歐陽紅濤綜述，陳玉祥審校

（1.湖南省腦科醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.中南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院，湖南 長沙 410008）

·綜述·

非典型性抗精神病藥物相關(guān)的相互作用

歐陽紅濤綜述1，陳玉祥審校2

（1.湖南省腦科醫(yī)院，湖南 長沙 410007；2.中南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究院，湖南 長沙 410008）

該文通過分析非典型抗精神病藥物（SGA）類藥物相關(guān)的相互作用的研究論文及綜述，探討了SGA常見的藥物聯(lián)用的藥效學(xué)相互作用。研究表明非典型抗精神病藥物與其他藥物的相互作用主要與細(xì)胞色素P450酶有關(guān)，也與UGT酶系及P-糖蛋白系統(tǒng)有關(guān)。醫(yī)生在使用SGA類藥物時須了解它潛在的PK/PD相互作用，避免和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

非典型抗精神病藥物；P450酶；相互作用

非典型抗精神病藥物也稱第二代抗精神病藥物（second-generation antipsychotics，SGA）是相對于典型抗精神病藥物（first-generation antipsychotics，F(xiàn)GA）而言，具有獨(dú)特的認(rèn)知改善作用，對陰性癥狀和某些難治性疾病均有效的一類抗精神病藥物。是抗精神分裂癥的首選藥物，主要包括：利培酮、齊拉西酮、奧氮平、富馬酸喹硫平、氨磺必利和阿立哌唑等藥物。它的作用機(jī)制與阻斷多巴胺D2受體、多巴胺D1、D3及D4受體、5-HT受體以及谷氨酸等多個受體有關(guān)。由于這種多受體作用的特征，使SGA較傳統(tǒng)抗精神病藥物療效佳、適應(yīng)證廣?？膳c抗抑郁藥物聯(lián)合治療抑郁癥，也可作為心境穩(wěn)定劑治療雙相情感障礙，某些藥物如（喹硫平）甚至對物質(zhì)濫用也有療效。且副作用輕微，EPS發(fā)生率明顯降低，很少影響催乳素分泌；患者耐受性和依從性較好。

1 非典型抗精神病藥物的代謝機(jī)制特點(diǎn)[1-2]

SGA主要經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，即氧化I相反應(yīng)。細(xì)胞色素P450酶是一類涉及多種類型化合物氧化代謝活性體系的均一蛋白質(zhì)，其中SGA代謝的CYP酶主要有：CYP1A2、CYP3A4和CYP2D6。這些酶被抑制或誘導(dǎo)可影響藥物濃度。當(dāng)SGA與酶誘導(dǎo)劑合用時，會引起藥效減弱、失效；與酶抑制劑合用時則引起藥效增強(qiáng)，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。氯氮平主要由CYP1A2代謝，其次通過CYP3A4、CYP2D6及CYP2C19代謝，黃素單氧酶也參與了其氧化代謝[3]。奧氮平主要通過葡萄糖醛酸化和CYP1A2代謝，少數(shù)經(jīng)CYP3A4、CYP2D6代謝。利培酮主要經(jīng)CYP2D6代謝，少數(shù)由CYP3A4代謝。它的代謝產(chǎn)物9-羥利培酮（帕利哌酮）本身也是一種非典型性抗精神病藥物。喹硫平是由CYP3A4代謝，齊拉西酮主要由醛氧化酶代謝。CYP3A4和CYP2D6則是阿立派唑的主要代謝酶。而對帕利哌酮和氨磺必利來說，CYP酶的作用不是那么重要，與其他藥物合用也不易產(chǎn)生明顯的相互作用。尤其是帕利哌酮通過葡糖醛酸代謝、脫氫和苯并異惡唑，是目前SGA中最少出現(xiàn)相互作用的藥物。

CYP3A4是這些代謝酶中最重要的一種，除了奧氮平幾乎所有的SGA都經(jīng)過它來代謝。CYP2D6也是很重要的一種代謝酶，大部分SGA都由它代謝。有些藥物的代謝產(chǎn)物仍有活性，聯(lián)合用藥可引起代謝產(chǎn)物的增高或降低，如：利培酮的代謝產(chǎn)物9-羥利培酮（帕利哌酮）。帕利哌酮也是一種非典型性抗精神病藥物。喹硫平的酶代謝產(chǎn)物7-OH-N-去烷基喹硫平（活性產(chǎn)物）但含量很低。附表為SGA藥物的主要CYP代謝酶，及其相關(guān)酶誘導(dǎo)劑和抑制劑。

