)果表明34%患者對(duì)藥物有反應(yīng)，平均持續(xù)7.9個(gè)月。常見的不良反應(yīng)包括惡心、疲勞、嘔吐、腹瀉、味覺障礙、消化不良、頭痛、食欲下降、感冒樣癥狀(鼻咽炎)、咳嗽、關(guān)節(jié)痛、肌肉骨骼痛、肌肉疼痛、背部疼痛、皮疹和腹痛。嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括骨髓增生異常綜合征、急性骨髓性白血病、骨髓癌和肺部炎癥。最常見的實(shí)驗(yàn)室異常包括肌酸酐升高、紅細(xì)胞平均體積增加、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)降低和血小板降低。

建議劑量為每次400 m g，每日2次。直到病情進(jìn)展或不可耐受毒性出現(xiàn)。無肝功能不全或中度及嚴(yán)重腎功能不全患者的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

該藥物是FDA妊娠D類，是否排泄在人乳中未知。尚未確定其在兒童患者使用的安全性和療效。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：卵巢癌是全世界婦女中第六個(gè)最常見的癌癥，在發(fā)達(dá)國家是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因。腫瘤可具有不同組織病理學(xué)特征和生物學(xué)行為，目前各階段總治愈率＜ 40%。大約有70%～80%的患者經(jīng)一線藥物化療后會(huì)復(fù)發(fā)，大多數(shù)人會(huì)最終由于化療耐藥死亡。直到現(xiàn)在，復(fù)發(fā)卵巢癌的治療仍然是一個(gè)未被滿足的醫(yī)療需求。

2014 年FDA批準(zhǔn)了貝伐單抗聯(lián)合化療，用于對(duì)鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療，這是15年來首個(gè)適用于此類型的復(fù)發(fā)卵巢癌的治療藥物。O laparib 是(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。某些癌癥患者，包括卵巢和乳腺，可以攜帶BRCA1和/或BRCA2基因的突變，導(dǎo)致腫瘤具有缺乏同源重組(homologous repair, HR)途徑參與DNA雙鏈斷裂的無錯(cuò)修復(fù)。由于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)涉及單鏈DNA斷裂的修復(fù)，抑制PARP可導(dǎo)致與復(fù)制相關(guān)的雙鏈斷裂，需要同源重組途徑來修復(fù)。同源重組缺陷的細(xì)胞(如那些BRCA1/2腫瘤)，這些病變可以持續(xù)(可以是致命的)或通過易錯(cuò)途徑被修復(fù)，導(dǎo)致遺傳的不穩(wěn)定性。因此，抑制PARP的藥物能夠選擇性殺死有缺乏同源重組BRCA缺陷的腫瘤細(xì)胞，成為新的治療選擇[7]。

Olaparib 是繼貝伐單抗后第2個(gè)復(fù)發(fā)卵巢癌的生物藥劑，適用于有BRCA基因缺陷的晚期卵巢癌患者。尚需更多的臨床試驗(yàn)來確立其在存活或與疾病相關(guān)的癥狀改善療效。

3 淋巴細(xì)胞白血病新藥：Blinatumomab

B linatum om ab適用于費(fèi)城染色體陰性的前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(A L L)，一種罕見的ALL，適用于復(fù)發(fā)或之前治療失敗的患者。該藥物適應(yīng)證屬加速審批核準(zhǔn)，對(duì)此適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)取決于經(jīng)后續(xù)試驗(yàn)核實(shí)的臨床益處。

Blinatumomab是雙特異性CD19定向CD3 T-細(xì)胞銜接體(engager)，與表達(dá)在B-系起源CD19和表達(dá)在T細(xì)胞表面上CD3結(jié)合。它通過連接T細(xì)胞受體復(fù)合物中的CD3與良性和惡性B細(xì)胞上的CD19 來激活內(nèi)源性T細(xì)胞。Blinatumomab介導(dǎo)T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的突觸形成，上調(diào)細(xì)胞粘附分子，產(chǎn)生細(xì)胞裂解蛋白質(zhì)，釋放炎性細(xì)胞因子和T細(xì)胞增殖，從而導(dǎo)致CD19+細(xì)胞重新定向裂解。

