禹 潔

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052)

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DPP-4抑制劑聯(lián)合治療2DM的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀*

禹 潔

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052)

二肽基肽酶(DPP-4)抑制劑是最近幾年上市的新型2DM治療藥物。已有多項研究顯示，DPP-4抑制劑在增加GLP-1活性、改善糖脂代謝、減少β細(xì)胞凋亡和促進(jìn)β細(xì)胞增殖等方面具有明顯優(yōu)勢。近年有多篇關(guān)于DPP-4抑制劑與其他降糖藥聯(lián)合治療2型糖尿病臨床療效及安全性方面的文獻(xiàn)報道。本文總結(jié)了DPP-4抑制劑聯(lián)合其他降糖藥治療2型糖尿病的臨床療效。

2DM，DPP-4抑制劑，聯(lián)合治療，臨床療效

2型糖尿病(2DM)是一種非常復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝性疾病，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，中國糖尿病患者例數(shù)接近1億，居全球第2位[1]，嚴(yán)重影響我國居民身體健康。研究顯示，2DM患者伴有不同程度的胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)分泌缺陷或反應(yīng)性降低。研究者根據(jù)這一特點研發(fā)了兩類增強GLP-1作用的藥物，包括GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑兩大類。DPP-4抑制劑被證明可在24 h內(nèi)可逆性地抑制約90%DPP-4的活性，增加血液中有活性的內(nèi)源性GLP-1濃度，從而促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素異常分泌[2]，可有效降低空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(2 hPG)。已先后有5個DPP-4抑制劑在我國上市[3]，分別為西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。該類藥物可明顯抑制胰島β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞新生，有效控制血糖，降低2DM發(fā)生率[4]。因2DM是進(jìn)展性疾病，多數(shù)患者在采用單一口服降糖藥治療一段時間后都可出現(xiàn)療效下降。很多患者需要聯(lián)合兩種作用機制不同的藥物治療[5]。DPP-4抑制劑與其他降糖藥有著不同的作用機制，且在降低血糖的同時能保護胰島β細(xì)胞，與其聯(lián)合治療2DM具有良好療效。筆者將DPP-4抑制劑聯(lián)合治療2DM療效的研究做一總結(jié)。

1 與口服降糖藥聯(lián)合

1.1 與二甲雙胍聯(lián)合 各國的糖尿病治療指南均將二甲雙胍作為治療2DM的一線藥物[6，7]。其主要作用機制為提高外周組織對葡萄糖的攝取和利用，通過抑制糖原異生和糖原分解，降低肝臟葡萄糖輸出，改善胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，同時可減輕體重[8]，具有較好的療效和安全性。然而，部分患者單服二甲雙胍血糖控制不理想，如與DPP-4抑制劑聯(lián)合治療，能得到滿意控糖效果。一項[9]開放性、隨機分組試驗，將40例超重2DM患者分為兩組，每組20例。二甲雙胍組予二甲雙胍 1 500 mg/d，聯(lián)合用藥組予二甲雙胍1 500 mg/d+沙格列汀5 mg/d，均口服。治療12周后，聯(lián)合用藥組糖耐量試驗(OGTT)中4個時點血糖及糖化血紅蛋白(HbAlc)均較治療前下降(P<0.05或P<0.01)，OGTT中服糖后胰島素水平及葡萄糖處置指數(shù)(DI)上升(P<0.01)。二甲雙胍組各項指標(biāo)均無顯著變化，聯(lián)合用藥組HbAlc及OGTT中30、60和120 min血糖低于二甲雙胍組，DI及OTGG中30、60和120 min胰島素水平高于二甲雙胍組，均有非常顯著差異(P<0.01)。兩組低血糖發(fā)生率無差異(P>0.05)，均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)果證明沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍可協(xié)同改善超重2DM患者的血糖控制及胰島β細(xì)胞功能。郭劍等[10]選取30例二甲雙胍單藥治療的60～78歲2DM患者為研究對象，男16例，女14例，平均年齡75.2歲，病程1.0～9.0年，平均7.1年，加用沙格列汀5 mg，1次/d，空腹，治療3個月。期間每周于門診復(fù)診1次。治療3個月后患者的FBG、2 hPG、HbA1c及TG下降，P均<0.05，餐后2 hC 肽(PCP)較治療前增加(P<0.05)，BMI、TC、FCP改變無統(tǒng)計學(xué)差異。2例患者出現(xiàn)惡心等輕度胃腸道反應(yīng)，可以耐受，未影響治療；治療期間低血糖發(fā)生率為1例，調(diào)整飲食后未再發(fā)生。