附表 非典型抗精神病藥主要CYP代謝酶和相關(guān)酶誘導(dǎo)藥及抑制藥

SGA類藥物代謝除了受CYP酶系的影響，還有部分受II相代謝反應(yīng)的影響，II相反應(yīng)主要是經(jīng)過UGT酶葡萄糖醛酸化，奧氮平經(jīng)葡萄糖醛酸化酶代謝。如丙磺舒是UGT抑制劑，奧氮平與丙磺舒合用[4]后奧氮平平均血藥濃度從（6.8±2.4）ng/ml增加到（8.1±2.2）ng/ml，P=0.024。而利培酮的血藥濃度沒有改變。

另外P-糖蛋白對藥物的代謝也有著重要影響，P-糖蛋白作為一種依賴ATP的分子泵，能將細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞膜外，降低藥物濃度。與P-糖蛋白誘導(dǎo)劑、抑制劑合用會改變藥物濃度，增強(qiáng)毒性反應(yīng)或產(chǎn)生耐藥性[5]。糖蛋白對藥物的藥代動力學(xué)相互作用的影響已經(jīng)被研究證明[6]。研究報道兩組利培酮血漿濃度相同的大鼠，其中基因敲除大鼠的腦內(nèi)利培酮濃度比對照組高10倍。

2 新型抗精神病藥物的相互作用

2.1 新型抗精神病藥物與抗抑郁藥的相互作用

SGA與三環(huán)類合用，可增強(qiáng)中樞鎮(zhèn)靜作用，導(dǎo)致嗜睡和直立性低血壓，這與腎上腺素a1受體與H1組胺受體的拮抗作用有關(guān)。對個別患者可能誘發(fā)痙攣發(fā)作。

SGA與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor(s)，SSRIs）合用，羥色胺間接降低多巴胺釋放，加重或引起錐體外系癥狀。另外SSRIs對細(xì)胞色素P450酶有抑制作用，使SGA血藥濃度明顯增高，不良反應(yīng)發(fā)生率增多。如氟西汀為細(xì)胞色素酶CYP2D6強(qiáng)抑制劑，對CYP3A4有弱抑制作用，與SGA合用可抑制其代謝，使SGA血藥濃度升高。張石寧等[7]研究利培酮合并氟西汀對血藥濃度的影響，檢測用藥第1、2、3及4周后利培酮的血藥濃度比單獨(dú)用藥時高，其代謝產(chǎn)物9-羥利培酮濃度比合并用藥前降低。說明氟西汀抑制了其代謝酶CYP2D6，合并用藥時應(yīng)降低利培酮用量，監(jiān)測利培酮血藥濃度，避免產(chǎn)生毒副作用[8]。伊潘立酮與帕羅西汀合用會使前者的AUC增加2～3倍[9]，SGA與SSRIs聯(lián)用的相互作用呈濃度依賴性，但很難僅從CYP酶信息來判斷[10]，某些藥物可能同時是幾種酶的抑制或誘導(dǎo)劑，喹硫平是經(jīng)CYP3A4代謝的，氟伏沙明[11]普遍認(rèn)為是CYP1A2強(qiáng)效抑制劑，但兩者合用時，導(dǎo)致C/D比值（血藥濃度/劑量）增加159%，這說明氟伏沙明還是一個溫和的CYP3A4抑制劑，用藥時須注意。

氯氮平主要經(jīng)CYP1A2代謝，其次經(jīng)CYP3A4Y與2C19代謝，再其次經(jīng)CYP2D6和2C9代謝。而氟西汀[12]在血藥濃度20 mg/d時重度抑制CYP2D6，中度抑制CYP2C9、CYP3A34和2C19，導(dǎo)致氯氮平濃度增高50%～100%。5-羥色胺受體再攝取抑制劑與氯氮平聯(lián)用時，都能抑制氯氮平代謝，增加氯氮平的血濃度。氟伏沙明等能顯著抑制氯氮平代謝酶：CYP1A2和2C19，帕羅西汀顯著抑制CYP3A34和2D6，須應(yīng)調(diào)整氯氮平劑量[13]。