該藥物的批準(zhǔn)是基于185例患者的臨床研究[8]?；颊呓?jīng)藥物輸注治療至少四周，結(jié)果顯示，32%的患者出現(xiàn)無疾病癥狀(完全緩解)并持續(xù)大約6.7個(gè)月。最常見的不良反應(yīng)是發(fā)熱、頭痛、外周水腫、白細(xì)胞減少、惡心、低鉀血癥、疲勞、便秘、腹瀉和震顫。但該藥物有黑框警告，一些臨床試驗(yàn)患者在首次治療時(shí)出現(xiàn)低血壓和呼吸困難(細(xì)胞因子釋放綜合征)，短期內(nèi)思考苦難(腦病)或其他神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。該藥物是FDA妊娠C類，是否排泄在人乳中未知。有限的兒童患者中使用的安全性和療效評(píng)估(僅有一個(gè)41例兒童患者的劑量遞增研究)。

該藥物由于很短的均數(shù)半衰期(2.11 h)，需經(jīng)連續(xù)靜脈輸注給藥。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：目前成人急性淋巴細(xì)胞白血病的標(biāo)準(zhǔn)化療還很不理想。雖然大多數(shù)患者對(duì)誘導(dǎo)化療有反應(yīng)，但高達(dá)50%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或化療耐藥。持續(xù)性或微小殘留病的再現(xiàn)是最重要的預(yù)后不利因素。Blinatumomab是一種新型的、雙特異性的單鏈T細(xì)胞扣合抗體，具有雙重結(jié)合特異性。藥物采用患者自身的細(xì)胞毒性T細(xì)胞來殺死CD19陽性、惡性的B細(xì)胞。

B linatum omab 臨床使用尚存在幾個(gè)問題：第一，受益患者人群尚未被確定；第二，與其他單克隆抗體類似，大量細(xì)胞因子的釋放有可能產(chǎn)生威脅生命的反應(yīng)；藥物可造成B細(xì)胞耗竭，導(dǎo)致免疫球蛋白水平的進(jìn)一步減少，增加感染的風(fēng)險(xiǎn)； 第三，藥物半衰期短，需通過便攜式微型泵靜脈輸送給藥，輸注需持續(xù)超過4周為一個(gè)療程； 第四，如何最佳使用此藥物，諸如單一給藥或聯(lián)合化療藥使用[9]。尚需更多的臨床試驗(yàn)來確立其存活或與疾病相關(guān)的癥狀改善療效。

4 血癌新藥：Idelalisib

Idelalisib 是激酶抑制劑，適應(yīng)證為(1)復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)，與利妥昔單抗組合使用，對(duì)這些患者來說，由于其他合并癥利妥昔單抗單藥被認(rèn)為是合適的治療；(2)復(fù)發(fā)性卵泡B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(FL)，患者在此之前接受過至少2個(gè)其他治療藥物；或(3)復(fù)發(fā)小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)，患者在此之前接受過至少2個(gè)其他治療藥物。

藥物對(duì)CLL 適應(yīng)證的批準(zhǔn)是基于多中心、隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)納入220例患者[10]?；颊弑浑S機(jī)分為治療組(idelalisib 150mg，每日2次)結(jié)合利妥昔單抗組合和安慰劑組(安慰劑聯(lián)合利妥昔單抗)，主要療效終點(diǎn)是無疾病進(jìn)展生存期(PFS)。相比于安慰劑組，治療組有顯著的PFS的延長(zhǎng)(10.7 個(gè)月對(duì)5.5個(gè)月)。 總體治療反應(yīng)率為治療組81% 對(duì)安慰劑組13%。12個(gè)月 總體生存率為治療組92%對(duì)安慰劑組80%。

