張朝巍，王迎虎，譚建強(qiáng)

(天津市濱海新區(qū)漢沽醫(yī)院,天津 300480)

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地佐辛的臨床應(yīng)用進(jìn)展

張朝巍，王迎虎，譚建強(qiáng)

(天津市濱海新區(qū)漢沽醫(yī)院,天津 300480)

地佐辛為阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，主要激動(dòng)κ受體產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，部分拮抗μ受體，成癮性小，鎮(zhèn)痛效果是哌替啶的5～9倍，與嗎啡相當(dāng)，靜脈注射15 min 內(nèi)及肌內(nèi)注射30 min內(nèi)開始起效，半衰期為2.2～2.8 h，其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間隨劑量不同而變化，有封頂效應(yīng)，血漿蛋白結(jié)合率約96%，主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效，經(jīng)腎臟排泄。由于其鎮(zhèn)痛效果確切、成癮性小的特點(diǎn)，在臨床廣泛應(yīng)用于門診小手術(shù)、圍術(shù)期鎮(zhèn)痛、各類急慢性疼痛及癌痛的治療。主要不良反應(yīng)為頭暈、惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等，一旦發(fā)生，納洛酮可以拮抗。

疼痛是臨床常見癥狀，尤其是術(shù)后慢性疼痛性疾病及癌癥患者，對(duì)疼痛患者給予合適的鎮(zhèn)痛治療，可以使患者的生活質(zhì)量和生存質(zhì)量顯著受益。目前，術(shù)后鎮(zhèn)痛仍以純阿片類鎮(zhèn)痛藥為主，而呼吸抑制、惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、皮膚瘙癢和尿潴留等副作用伴隨而來且發(fā)生率較高，給術(shù)后鎮(zhèn)痛患者增添了新的煩惱。地佐辛是在我國上市不久的混合型阿片類受體激動(dòng)拮抗劑，是κ受體激動(dòng)劑，可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和輕度鎮(zhèn)靜作用; 也是μ受體部分拮抗劑，不產(chǎn)生典型的μ受體依賴，故特點(diǎn)是成癮性小，鎮(zhèn)痛效果好，地佐辛可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、癌性疼痛、超前鎮(zhèn)痛和抑制全麻插管的心血管反應(yīng)及全麻恢復(fù)期躁動(dòng)等[1]，地佐辛鎮(zhèn)痛有劑量依賴性，但也有封頂效應(yīng)[2]，現(xiàn)就地佐辛的臨床應(yīng)用做一綜述。

1 地佐辛的藥理學(xué)

阿片生物堿類及其合成代用品屬典型的鎮(zhèn)痛藥，其特點(diǎn)是鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，但不良反應(yīng)較多，反復(fù)應(yīng)用易成癮，臨床僅用于其他鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳、慢性劇痛。該類藥物通過激動(dòng)阿片受體而發(fā)揮作用，已知的阿片受體可分為若干亞型，其中激動(dòng)μ受體會(huì)產(chǎn)生脊髓以上鎮(zhèn)痛，引起呼吸抑制、胃腸蠕動(dòng)減少、惡心嘔吐、藥物依賴，與鎮(zhèn)痛、欣快癥有關(guān)；激動(dòng)κ受體會(huì)產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和輕度的脊髓抑制，與鎮(zhèn)痛、縮瞳、鎮(zhèn)靜有關(guān)；激動(dòng)δ受體與焦慮、心血管興奮有關(guān)；激動(dòng)δ受體與平滑肌張力增高有關(guān)[3]。地佐辛是阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，主要通過激動(dòng)κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，對(duì)μ受體有激動(dòng)-拮抗作用，拮抗μ受體可使胃腸道平滑肌松弛，減少惡心嘔吐的發(fā)生，降低藥物成癮性，對(duì)δ受體作用輕微[4]。地佐辛的不良反應(yīng)如頭暈、惡心、嘔吐、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等也有研究報(bào)道。Strain E C等[5]研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛在鎮(zhèn)痛和呼吸抑制方面的作用呈現(xiàn)劑量的“封頂效應(yīng)”，這一“封頂劑量”為0.3 mg/kg ,通常納洛酮可有效逆轉(zhuǎn)。

2 地佐辛的藥效、藥代學(xué)