瑞波西汀輕度抑制CYP2D6和3A4，當(dāng)與氯氮平合用應(yīng)該會增加其血藥濃度[14]，而試驗表明服氯氮平250～500 mg/d，聯(lián)用瑞波西汀8 mg/d 4周并沒有影響氯氮平和去甲氯氮平的血藥濃度。同樣度羅西汀是輕、中度CYP2D6抑制劑[15]，與利培酮聯(lián)用血藥濃度/劑量（C/D）（n=14；3.2 nmol/mg）與單獨(dú)使用利培酮（n=70；1.9 nmol/mg）比較沒有不同顯著差異[16]。

2.2 新型抗精神病藥物與抗癲癇藥或心境穩(wěn)定劑的相互作用

SGA與鋰鹽合用要慎重，因可加大對中樞神經(jīng)抑制作用，引起過度鎮(zhèn)靜、頭暈等癥。陳旭[17]等研究了奧氮平、利培酮和氯氮平分別與碳酸鋰合用治療躁狂癥12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了過度鎮(zhèn)靜：奧氮平組（29%）與氯氮平組（52%），另外還引起頭暈、失眠或靜坐不能等癥狀。

SGA與卡馬西平或苯妥英鈉合用，由于卡馬西平是細(xì)胞色素酶CYP3A4誘導(dǎo)劑，能加快藥物的代謝，聯(lián)合使用應(yīng)增加SGA劑量。利培酮與卡馬西平合用時，使利培酮及9-羥利培酮濃度降低，但卡馬西平血藥濃度顯著升高，因為利培酮抑制了CYP3A4通路或者是利培酮加強(qiáng)了卡馬西平代謝中CYP2D6的作用[18]。MICELI等[19]研究卡馬西平對穩(wěn)態(tài)齊拉西酮藥物動力學(xué)的影響，它使齊拉西酮的AUC0～12 h和Cmax平均分別下降了36%和27%，平均t1/2縮短了1 h，λz增大了32%，但這種藥物動力學(xué)參數(shù)的改變并無統(tǒng)計學(xué)意義，提示CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑與齊拉西酮聯(lián)用時，無需調(diào)整劑量。

應(yīng)用阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸鎂對有攻擊行為的精神分裂癥患者進(jìn)行臨床療效觀察[20]，發(fā)現(xiàn)加用丙戊酸鎂組的MOAS總分下降較對照組更為顯著。這是因為丙戊酸鎂可使中樞5-HT增加，加強(qiáng)了神經(jīng)抑制，或由于抑制了r-氨基丁酸（GABA）的降解，使腦部GABA含量增高。丙戊酸是UGT的抑制劑，與帕立哌酮聯(lián)用時會增加后者在體內(nèi)50%的AUC。UGT是帕立哌酮次要代謝途徑，當(dāng)帕立哌酮與丙戊酸、卡馬西平聯(lián)用時，可能改變帕立哌酮的藥物分布，呈劑量相關(guān)性[21-22]。

2.3 新型抗精神病藥物與抗焦慮藥物的相互作用

SGA常與苯二氮卓類聯(lián)用，以加強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，減弱患者的興奮癥狀，延長睡眠時間。但因增強(qiáng)了中樞抑制作用，對某些老年患者，可能會導(dǎo)致呼吸抑制或降低血壓，甚至循環(huán)性虛脫。短效肌注的奧氮平與苯二氮卓類聯(lián)用可引起嚴(yán)重低血壓[23]，這是因為奧氮平與α1受體親和力高，有一定降壓作用。SGA與苯二氮卓類聯(lián)用對血藥濃度及代謝產(chǎn)物的影響各不相同。江付利等研究利培酮[24]分別與三唑侖、氯硝西泮、艾司唑侖聯(lián)用，比較各藥對利培酮的活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮濃度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三唑侖組的9-羥利培酮濃度明顯升高，代謝速度減慢。

2.4 新型抗精神病藥物與抗膽堿能藥物的相互作用

SGA與抗膽堿能藥物合用，能減輕或不發(fā)生錐體外系癥狀，但又出現(xiàn)抗膽堿癥狀，并延緩藥物顯效時間。氯氮平與安坦合用后，加重?fù)p害患者的認(rèn)知功能，過度鎮(zhèn)靜。此外，還可影響SGA的血藥濃度[25]。利培酮[26]與苯海索聯(lián)用，使其活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮濃度增高。故一般不主張早期與抗震顫麻痹藥物合用。而與左旋多巴等藥合用，會加重精神分裂癥原來的癥狀，并可降低左旋多巴抗震顫麻痹的效果。