對(duì)FL和SLL的適應(yīng)證屬于加速批準(zhǔn)，是基于一個(gè)多中心的、單臂、開放標(biāo)簽試驗(yàn)[11]。試驗(yàn)納入123例復(fù)發(fā)性不活躍的非霍奇金淋巴瘤患者，患者服用Idelalisib 150 mg，每日2次。主要療效終點(diǎn)是總反應(yīng)率(ORR)。在FL患者，ORR為54%(95% CI：42～66)，平均響應(yīng)時(shí)間沒有予以評(píng)價(jià)。SLL患者，ORR為58%(95% CI：37～77)，平均響應(yīng)時(shí)間為11.9個(gè)月。最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥20%)是腹瀉、發(fā)熱、疲勞、惡心、咳嗽、肺炎、腹部疼痛、畏寒和皮疹。最常見的實(shí)驗(yàn)室異常(發(fā)生率≥30%)是白細(xì)胞減少、高甘油三酯血癥、高血糖、ALT和AST升高。Idelalisib 有以下黑框警告：肝毒性、嚴(yán)重腹瀉或腸炎、肺炎和腸穿孔。

Idelalisib是FDA妊娠D類，是否分泌到乳汁中未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

推薦劑量為每次150 m g，每日2次，繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。對(duì)接受治療時(shí)間超過數(shù)月的患者，最佳和最安全的給藥方案不明。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：晚期或有癥狀的慢性淋巴細(xì)胞白血病初始治療通常包括氟達(dá)拉濱、利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺?？?CD20 單克隆抗體，Obinutuzumab(2013年批準(zhǔn))、利妥昔單抗或奧法木單抗(o fatumum ab)聯(lián)合烷化劑苯丁酸氮芥對(duì)老年患者和同時(shí)有其他共存疾病的患者有療效，這些患者往往難以承受化療。

口服酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼被批準(zhǔn)為CLL二線治療藥物，可單獨(dú)使用，有效治療老年CLL患者。Idelalisib 是脂質(zhì)激酶的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)P110δ亞型的小分子抑制劑，機(jī)理獨(dú)特，用于口服治療B細(xì)胞血液癌癥。PI3K的活化導(dǎo)致幾個(gè)細(xì)胞內(nèi)酶的招募，這些酶負(fù)責(zé)細(xì)胞增殖、存活和運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)。PI3K的α和β亞型具有廣泛的表達(dá)，但γ和δ亞型大多限于造血細(xì)胞，B細(xì)胞癌中可觀察到PI3K-δ信號(hào)通路亢進(jìn)。Idelalisib是PI3K-δ亞型強(qiáng)效的、高度特異性抑制劑，對(duì)健康細(xì)胞的正常功能必不可少的PI3K信號(hào)無抑制[11]。藥物被批準(zhǔn)與利妥昔單抗聯(lián)合使用，尚缺乏與其他藥物聯(lián)合使用和療效的比較。

5 外周T細(xì)胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)新藥：貝利司他

貝利司他(Be linosta t)是泛組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，適應(yīng)證為復(fù)發(fā)或難治外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)，一種罕見和快速增長(zhǎng)的非霍奇金淋巴瘤。該藥物屬于加速審批核準(zhǔn)，適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性，尚未確立其在存活或與疾病相關(guān)的癥狀改善。對(duì)此適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于在驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和描述。

貝利司他的批準(zhǔn)是基于一個(gè)多中心、單臂試驗(yàn)，試驗(yàn)納入120例難治性或之前治療后復(fù)發(fā)的PTCL患者[12]?；颊咂骄挲g為64歲(范圍29歲～81歲)，52%患者為男性，平均接受過2次治療(范圍1～8)。貝利司他劑量為1,000 mg/m2靜脈輸注，每日1次，1～5 d，21 d為一療程。主要試驗(yàn)終點(diǎn)是總反應(yīng)率(ORR)。臨床試驗(yàn)ORR為25.8%(95% CI：18.3～34.6)，整體的完全和部分反應(yīng)率分別為10.8%和15.0%。平均反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為8.4個(gè)月(95% CI：4.5～29.4)。最常見的不良反應(yīng)(＞25%)是惡心、疲勞、發(fā)熱、貧血和嘔吐。16%患者出現(xiàn)血小板減少，7% 患者出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)血小板減少。47% 患者有嚴(yán)重不良反應(yīng)。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(＞2%)為肺炎、發(fā)熱、感染、貧血、肌酐增加、血小板減少癥和多器官衰竭。有1例與治療相關(guān)由于肝衰竭死亡的報(bào)道。