另一項試驗[11]將40例單用二甲雙胍12周，血糖不達(dá)標(biāo)的新發(fā)2DM患者，隨機分為加用利格列汀組與阿卡波糖組，每組各20例，治療12周后，利格列汀組與阿卡波糖組FBG、2 hPG和HbAlc較治療前明顯降低(P均<0.05)；利格列汀組2 hPG及HbAlc較阿卡波糖組下降幅度大(P<0.05)；兩組治療前后體重、BMI、低血糖發(fā)生率、肝功能、腎功能差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；阿卡波糖組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于利格列汀組。說明利格列汀與二甲雙胍聯(lián)用治療新診斷的2DM患者降糖效果好，不影響體重、肝功能、腎功能及血脂水平，低血糖及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率低。

1.2 與阿卡波糖聯(lián)合 阿卡波糖屬α糖苷酶抑制劑，可延緩碳水化合物在腸道消化成葡萄糖的速度，延長吸收時間，降低餐后血糖，對FBG、HbAle具有一定程度的降低作用。黃家慶等[12]選取新診斷的老年2DM患者40例，隨機分為單純阿卡波糖治療組和西格列汀聯(lián)合阿卡波糖治療組，均在控制飲食的基礎(chǔ)上，分別給予兩種方法治療共12周后，兩組患者BMI、FBG、2 hPG、HbAle、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)均下降，胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)升高，且西格列汀聯(lián)合阿卡波糖治療組血糖及胰島素指標(biāo)的改善更為明顯，兩組患者均無低血糖發(fā)生。西格列汀聯(lián)合阿卡波糖治療新診斷的老年2DM，有良好的效果及安全性。

另一項加用西格列汀的研究[13]選取了門診初發(fā)2DM患者116例，男76例，女40例，年齡29～72歲。將患者按數(shù)字隨機分為觀察組和對照組，每組58例，兩組年齡、性別比較無顯著性差異(P>0.5)。兩組患者均采用飲食控制與藥物同時進(jìn)行的方法治療，兩組飲食控制量與結(jié)構(gòu)相同。對照組予口服阿卡波糖，初始劑量50 mg，3次/d；觀察組予口服阿卡波糖，50 mg，3次/d，西格列汀100 mg，1次/d。所有患者每2周測1次FBG和2 hPG，每2個月測1次HbAlc，檢測病情6個月。治療后觀察組總有效率為95%，對照組為83%，兩組比較具有顯著性差異(P<0.05)。治療后兩組FBG均明顯下降(P<0.05)，組間比較無顯著性差異(P<0.05)；兩組2 hPG均明顯降低(P<0.05)，且兩組比較具有顯著性差異(P<0.05)；兩組HbAIc均顯著下降(P<0.05)，兩組比較具有顯著性差異(P<0.05)。張潔等[14]選取血糖不達(dá)標(biāo)、不耐受二甲雙胍且超重的2DM患者62例的研究發(fā)現(xiàn)，給予阿卡波糖聯(lián)合沙格列汀治療12周后，患者體重、BMI、血壓水平、胰島素抵抗指數(shù)、TC、空腹胰島素水平較前有所下降，高密度脂蛋白膽固醇較前有所上升，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后HbAlc、TG、FBG、2 hPG及胰島素水平較前下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合治療期間無明確低血糖事件及其他不良事件發(fā)生。對于不耐受二甲雙胍的超重2DM患者，阿卡波糖聯(lián)合沙格列汀治療安全有效，而且對血壓、血脂等代謝指標(biāo)也有改善作用。

