李海娜，蘭 超，李 莉，李 璐，史曉朋，郭楠楠

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)部重癥監(jiān)護科，河南鄭州 450002

相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國心搏驟停的發(fā)生率為41.84/10萬，每年約有54.4萬人發(fā)生心臟猝死［1-2］。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展與進步，心肺復(fù)蘇的成功率已有所提高，但腦復(fù)蘇的療效卻較差。故提高腦復(fù)蘇的成功率，對心搏驟停后心肺復(fù)蘇的意義重大。這一問題已成為近年來急危重癥醫(yī)學(xué)研究的熱點。心肺復(fù)蘇后腦保護的方法包括亞低溫治療、抗凋亡藥物治療、溶栓治療、特殊灌液治療等。其中，亞低溫療法被認(rèn)為是極其有效的方法之一［3］。但是，最近分別由美國西雅圖華盛頓大學(xué)［4］和瑞典赫爾辛堡醫(yī)院［5］發(fā)起的兩項大規(guī)模的臨床研究，卻得出了與以往不同的結(jié)論。在此，本文就亞低溫治療在心肺復(fù)蘇中腦保護的作用機制、降溫時機、最佳溫度的選擇、療效和不良反應(yīng)等的最新研究進展進行綜述。

1 亞低溫腦保護的作用機制

亞低溫療法被形象地稱為“人工冬眠”，它是利用一些鎮(zhèn)靜藥促使患者達到睡眠狀態(tài)。此類鎮(zhèn)靜藥具有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，再結(jié)合物理降溫，使患者的體溫維持在一定溫度范圍內(nèi)。

心搏驟停時，供應(yīng)大腦的血流中斷，腦細(xì)胞處于缺血缺氧狀態(tài)，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞的壞死。大腦是耗氧量極高的器官之一，低溫可以使其代謝減慢，從而減少大腦對氧的消耗。20世紀(jì)60年代，Rosomoff等［6］研究發(fā)現(xiàn)，每降低體溫1℃，可使代謝率降低6%～7%。采用亞低溫療法可以使氧自由基和興奮性氨基酸減少，直接抑制腦細(xì)胞的凋亡，從而起到腦保護的作用。童朝陽等［7］對小鼠進行實驗研究發(fā)現(xiàn):亞低溫復(fù)蘇各組小鼠，小鼠的腦組織含水量、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及一氧化氮(nitrous oxide，NO)均較常溫組明顯下降，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、Na+K+-ATP酶含量明顯升高，p53、Bax的表達受到抑制(P＜0.05)，電鏡觀察小鼠腦組織的形態(tài)學(xué)損傷減輕。該研究一方面表明，亞低溫能明顯減輕腦水腫及減少脂質(zhì)過氧化物的降解產(chǎn)物MDA、NO的含量，同時減輕Na+K+-ATP酶的損傷及SOD的消耗，并通過抑制p53、Bax的表達抑制大腦皮質(zhì)層神經(jīng)元的凋亡;另一方面表明，靜注冷生理鹽水或同時結(jié)合體表降溫方式是在短時間內(nèi)達到亞低溫并產(chǎn)生良好腦保護作用的簡便實用的方法，具有重大的現(xiàn)實意義。李大亮等［8］研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療法主要適用于因心室顫動或者室性心動過速被搶救成功后的昏迷患者。

新近關(guān)于窒息大鼠心肺復(fù)蘇模型的研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫療法可以明顯地降低實驗大鼠血清及大腦皮質(zhì)層S100B蛋白和膠質(zhì)纖維酸性蛋白含量，從而起到保護腦的作用［9-10］。同時，F(xiàn)reoinska 等［11］通過制造兔心肺復(fù)蘇模型發(fā)現(xiàn):亞低溫療法可以使肝臟內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB(nuclear factor-κ-gene binding，NF-κB)的激活變少，降低血漿腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)的含量，從而抑制全身炎癥反應(yīng)，延長動物的生存時間。