2.從分行業(yè)來看，2000—2015年絕大多數(shù)工業(yè)行業(yè)的低碳全要素生產(chǎn)率是增長(zhǎng)的，且低碳TFP的增速具有較為明顯的行業(yè)異質(zhì)性：技術(shù)密集型、清潔型工業(yè)的增速明顯高于其他行業(yè)，污染密集型工業(yè)的增速最為緩慢［34-36］。

貝利司他是FDA妊娠D 類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：外周T-細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)是相對(duì)罕見和進(jìn)攻性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。PTCL患者的預(yù)后與亞型有關(guān)，5年生存率成人T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤患者為14%，ALK+間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者為70%。最常見的PTCL亞型是未特別指明的(NOS) PTCL，患者5年存活率平均為32%。

PTCL初始治療通常是聯(lián)合化療，如CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和潑尼松)，大多數(shù)患者要么對(duì)治療無反應(yīng)或復(fù)發(fā)。目前用于復(fù)發(fā)或難治性PTCL藥物包括之前批準(zhǔn)的普拉曲沙(2009年批準(zhǔn))和羅米地辛(2011年批準(zhǔn))[13]。

組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑代表一類新的抗癌藥物。HDAC參與在癌癥進(jìn)展中的表觀基因調(diào)控途徑。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和HDAC是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)修飾的主要調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄速率。組蛋白乙?；せ罨虮磉_(dá)，而脫乙酰化抑制基因表達(dá)。在腫瘤細(xì)胞中，組蛋白脫乙酰的結(jié)果導(dǎo)致壓制腫瘤抑制基因，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因此抑制HDAC可重新激活腫瘤抑制基因。盡管精確的作用機(jī)制尚未完全建立，HDAC抑制劑似乎是出現(xiàn)通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、中斷細(xì)胞周期進(jìn)程和抑制血管生成來發(fā)揮作用。 HDAC抑制劑也已經(jīng)顯示可以克服對(duì)化療藥物的后生阻力。與正常淋巴樣細(xì)胞相比，PTCL細(xì)胞中HDAC和組蛋白H4有過度表達(dá)，這表明HDAC抑制劑存在有效治療這種疾病的可能[12]。

貝利司他是一個(gè)泛組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，它抑制了所有3類的鋅依賴性HDAC酶。藥物是2009年第3個(gè)被批準(zhǔn)的用于PTCL的治療藥物，尚需更多的臨床試驗(yàn)來評(píng)估其療效。

6 胃癌新藥：雷莫蘆單抗(Ramucirumab)

R a m u c i r u m a b是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR 2)拮抗劑。適應(yīng)證：作為單一藥劑或與紫杉醇結(jié)合，治療化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌。適用人群為之前接受過氟尿嘧啶或含鉑化療藥的治療。該藥物的批準(zhǔn)給目前胃癌治療貧乏的市場(chǎng)提供了一個(gè)新的抗體藥物。

Ram uc irum ab的批準(zhǔn)是基于1個(gè)跨國、隨機(jī)(2：1)、雙盲和多中心試驗(yàn)(REGARD)[14]。試驗(yàn)納入355例化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者。患者被隨機(jī)分為治療組(N=238)或安慰劑加最佳支持治療組(N=117)。療效評(píng)估是總體生存的改善。 平均總體生存時(shí)間為Ramucirumab5.2 個(gè)月對(duì)安慰劑組3.8 個(gè)月。延遲腫瘤生長(zhǎng)時(shí)間為Ram ucirum ab組2.1個(gè)月對(duì)安慰劑組1.3個(gè)月。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，Ramucirum ab結(jié)合化療藥物紫杉醇相比于單用紫杉醇延長(zhǎng)了總體生存，9.63個(gè)月對(duì)7.36個(gè)月[15]。

