肝臟特異多器官功能衰竭評分預測乙型肝炎肝硬化急性失代償患者短期死亡的對比研究*

曾菠#陳柳瑩張楠楠李淑婷楊淑殷尹珊李海&

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科上海市消化疾病研究所(200001)

*基金項目：國家自然科學基金面上項目(30770962、30971333、81170421)

#Email: jiazezengbo@126.com

背景：近年，歐洲提出了非乙型肝炎肝硬化伴急性失代償(AD)基礎上慢加急肝功能衰竭的診斷標準，如慢性肝功能衰竭協(xié)會-器官功能衰竭評分(CLIF-C OFs)。目的：評估CLIF-C OFs對乙型肝炎肝硬化伴AD患者短期死亡的預測效能。方法：2005年1月-2010年12月上海仁濟醫(yī)院住院乙型肝炎相關慢性肝病伴AD患者890例納入研究，264例90 d內接受肝移植術者中95.1%病理診斷為肝硬化。以Kaplan-Meier生存曲線按器官衰竭數(shù)量分組分析28 d和90 d累積生存率，以Logistic回歸模型分析28 d死亡的影響因素，以ROC曲線比較CLIF-C OFs與終末期肝病模型評分(MELDs)、終末期肝病模型-鈉評分(MELD-Nas)、肝功能分級評分(CTPs)對短期死亡的預測效能。結果：乙型肝炎肝硬化伴AD患者28 d和90 d累積生存率與器官衰竭數(shù)量密切相關(P<0.001)。血清總膽紅素、血清肌酐、肝性腦病和白細胞是患者28 d死亡的獨立危險因素。CLIF-C OFs預測28 d死亡的ROC曲線下面積為0.813±0.021，最佳臨界值為8，相應敏感性、特異性、陽性預測值、陽性似然比分別為84.3%、64.9%、31.9%和2.4，預測效能與MELDs和MELD-Nas相似。結論：CLIF-C OFs能較好地預測乙型肝炎肝硬化伴AD患者的短期死亡，可應用于臨床實踐。

關鍵詞乙型肝炎，慢性；肝硬化；急性失代償；多器官功能衰竭；死亡率

肝硬化伴急性惡化患者表現(xiàn)為多器官功能衰竭，需重癥監(jiān)護治療且死亡率高，美國每例患者平均需支出116 200美元[1-2]。研究證實肝硬化患者出現(xiàn)器官功能衰竭預示預后不良[3-5]。目前肝硬化失代償患者的預后模型主要有兩大類：①反映肝臟疾病本身嚴重程度的評分系統(tǒng)，如肝功能分級評分(Child-Turcotte-Pugh, CTPs)、終末期肝 病模型評分(Model of End-stage Liver Disease, MELDs)、終末期肝病模型-鈉評分(MELD-Sodium score，MELD-Nas)；②反映多器官功能衰竭的評分系統(tǒng)，如急性生理、年齡和慢性健康評估系統(tǒng)Ⅲ(the Acute Physiology, Age and Chronic Health Evaluation Ⅲ, APACHEⅢ)、序貫性器官功能衰竭評估(Sequential Organ Failure Assess-ment, SOFA)。近年，歐洲肝病研究學會-慢性肝功能衰竭聯(lián)盟對非乙型肝炎肝硬化伴急性失代償(acute decompensation, AD)患者進行前瞻性、多中心研究，提出了肝臟特異多器官功能衰竭評分，即慢性肝功能衰竭-序貫性器官功能衰竭評分(Chronic Liver Failure-Sequential Organ Failure Assessment score, CLIF-SOFAs)及其簡化版本慢性肝功能衰竭協(xié)會-器官功能衰竭評分(Chronic Liver Failure-Consortium Organ Failure score, CLIF-C OFs)，用于診斷非乙型肝炎肝硬化伴AD基礎上發(fā)生的慢加急肝功能衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)[6-7]。本研究通過比較CLIF-C OFs與其他肝病預后模型，評估CLIF-C OFs對乙型肝炎肝硬化伴AD患者短期死亡的預測效能，以明確CLIF-C OFs能否作為這類患者新的短期預后指標。

對象與方法

一、研究對象

2005年1月1日至2010年12月31日上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院住院乙型肝炎相關慢性肝病伴AD患者890例納入研究。納入標準：①HBsAg持續(xù)陽性>6個月，明確為乙型肝炎相關慢性肝?。虎谌朐呵?個月有AD，表現(xiàn)為腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血、感染(包括肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染、自發(fā)性細菌性腹膜炎、菌血癥或膿毒血癥、皮膚或軟組織感染等)。排除標準：①年齡<15周歲或≥80周歲；②妊娠期女性；③惡性腫瘤；④存在嚴重的其他器官/系統(tǒng)慢性疾病。810例(91.0%)患者經CT、MRI或結合臨床癥狀、體征、實驗室檢查證實有門靜脈高壓表現(xiàn)，診斷為肝硬化，264例(29.7%)患者于入院后90 d內接受肝移植術，其中251例(95.1%)病理診斷為肝硬化。研究方案經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會核準，符合世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言。