2 亞低溫療法開始時機的選擇

《2005版心肺復(fù)蘇指南》指出［12］，呼吸心搏驟停后5 min發(fā)生腦水腫，6 min出現(xiàn)腦細(xì)胞死亡，8 min出現(xiàn)腦死亡，故被稱為心肺復(fù)蘇的“黃金8分鐘”，可見心肺復(fù)蘇后進行腦保護的重要性。但是，目前關(guān)于心肺復(fù)蘇后開始使用降溫治療的最佳時間，尚缺乏統(tǒng)一的結(jié)論。國內(nèi)相關(guān)文獻研究顯示，發(fā)生心搏驟停后要盡快、盡早實施降溫治療，要求在1.0～1.5 h內(nèi)迅速達到預(yù)期的降溫水平［13-16］。Oddo等［17］的臨床研究表明，在采用亞低溫治療的心搏驟?；颊咧?，與心搏驟停至自主循環(huán)恢復(fù)時間＞25 min的患者相比，心搏驟停至自主循環(huán)恢復(fù)時間≤25 min的患者的生存率較高。羅明慧等［18］研究發(fā)現(xiàn)，在心肺復(fù)蘇的同時使用降溫治療的患者比自主循環(huán)恢復(fù)后再使用降溫治療的患者的腦復(fù)蘇成功率更高。國外的一些動物實驗研究表明，在復(fù)蘇開始時就采用亞低溫治療，自主循環(huán)恢復(fù)的成功率明顯提高［19-20］。目前已知最佳的神經(jīng)保護作用在低體溫維持1～2 h后就能出現(xiàn)，且普遍認(rèn)為越早越好，但在傷后24 h內(nèi)實施降溫治療均有效果［21］。

3 亞低溫療法最佳溫度的選擇

目前，指南推薦亞低溫治療作為心搏驟停心肺復(fù)蘇后患者的基礎(chǔ)治療;然而，關(guān)于最佳溫度的選擇，尚無定論。2012年，來自西班牙馬德里拉巴斯大學(xué)醫(yī)院的López-de-Sá等［22］曾對心搏驟?；颊邞?yīng)用不同的溫度進行降溫治療，該結(jié)果顯示:32℃相比于34℃，能更明顯地改善心搏驟停的預(yù)后。也有研究者因此認(rèn)為耐受范圍內(nèi)溫度越低越好。然而，瑞典隆德大學(xué)赫爾辛堡醫(yī)院 Nielsen等［5］選擇950例心搏驟?；颊哌M行臨床實驗研究，這些患者來自瑞典、丹麥、荷蘭和澳大利亞等多個國家的36個重癥監(jiān)護病房。研究人員將其按照1：1的比例進行隨機分組，目標(biāo)體溫分別設(shè)定為33℃和36℃。觀察兩組患者的臨床結(jié)局，以確定哪個目標(biāo)溫度會更有效。該研究的主要終點是全因病死率，次要終點是復(fù)合終點。結(jié)果顯示:180 d后兩個治療組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)情況也相當(dāng)，但33℃組的嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率有增多趨勢。顯然，該研究也存在一定的不足，比如未對參與實驗的患者進行風(fēng)險分層，因為無論采取哪種靶溫度進行治療，均是損傷嚴(yán)重患者的預(yù)后差。因此，研究時應(yīng)選擇損傷程度相當(dāng)?shù)幕颊哌M行實驗。

4 亞低溫療法的效果

亞低溫治療方法不僅適用于心搏驟?；颊撸餐瑯舆m用于低溫麻醉、中毒性休克、重型顱腦損傷手術(shù)后、缺血缺氧性腦病、心力衰竭、高熱驚厥、肝性腦病、溺水等患者，對腦功能的保護具有非常重要的作用。鄧挺等［23］將30例心肺復(fù)蘇后患者隨機分為對照組和亞低溫治療組，進行臨床研究。結(jié)果顯示，亞低溫治療組患者的救治成功率更高，并發(fā)癥的發(fā)生率更低。王煜等［24］對亞低溫療法對心搏驟停心肺復(fù)蘇患者預(yù)后的影響進行研究，對40例心搏驟?；颊哌M行心肺復(fù)蘇，并將這些患者在恢復(fù)自主循環(huán)后隨機分為對照組與亞低溫治療組，實驗隨訪期為3個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療組患者的血氧飽和度(SaO2)在接受亞低溫治療12 h后明顯上升，24 h后SaO2處于穩(wěn)定狀態(tài)，且明顯高于對照組(P＜0.01)。與對照組相比，亞低溫治療組患者治愈的成功率明顯增高，其致殘率明顯降低。胡春林等［25］對7篇心搏驟停心肺復(fù)蘇后亞低溫治療的文獻進行了Meta分析。結(jié)果表明，行亞低溫治療患者的出院存活率高于常規(guī)治療組(P＜0.01)，出院時和遠期的神經(jīng)功能恢復(fù)情況也明顯優(yōu)于常規(guī)治療組(P＜0.01)。但是，最近的一項研究［4］卻得出了與以往不同的結(jié)論。該研究由美國西雅圖華盛頓大學(xué)教授領(lǐng)銜指導(dǎo)，將1 359例心臟停搏后心肺復(fù)蘇成功的患者(其中42.9%有心室顫動)進行隨機分組，分別為標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合院前低溫治療組(688例)和單純標(biāo)準(zhǔn)治療組(671例)。院前低溫治療的方法是在患者恢復(fù)自主循環(huán)后盡快輸注4℃生理鹽水，最多達2 L。研究結(jié)果顯示，無論患者是否存在心室顫動，低溫治療組的出院時生存率與神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)情況均與標(biāo)準(zhǔn)治療組相當(dāng)，且院前病死率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，低溫治療組的心臟停搏的復(fù)發(fā)率較高(P＜0.05)，且低溫治療組患者首次胸片肺水腫表現(xiàn)者更多，應(yīng)用利尿藥的概率更大。然而，仔細(xì)觀察可以發(fā)現(xiàn)，該設(shè)計也存在一定的不足，研究中未顯示有關(guān)心肺復(fù)蘇質(zhì)量對實驗結(jié)果有何影響的數(shù)據(jù)，也未提供影響生存率相關(guān)因素的資料，如急救調(diào)度人員的識別反應(yīng)時間等。因此，關(guān)于這些問題，還需設(shè)計更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯窟M行證實。