最常見的不良反應(yīng)(所有等級(jí))是高血壓和腹瀉。3～4級(jí)不良反應(yīng)包括高血壓和低鈉血癥。最常見的嚴(yán)重不良事件是腸梗阻(2.1%)和貧血(3.8%)。藥品說明書中提及的其他重要的不良風(fēng)險(xiǎn)包括出血、動(dòng)脈血栓事件、輸液相關(guān)的反應(yīng)、胃腸道穿孔、傷口愈合不良、肝硬化患者的臨床惡化和可逆性后部白質(zhì)腦病。

Ram ucirum ab是FDA妊娠C類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

推薦劑量為8 mg/kg作為單一藥劑或與紫杉醇組合，每2個(gè)星期一個(gè)療程，藥物經(jīng)靜脈內(nèi)輸注60 m in。繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：胃癌是全球第四大最常見的癌癥，并且是與癌癥相關(guān)死亡的第二個(gè)最常見的原因。早期發(fā)現(xiàn)、積極的手術(shù)切除和術(shù)后輔助治療可改善早期胃癌生存，特別是在亞洲國家。不幸的是，晚期胃癌仍繼續(xù)面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

最近幾年，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和存活惡化重要的信號(hào)通路包括EGFR、HER2、VEGF、m TOR和c-M et，和開發(fā)針對(duì)這些特定致癌途徑的分子療法。曲妥珠單抗是被批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌的第一個(gè)靶向藥物(2010年)，藥物適用于HER-2陽性患者。

血管生成(angiogenesis)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移是至關(guān)重要的。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的配體和受體在血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并已成為新型抗癌劑開發(fā)的目標(biāo)。配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D與腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞VEGF受體-2(VEGFR-2或激酶插入結(jié)構(gòu)域受體)的結(jié)合啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移以及血管通透性增加。因此，通過阻斷這些配體的結(jié)合來抑制VEGFR-2的活化，有望防止新血管的形成，從而限制了營(yíng)養(yǎng)供給到腫瘤導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與血管增加和淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移相關(guān)，是胃癌患者預(yù)后不佳的因素。治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌尤其是聯(lián)合化療病情惡化的患者，治療手段有限和總體存活持續(xù)時(shí)間短。VEGF對(duì)這類患者是一個(gè)有吸引力的靶向目標(biāo)。貝伐單抗是VEGF-A靶向單克隆抗體，在3期臨床研究中附加化療可增加癌癥無進(jìn)展生存期和治療反應(yīng)率，但是并沒有顯著提高總生存期(研究的主要終點(diǎn))。VEGFR-2可能是一個(gè)更有效的靶向目標(biāo)，對(duì)此受體的抑制可阻止配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D與受體的結(jié)合和血管生成[16]。

Ramucirumab是新型VEGFR-2拮抗劑，臨床實(shí)驗(yàn)表明可增加患者生存時(shí)間。藥物與安慰劑組相比具有特性的抗血管生成的不良反應(yīng)高血壓(16%對(duì)8%)。

7 肺癌新藥：色瑞替尼(Ceritinib)和Ramucirumab

7.1 色瑞替尼 色瑞替尼(Ceritinib)是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，適用為轉(zhuǎn)移性間變性淋巴瘤激酶(ALK)-陽性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，患者經(jīng)克唑替尼治療病情有進(jìn)展或不能耐受治療。藥物屬于加速審批核準(zhǔn)，適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性，尚未確立其在存活或與疾病相關(guān)的癥狀改善。對(duì)此適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于在驗(yàn)證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和描述

Ceritinib的批準(zhǔn)是基于一個(gè)單臂、開放標(biāo)記試驗(yàn)，試驗(yàn)納入163例轉(zhuǎn)移性ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者[17]?；颊咦畛Ｒ姷霓D(zhuǎn)移部位是腦(60%)、肝臟(42%)和骨(42%)。結(jié)果表明，大約有一半的患者腫瘤收縮，效果平均歷時(shí)約7.0個(gè)月。總反應(yīng)率為54.6%(95%CI，47%～62%)和反應(yīng)的平均時(shí)間為7.4個(gè)月(95%CI，5.4～10.1)。臨床試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)為包括胃腸道癥狀(出現(xiàn)在96%患者)，例如腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛。轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力、食欲下降和便秘等也很常見。藥物可引起肝毒性、心動(dòng)過緩、高血糖并延長(zhǎng)QT間期。有嚴(yán)重有時(shí)甚至是致命的肺炎報(bào)道。