1.3 與磺酰脲類聯(lián)合 磺酰脲類是降糖作用最強的口服降糖藥物。但許多長期使用磺脲類的患者出現(xiàn)磺脲類繼發(fā)性失效，即磺脲類初治有效，但以后藥物雖達(dá)最大劑量仍不能使血糖達(dá)標(biāo)。而與DPP-4抑制劑聯(lián)合治療，可明顯改善血糖控制水平。詹偉彬等[15]選取35例磺脲類繼發(fā)失效的2DM患者，其中男16例，女19例，平均年齡63.8歲。所有入選患者曾使用第二、三代磺脲類治療1年以上，初始治療有效，在飲食、運動相對穩(wěn)定的前提下，均已足量使用磺脲類(格列齊特緩釋片120 mg/d或格列美脲4～6 mg/d)，并已加二甲雙胍1 500 mg/d和/或吡格列酮，個別病例還聯(lián)用α-糖苷酶抑制劑，但FBG均>10.0 mmol/L，HbA1c>9.5%。試驗開始后在原先口服藥不變的情況下，加用磷酸西格列汀片100 mg/d，早上1次口服。持續(xù)用藥12周后， FBG、2 hPG、HbA1c均有顯著下降(P<0.01)，BMI、血脂及肝腎功能無明顯變化，無低血糖情況。吳曉鴻[16]選取104例老年2DM患者為觀察對象，隨機分為觀察組及對照組，每組52例，對照組給于格列齊特治療，觀察組給予西他列汀聯(lián)合格列齊特治療，兩組治療后HbA1c、FBG、2 hPG水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組下降程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組低血糖發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。

1.4 與噻唑烷二酮類聯(lián)合 噻唑烷二酮類為胰島素增敏劑，在胰島素存在時，主要通過增加肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性而發(fā)揮降血糖作用，主要藥物有吡格列酮、羅格列酮等。一項為期12周加40周的隨機、雙盲臨床研究[17]表明，對2DM患者，吡格列酮(15或30 mg)+阿格列汀(12.5 mg)聯(lián)合治療組的HbAlc從基線變化值的LSM為-0.91%，吡格列酮(15或30 mg)+阿格列汀(25 mg)聯(lián)合治療組為-0.97%，安慰劑組為-0.19%，差異極顯著(P<0.000 1)。

2 與胰島素聯(lián)合

胰島素治療是臨床對糖尿病患者最常用的治療手段。部分患者因為胰島素抵抗，胰島素使用劑量雖已超過常規(guī)用量，但血糖水平仍然控制不佳，針對這類患者需與口服降糖藥物聯(lián)合治療，以期良好控制血糖。

2.1 與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合 一份匯總報告[18]分析了247例≥70歲用基礎(chǔ)胰島素(甘精胰島素、地特胰島素或中效胰島素)治療的2DM患者，95.1%的患者糖尿病病程超過5年，平均年齡74.3歲，平均HbAlc為8.2%，其中利格列汀(5 mg，1次/d)組有126例，安慰劑組有121例，平均胰島素劑量分別為35.0 U和36.6 U。治療24周時，利格列汀組經(jīng)安慰劑校正的HbAlc改變?yōu)?.77%(P<0.000 1)。利格列汀組低血糖發(fā)生率為28.6%，安慰劑組為37.2%。這項分析進(jìn)一步證實，老年患者聯(lián)合使用基礎(chǔ)胰島素和利格列汀，可安全有效改善血糖控制。王達(dá)莉等[19]將120例單用基礎(chǔ)胰島素、BMI≥26、血糖控制不理想的2DM患者隨機分成兩組：甘精胰島素+西格列汀組60例，在使用甘精胰島素的基礎(chǔ)上應(yīng)用西格列汀100 mg/d口服，根據(jù)血糖水平適時調(diào)整基礎(chǔ)胰島素用量；基礎(chǔ)胰島素組60例，繼續(xù)應(yīng)用甘精胰島素治療。治療8周時，甘精胰島素+西格列汀組胰島素用量減少，而基礎(chǔ)胰島素組用量繼續(xù)增加，治療12周時，甘精胰島素+西格列汀組胰島素用量進(jìn)一步減少，組間同期及組內(nèi)治療前后比較均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。說明基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不理想的2DM患者加用西格列汀可使血糖得到良好控制，同時可以減少胰島素劑量，更好地控制血糖，減少低血糖的發(fā)生，治療安全有效。

2.2 與預(yù)混胰島素聯(lián)合 周巨倫等[20]選取門診收治的初診2DM患者102例，觀察組和對照組各51例，對照組給予諾和銳30治療，觀察組給予諾和銳30聯(lián)合維格列汀治療。治療后，觀察組FBG為(7.21±2.21)mmol/L， 2 hPG為(9.34±3.01)mmol/L；對照組FBG為(10.23±3.02)mmol/L，2 hPG為(14.87±3.23)mmol/L。兩組患者治療后FBG和2 hPG差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。諾和銳30聯(lián)合維格列汀在初診2DM患者的臨床治療方面具有十分確切的療效。

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2014-09-18

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1006-5687(2015)04-0066-03