2.5 新型抗精神病藥物與其他抗精神病藥物的相互作用

臨床經(jīng)常有兩種或三種抗精神病藥物聯(lián)用的現(xiàn)象，SGA與其他抗精神病藥合用，可能療效及安全性較好。孫克強(qiáng)[27]研究了喹硫平與利培酮合用治療難治精神分裂癥，療效及安全性均好。

合并用藥可使其中一種抗精神病藥物血藥濃度增高，不良反應(yīng)發(fā)生率增加，出現(xiàn)中樞抑制癥狀：如嗜睡、頭暈等癥狀。利培酮聯(lián)合氯氮平治療[28]急性精神分裂癥比單用利培酮有效率91.9%，起效更快、安全性高。但利培酮可使氯氮平的血藥濃度增高，兩藥合用時要監(jiān)測氯氮平的血藥濃度。聯(lián)合用藥時可能引起心臟損害如：齊拉西酮、喹硫平、利培酮及氯氮平均降低細(xì)胞鉀離子從細(xì)胞內(nèi)流出，延長心肌復(fù)極時間，延長QT間期。HARRIGAN等[29]對維思通、奧氮平、喹硫平、甲硫噠嗪、氟哌啶醇和齊拉西酮等藥進(jìn)行對照研究，結(jié)果表明6種藥物對QTc間期的影響一般出現(xiàn)在血藥濃度峰值，SGA對QT間期延長的效應(yīng)由大到小是：齊拉西酮>喹硫平>利培酮>奧氮平。SGA應(yīng)避免與CYP1A2抑制劑、CYP3A4抑制劑（因可升高血藥濃度）聯(lián)用；同時應(yīng)避免與可延長QT間期的藥物合用。當(dāng)QT間期>500 ms時，易出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)性室速，可引起猝死。合并用藥更易引起體內(nèi)代謝、內(nèi)分泌變化。

目前對SGA與其他藥物的相互作用的研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展。SGA的體內(nèi)代謝途徑中涉及多個途徑，包括CYP I期代謝、CYP基因多態(tài)性，而且包括II期代謝的葡萄糖醛酸氧化及P-糖蛋白系統(tǒng)。這就增加了患者治療過程中發(fā)生藥物互作用的變異可能性。筆者還應(yīng)注意患者本身的因素如：性別、年齡、種族及遺傳因素等，此外，吸煙、飲食、喝酒及咖啡也可能與藥物產(chǎn)生相互作用。即使藥動學(xué)參數(shù)沒有改變，藥效學(xué)相互作用仍然是必須要考慮的。例如：增加藥物抗膽堿作用可能導(dǎo)致患者顯著的臨床變化如：尿潴留、譫妄等。另外SGA藥物發(fā)生的藥物相互作用時其代謝抑制劑或誘導(dǎo)劑存在劑量依賴性。臨床醫(yī)生在使用SGA時應(yīng)清楚了解當(dāng)添加或停用聯(lián)用藥物時，它隨著時間變化的發(fā)生潛在的PK/PD改變的可能，對可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的合并用藥最好避免使用，對毒性反應(yīng)大、治療窗窄、用藥個體差異大的SGA最好檢測其血藥濃度，優(yōu)化患者的給藥方案，某些抗精神病藥物或可制成靶向制劑，預(yù)防藥物相互作用和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Pharmacodynamic interactions of atypical antipsychotics

Hong-tao OUYANG1,Yu-xiang CHEN2
(1.Hunan Provincial Brain Hospital,Changsha,Hunan 410007,P.R.China;2.Institute for Biomedical Engineering,Central South University,Changsha,Hunan 410008,P.R.China)

In this paper,we analyzed the interaction of atypical antipsychotic drugs(SGA),and explored the pharmacodynamic interaction of common drug combination in SGA.According to the study of atypical antipsychotic drugs and other drug interactions are mainly related to the cytochrome P450 enzyme,and also with the UGT enzyme system and P-glycoprotein system.Physicians need to understand the potential of PK/PD to avoid and reduce the occurrence of adverse reactions when using SGA.

atypical antipsychotics;cytochrome P450 enzymes;interactions

1005-8982（2015）34-0086-04

R749

A

2015-04-16