地佐辛為人工合成的混合型阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)5～9 μg/L時(shí)即可產(chǎn)生緩解疼痛作用，其鎮(zhèn)痛效果是哌替啶的5～9倍，與嗎啡相當(dāng)。一方面對(duì)κ受體完全激動(dòng)，產(chǎn)生確切的鎮(zhèn)痛作用，同時(shí)又部分拮抗μ受體，使呼吸抑制和成癮的發(fā)生率降低，且地佐辛對(duì)δ阿片受體活性極弱，不產(chǎn)生煩躁焦慮感, 因此，被列入非麻醉品的范疇，廣泛應(yīng)用于臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛。肌內(nèi)注射或皮下注射地佐辛后快速且完全被吸收，靜脈注射可獲得更廣的藥物分布，更短的半衰期及更高的清除率，靜脈注射15 min 內(nèi)及肌內(nèi)注射30 min內(nèi)開始起效，半衰期為2.2～2.8 h，其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間隨劑量不同而變化[6]。地佐辛與其他具有相似結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性的藥物(如嗎啡、布托啡諾)相比，血漿蛋白結(jié)合率較高，約為96%，某些藥物可能會(huì)與之競爭相同的蛋白結(jié)合部位而導(dǎo)致地佐辛游離血漿濃度增高，藥物效應(yīng)增強(qiáng)。地佐辛在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效，約有所用劑量的2/3 是由尿排泄，其中有1%為原形藥，剩余的是葡萄糖苷酸的共軛物，也可能有少部分經(jīng)肝腎以外的組織或器官代謝[7]。

3 地佐辛的臨床應(yīng)用

3.1 地佐辛在門診手術(shù)中的應(yīng)用 萬紅英等[8]將200例需行診斷性刮宮和清宮的患者隨機(jī)均分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予地佐辛10 mg肌肉注射，對(duì)照組給予利多卡因?qū)m頸注射，采用語言評(píng)價(jià)量表評(píng)分法(VRS)，評(píng)判兩組患者術(shù)中及術(shù)后疼痛程度，記錄術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。研究結(jié)果顯示：地佐辛的鎮(zhèn)痛效果良好，有效降低術(shù)中及術(shù)后疼痛，明顯優(yōu)于利多卡因，且不增加出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，無呼吸抑制、頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐及人流綜合征等不良反應(yīng)發(fā)生。另外有研究顯示[9]，對(duì)于門診患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，給予地佐辛5 mg的靜脈注射在治療術(shù)后疼痛方面有效和安全，在相同條件下地佐辛的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于納布啡和嗎啡。

3.2 地佐辛在圍術(shù)期的應(yīng)用

3.2.1 地佐辛用于超前鎮(zhèn)痛的研究 有研究顯示[10]，κ激動(dòng)受體可產(chǎn)生較強(qiáng)的抗驚厥作用，κ受體激動(dòng)藥抗驚厥效應(yīng)的機(jī)制除了與作用于阿片受體有關(guān)外，還與N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)通道、BZD-GA-BA(A)氯離子通道復(fù)合物和γ-氨基丁酸(GABA)受體產(chǎn)生作用有關(guān),地佐辛能有效抑制依托咪酯導(dǎo)致的肌陣攣，可能是與這些受體相互作用的結(jié)果。許厚仁等[11]觀察發(fā)現(xiàn)，地佐辛0.2 mg/kg肌內(nèi)注射用于小兒斜視矯正術(shù)超前鎮(zhèn)痛效果確切，對(duì)呼吸、循環(huán)無明顯抑制，且能有效降低患兒術(shù)后惡心嘔吐及躁動(dòng)的發(fā)生率。還有研究證明[12]，地佐辛5 mg手術(shù)切皮前15 min靜脈注射鎮(zhèn)痛效果好，可減少患者術(shù)后用于鎮(zhèn)痛的芬太尼用量。另外，全麻氣管插管誘導(dǎo)前靜脈注射0.12 mg/kg地佐辛或1.2 μg/kg芬太尼均可有效抑制插管引起的嗆咳反應(yīng)、插管前后血流動(dòng)力學(xué)變化、術(shù)后蘇醒均較快，而且前者術(shù)后全麻蘇醒期躁動(dòng)較少[13]。

3.2.2 地佐辛在術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展 地佐辛復(fù)合局部麻醉藥用于神經(jīng)阻滯麻醉可有效減少麻醉起效時(shí)間、延長麻醉作用時(shí)間、不良反應(yīng)少。高三紅等[14]選擇上肢手術(shù)患者70例，隨機(jī)分為兩組，A組患者采用地佐辛10 mg+0.25%左布比卡因25 ml肌間溝注射行臂叢神經(jīng)阻滯，B組患者采用0.25%左布比卡因25 ml肌間溝注射行臂叢神經(jīng)阻滯，分別記錄兩組麻醉起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間及不良反應(yīng)，同時(shí)記錄麻醉后4、6和8 h靜息VAS評(píng)分，采用VAS評(píng)分評(píng)價(jià)鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果A組麻醉起效時(shí)間明顯快于B組，鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長于B組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有研究發(fā)現(xiàn)[15]，地佐辛0.1 mg/kg與丙泊酚聯(lián)合靜脈注射用于婦科腹腔鏡手術(shù)喉罩置入全麻誘導(dǎo)，與芬太尼3 μg/kg與丙泊酚聯(lián)合靜脈注射比較，兩者同樣達(dá)到有效的麻醉深度并能夠有效維持誘導(dǎo)期間血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。而對(duì)于全麻氣管插管，地佐辛的推薦劑量為0.15 mg/kg，這是因?yàn)楹碚种萌肱c氣管插管相比，不進(jìn)入氣管內(nèi)同時(shí)對(duì)氣管黏膜無刺激，心血管應(yīng)激反應(yīng)輕，因此，地佐辛用于全麻喉罩通氣誘導(dǎo)劑量亦應(yīng)相對(duì)減少。