Ceritinib建議劑量為750 m g，每日1次空腹服用。Ceritinib是CYP3A4和P-糖蛋白的底物。建議不要同時(shí)與強(qiáng)CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑使用。若需服用強(qiáng)CYP3A抑制劑，Ceritinib劑量應(yīng)減半。

Ceritinib是FDA妊娠D 類，是否分泌到乳汁未知。尚未確定其在兒童患者中使用的安全性和療效。

7.2 Ramucirumab Ramucirumab是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR 2)拮抗劑，適用于與多西他賽聯(lián)合，治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(患者經(jīng)鉑類化療后病情惡化)。

藥物的批準(zhǔn)是基于一個(gè)3期涉及1253例非鱗狀和鱗狀細(xì)胞NSCLC患者的臨床試驗(yàn)(REVEL)[18]。該研究比較了Ramucirumab加上多西他賽與安慰劑加多西他賽療效。與安慰劑組相比，Ramucirumab組患者總生存期延長(zhǎng)了1.4個(gè)月(10.5個(gè)月對(duì)9.1個(gè)月)，中位無進(jìn)展生存期增加了1.5個(gè)月(4.5對(duì)3.0個(gè)月)，整體反應(yīng)率也有所改善(23%對(duì)14%)。相比于安慰劑組，常見的3級(jí)和更高的不良事件分別為中性粒細(xì)胞減少(48.8%對(duì)39.8%)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少(15.9%對(duì)10.0%)、疲勞(14.0%比10.5%)、白細(xì)胞減少(13.7%對(duì)12.5%)和高血壓(5.6%對(duì)2.1%)。5級(jí)不良事件兩個(gè)組類似(5.4%對(duì)5.8%)。任何等級(jí)的出血/出血事件，Ramucirumab組高于安慰劑組(28.9%對(duì)15.2%)，但3級(jí)以上的出血/出血事件率兩組相似(2.4%對(duì)2.3%)。

藥品評(píng)價(jià)/治療地位：Ceritinib：85%～90%的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。2%～7%的NSCLC腫瘤表達(dá)出間變性淋巴瘤激酶基因(ALK)遺傳的改變，最常見的改變是ALK與棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(EM L4)的融合。EM 4-ALK融合基因產(chǎn)生有構(gòu)成激酶活性的蛋白質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和存活。ALK陽性腫瘤對(duì)對(duì)ALK抑制高度敏感，這樣的變異構(gòu)成抗癌劑的重要目標(biāo)?？诉蛱婺?2013年批準(zhǔn))是第1個(gè)針對(duì)ALK的口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示與標(biāo)準(zhǔn)二線化療比較，藥物可改善患者無進(jìn)展生存期 4.7個(gè)月。但是許多患者出現(xiàn)抗藥，通常在出現(xiàn)在治療1～2年內(nèi)。Ceritinib是第二代多靶點(diǎn)口服TK藥物，對(duì)ALK 活性提高了約20倍[19]。臨床前試驗(yàn)中已經(jīng)證明Ceritinib對(duì)克唑替尼抗性和敏感的癌細(xì)胞均有抗腫瘤活性，藥物被批準(zhǔn)為ALK陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)克唑替尼治療不能耐受或有進(jìn)展。藥物無進(jìn)展生存率和總生存率的有效性仍有待進(jìn)一步確定。

R a m u c i r u m a b：從循環(huán)內(nèi)皮前體細(xì)胞新生成的血管已經(jīng)在某些腫瘤發(fā)展中起重要作用。Ramucirumab是新型VEGFR-2拮抗劑，可阻斷血液供應(yīng)到腫瘤細(xì)胞從而抑制其生長(zhǎng)。Ramucirum ab適用于經(jīng)鉑類化療治療期間或之后患者腫瘤有進(jìn)展，與多西他賽組合使用。適應(yīng)證是根據(jù)FDA的優(yōu)先審查程序獲得批準(zhǔn)，藥物與現(xiàn)有治療方法相比可提供顯著的治療改善。

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