5 亞低溫療法的并發(fā)癥

雖然亞低溫療法對心肺復(fù)蘇患者的腦功能具有重要的保護作用，但它也存在一定的并發(fā)癥，如心律失常、肺部感染、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡、凝血障礙、白細(xì)胞增多、血糖升高等。因此，在采用亞低溫治療期間，應(yīng)做好各項監(jiān)測工作以及時發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，并采取相應(yīng)的處理措施。

5.1 對心血管系統(tǒng)的影響 在低溫情況下，患者可能會出現(xiàn)血壓降低、心率下降、呼吸頻率下降，因此應(yīng)進行24 h動態(tài)心電監(jiān)測，密切監(jiān)測心率、呼吸、血壓變化。如果發(fā)現(xiàn)心率降低，應(yīng)及時減少氯丙嗪藥物的用量。

5.2 對凝血功能的影響 溫度降低時，血流速度減慢，血小板聚集，且外周血小板進入脾臟、肝臟增多，血小板數(shù)量減少，同時低溫導(dǎo)致血小板功能降低，容易發(fā)生凝血功能障礙，所以必須定期監(jiān)測凝血功能，防止發(fā)生出血現(xiàn)象。

5.3 對血糖的影響 溫度降低可使胰島素的敏感性顯著下降，使胰島素的分泌減少，故接受低溫治療的患者發(fā)生高血糖的概率增加［26］。血糖增高對危重患者的預(yù)后有不良影響，可能加重心搏驟?；颊叩娜毖阅X損害。因此，在低溫治療的過程中應(yīng)密切監(jiān)測血糖的變化，減少血糖增高對機體產(chǎn)生的危害。

5.4 對電解質(zhì)的影響 在應(yīng)用亞低溫療法的情況下，可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，如低鉀血癥、低磷血癥、低鎂血癥、低鈣血癥等;其主要機制為:(1)腎小管功能發(fā)生障礙導(dǎo)致腎臟的分泌增加;(2)鉀離子、鎂離子等向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移增加。周承停等［27］的研究表明，局部亞低溫治療既能起到腦保護的作用，又能對血清電解質(zhì)產(chǎn)生較小的影響。

5.5 其他 溫度降低可使細(xì)胞因子的分泌減少，減弱白細(xì)胞的遷移和吞噬作用，從而抑制炎癥反應(yīng)，降低機體的免疫功能，同時由于血糖增高和鎮(zhèn)靜藥的使用，使感染的概率進一步增加。在亞低溫治療期間，患者可能會出現(xiàn)抽搐或寒顫，可交替使用解痙藥物［28］。此外，因采用亞低溫療法的患者大多處于昏迷狀態(tài)，對刺激反應(yīng)低下，容易發(fā)生窒息，因此，應(yīng)及時為患者吸痰，保證患者的呼吸通道順暢。

6 結(jié)語

雖然亞低溫療法已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床實踐，但是，美國西雅圖華盛頓大學(xué)教授和瑞典赫爾辛堡醫(yī)院教授的研究結(jié)果值得深思，關(guān)于亞低溫治療最佳溫度的選擇以及其確切的臨床療效等問題，尚需進行更深層次的研究與探討，但隨著相關(guān)研究的進一步深入，上述問題一定會得到很好的解決。

［1］吳藤清.心肺復(fù)蘇后亞低溫療法的護理進展［J］.護理實踐與研究，2014，11(1):13-15.

［2］魏宏順.加強心肺復(fù)蘇培訓(xùn)對提高復(fù)蘇成功率的意義［J］.衛(wèi)生職業(yè)教育，2012，30(4):157-158

［3］潘昊，楊光田.亞低溫治療在院前心肺復(fù)蘇中的作用研究進展［J］.內(nèi)科急危重癥雜志，2010，16(6):330-332.