3.2.3 地佐辛在全麻患者拔管前的應(yīng)用 高光潔等[16]將全麻下老年腹部腫瘤(胃癌和結(jié)直腸癌)切除手術(shù)患者60例，隨機(jī)分為地佐辛組(A組)、芬太尼組(B組)和對(duì)照組(C組)，每組20例，手術(shù)結(jié)束前20 min，三組分別靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg、芬太尼1 μg/kg和氯化鈉注射液5 ml，記錄患者自主呼吸恢復(fù)時(shí)間、蘇醒時(shí)間、拔除氣管導(dǎo)管時(shí)間、拔除氣管導(dǎo)管時(shí)及拔出氣管導(dǎo)管后MAP 、HR 、SPO2、 Ramsay評(píng)分及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，地佐辛用于老年腹部腫瘤切除術(shù)患者全身麻醉蘇醒迅速，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，鎮(zhèn)靜滿意，鎮(zhèn)痛良好，不良反應(yīng)少，提高患者蘇醒質(zhì)量。于向鴻等[17]也證實(shí)，全麻患者拔管前30 min靜脈注射地佐辛0.1 mg/kg，有效地減輕全麻手術(shù)后圍拔管期心血管反應(yīng)，且使用地佐辛對(duì)呼吸影響小，能提高全麻術(shù)后的蘇醒質(zhì)量，更為安全。

3.2.4 地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展 李然等[18]將地佐辛注射液100 mg溶于氯化鈉注射液200 ml配入PCA泵中，設(shè)置輸注速度1 ml/h，PCA每次2 ml，鎖定時(shí)間5 min，用于不同部位和不同手術(shù)方式及術(shù)后疼痛程度不同的患者手術(shù)后鎮(zhèn)痛，共220例，依患者手術(shù)部位不同，分為開腹組(81例)、開胸組(80例)和下肢組(59例)，觀察術(shù)后VAS評(píng)分及不良反應(yīng)，觀察發(fā)現(xiàn)三組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果良好，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，證明地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛安全有效。地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛有多種途徑，多種用法，比如地佐辛聯(lián)合阿片類鎮(zhèn)痛藥用于術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)。有研究證實(shí)[19]，地佐辛0.25 mg/kg與芬太尼5 μg/kg及氯化鈉注射液配成100 ml入泵聯(lián)合應(yīng)用于老年人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛,可有效緩解術(shù)后疼痛,抑制術(shù)后5-HT和SP濃度的升高,不良反應(yīng)發(fā)生少,優(yōu)于二者單獨(dú)使用。地佐辛還可以與局部麻醉藥混合用于術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛(PCEA)。研究顯示[20]，地佐辛0.3 mg/kg+1%羅哌卡因100 mg用于硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛與芬太尼3 μg/kg+1%羅哌卡因100 mg比較，兩組鎮(zhèn)痛效果無明顯差別(P>0.05),但地佐辛組比芬太尼組不良反應(yīng)少、患者舒適度高(P<0.05)。

3.2.5 地佐辛用于癌痛治療的研究 地佐辛在癌痛治療方面也有確切的療效，有研究顯示：地佐辛用于晚期癌痛的治療鎮(zhèn)痛效果與同等劑量的嗎啡相當(dāng)，但是不良反應(yīng)明顯低于嗎啡[21，22]。另外,地佐辛用于晚期癌痛的治療,不僅鎮(zhèn)痛效果良好,而且可以有效減少患者的免疫抑制，有利于減少患者癌細(xì)胞的擴(kuò)散和促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)[23]。其次，地佐辛用于中晚期癌痛治療，可以降低脊髓腫瘤壞死因子-á(TNF-á)和前列腺素E2(PGE2)的水平[24]。

地佐辛為阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，主要激動(dòng)κ受體，拮抗μ受體，臨床應(yīng)用廣泛。大量的研究證實(shí)，地佐辛鎮(zhèn)痛效果確切，不良反應(yīng)少，用于超前鎮(zhèn)痛、中晚期癌痛治療及拔管前預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生，推薦劑量0.1 mg/kg，用于全麻誘導(dǎo)推薦劑量0.1～0.15 mg/kg，術(shù)后鎮(zhèn)痛0.25～0.3 mg/kg，地佐辛鎮(zhèn)痛效果呈劑量依賴性，封頂劑量0.3 mg/kg。

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2014-03-14

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