［4］Kim F，Nichol G，Maynard C，et al.Effect of prehospital induction of mild hypothermia on survival and neurological status among adults with cardiac arrest:a randomized clinical trial［J］.JAMA，2014，311(1):45-52.

［5］Nielsen N，Wetterslev J，Cronberg T，et al.Targeted temperature management at 33℃ versus 36℃ after cardiac arrest［J］.N Engl J Med，2013，369(23):2197-2206.

［6］Rosomoff HL，Holaday DA.Cerebral blood flow and cerebral oxygen consumption during hypothermia［J］.Am J Physiol，1954，179(1):85-88.

［7］童朝陽，顧國嶸，祝禾辰，等.不同降溫方法對大鼠心肺腦復(fù)蘇的作用［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2007，16(7):716-720.

［8］李大亮，唐國生.治療性低溫療法在心肺腦復(fù)蘇中的研究進展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(13):2045-2048.

［9］黃效模，湯旭，周厚榮，等.亞低溫對窒息大鼠心肺復(fù)蘇后S100B蛋白及膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達的影響［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29(5):715-718.

［10］魏紅艷，李欣，廖曉星，等.新型腹腔降溫法對心肺復(fù)蘇后兔炎癥反應(yīng)的影響［J］.中國病理生理雜志，2012，28(9):1559-1564.

［11］Freoinska M，Tfhoresen M，Silver IA，et al.Effects of hypothermia on energy metabolism in Mammalian central nervous system［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2003，23(5):513-530.

［12］李春盛，楊鐵成.2005美國心臟學(xué)會心肺復(fù)蘇與心血管急救指南［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2006，3:278-280.

［13］王鳳艷，孔秀蘭.心肺腦復(fù)蘇搶救的護理進展［J］.全科護理，2011，9(1):163-165.

［14］肖愛軍.心肺腦復(fù)蘇流程的護理進展［J］.解放軍護理雜志，2009，26(22):23-24.

［15］金芳，吳霞.心肺腦復(fù)蘇的急救配合與護理［J］.臨床醫(yī)學(xué)工程，2009，16(11):70-72.

［16］羅雅娟，周從陽.亞低溫治療對心肺復(fù)蘇后腦保護作用的研究進展［J］.江西醫(yī)藥，2011，46(4):381-383.

［17］Oddo M，Rihordy V，F(xiàn)eihl F，et al.Early predictors of outcome in comatose survivors of ventricular fibrilation and non-ventricular fibrilation cardiac arrest treated with hypothermia:a prospective study［J］.Crit Care Med，2008，36(8):2296-2301.

［18］羅明慧，歐陽菌香，周珍玉，等.顱腦降溫儀在心肺腦復(fù)蘇中的應(yīng)用時機及護理［J］.齊魯護理雜志，2011，17(18):3-4.

［19］Kim F，Olsufka M，Carlbom D，et al.Pilot study of rapid infusion of 2L of 4 degrees C normal saline for induction of mild hypothermia in hospitalized，comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest［J］.Circulation，2005，112:715-719.

［20］Nozari A，Safar P，Stezoski SW，et al.Critical time window for intraarrest cooling with cold saline flushin a dog model of cardiopulmonary resuscitation［J］.Circulation，2006，113(23):2690-2696.

［21］賈海燕，李來傳，袁洲杰，等.亞低溫對心肺復(fù)蘇后腦神經(jīng)功能的影響［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2011，20(2):219-220.

［22］López-de-Sá E，Rey JR，Armada E，et al.Hypothermia in comatose survivors from out-of-hospital cardiac arrest:pilot trial comparing 2 levels of target temperature［J］.Circulation，2012，126(24):2826-2833.

［23］鄧挺，余濤，楊正飛，等.亞低溫治療對心肺復(fù)蘇后患者腦復(fù)蘇的療效分析［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，11(17):152-153.

［24］王煜.亞低溫治療對心搏驟停心肺復(fù)蘇患者預(yù)后影響［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2010，11:1209-1211.

［25］胡春林，魏紅艷，李玉杰，等.心跳驟停心肺復(fù)蘇后亞低溫治療的薈萃分析［J］.中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2009，(2):135-140.

［26］Bernard SA，Buist M.Induced hypothermia in critical care medicine a review［J］.Crit Care Med，2003，31(7):2041-2051.

［27］周承停，任南征，張貴昌，等.局部亞低溫治療對心肺復(fù)蘇后病人外周血白細(xì)胞的影響及研究［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2007，27(4):378-380.

［28］閔金鳳.重型顱腦損傷配合使用亞低溫治療效果觀察與護理［J］.護理實踐與研究，2009，6(9):56-57.