二、資料收集

通過查閱病史或查詢醫(yī)院電子數(shù)據(jù)庫，收集入組患者以下臨床資料：性別、年齡、慢性肝病病因、既往失代償史、入院原因、抗病毒用藥史等；實驗室檢查數(shù)據(jù)包括HBV 5項血清標記物和HBV-DNA載量。采集時間點為入院時、住院第28天或出院前或肝移植術前。通過查閱病史或電話隨訪獲得28 d、90 d、6個月和1年生存情況。死亡率以無移植死亡率表示，即將接受肝移植術的患者視為失訪。

三、CLIF-C OFs定義

CLIF-C OFs是在CLIF-SOFAs基礎上的簡化，以便于臨床應用[7]。六大器官/系統(tǒng)功能衰竭的診斷標準包括：①肝臟：血清總膽紅素(serum total bilirubin, TB)≥205 μmol/L(12 mg/dL)；②腎臟：血清肌酐(serum creatinine, Cr)≥177 μmol/L(2 mg/dL )或腎臟替代治療；③神經系統(tǒng)：肝性腦病Ⅲ~Ⅳ級；④凝血系統(tǒng)：國際標準化比(inter-national normalized ratio, INR)≥2.5；⑤呼吸系統(tǒng)：氧合指數(shù)≤200 mm Hg或脈搏氧分壓/吸入氧濃度≤214 mm Hg；⑥循環(huán)系統(tǒng)：使用血管收縮劑以維持血壓。

四、統(tǒng)計學分析

結果

一、入院時特征

890例入組乙型肝炎相關慢性肝病伴AD患者中男683例(76.7%)，女207例(23.3%)，平均年齡(50.0±11.2)歲，僅83例(9.3%)患者合并酒精性肝病、血吸蟲病性肝病或其他嗜肝病毒感染，490例(55.1%)患者既往有失代償史。入院原因主要為腹水(506例，56.9%)，其次為食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病和感染。入院前6個月內僅209例(23.5%)患者服用核苷類抗病毒藥物，259例(29.1%)患者HBeAg陽性，僅157例(17.6%)患者HBV得到抑制(HBV-DNA≤500拷貝/mL) 。

二、28 d和90 d累積生存率

本組患者28 d、90 d、6個月和1年死亡率分別為16.5%、19.9%、21.0%和22.9%。圖1顯示，無器官衰竭、1個、2個和≥3個器官衰竭患者的28 d累積生存率分別為98.1%、87.0%、51.2%和39.5%，90 d累積生存率分別為94.5%、76.3%、40.0%和30.7%。四組間28 d和90 d累積生存率兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.001)，表明累積生存率與器官衰竭數(shù)量密切相關。

OF：器官衰竭(organ failure)

三、28 d死亡影響因素

采用入院時臨床數(shù)據(jù)比較28 d死亡和存活患者的臨床特征(單因素分析)，死亡組六大器官/系統(tǒng)功能衰竭率均顯著高于存活組，最常見的衰竭器官/系統(tǒng)為肝臟(70.1%)，其后依次為凝血系統(tǒng)(52.4%)、腎臟(29.3%)、神經系統(tǒng)(15.6%)、循環(huán)系統(tǒng)(8.8%)和呼吸系統(tǒng)(5.4%)；死亡組血小板(platelet, PLT)、TB、ALT、AST、Cr、INR、白細胞亦顯著高于存活組，血鈉則顯著低于存活組。性別、年齡、失代償史、腹水、平均動脈壓對28 d死亡無明顯影響，兩組間入院前6個月內接受核苷類抗病毒藥物治療率和HBV-DNA載量差異亦無統(tǒng)計學意義(表1)。

將單因素分析顯示差異有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Logistic回歸模型，結果顯示TB(OR: 1.047, 95% CI: 1.033~1.061,P=0.001)、Cr(OR: 1.621, 95% CI: 1.278~2.056,P<0.001)、肝性腦病(OR: 1.307, 95% CI: 1.069~1.597,P=0.009)、白細胞(OR: 1.070, 95% CI: 1.023~1.119,P=0.003)為乙型肝炎相關慢性肝病伴AD患者28 d死亡的獨立危險因素(表2)。

四、CLIF-C OFs預測短期死亡的效能

28 d死亡組CLIF-C OFs、MELDs、MELD-Nas和CTPs評分均高于存活組，差異有統(tǒng)計學意義(表1)。圖2為各預后模型預測28 d死亡的ROC曲線，CLIF-C OFs、MELDs、MELD-Nas、CTPs的AUROC分別為0.813±0.021、0.809±0.021、0.812±0.020和0.750±0.024，CLIF-C OFs與MELDs(P=0.711)、CLIF-C OFs與MELD-Nas(P=0.938)、MELDs與MELD-Nas(P=0.638)相比差異均無統(tǒng)計學意義；CTPs的AUROC最小，與CLIF-C OFs(P=0.000 2)、MELDs (P<0.000 1)、MELD-Nas(P<0.000 1)相比差異均有統(tǒng)計學意義。

根據(jù)ROC曲線選取最佳臨界值預測28 d死亡，各預后模型的最佳臨界值和相應敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值、陽性似然比、陰性似然比見表3。4個預后模型中，CLIF-C OFs敏感性最高但特異性較低，各項ROC參數(shù)與MELD-Nas相似；MELDs的陽性似然比最高；CTPs的總體預測效能弱于其他3個預后模型。

表1　28 d死亡影響因素的單因素分析

圖2　各預后模型預測28 d死亡的ROC曲線

各預后模型預測90 d死亡的效能與28 d相似(圖3、表3)，CLIF-C OFs、MELDs、MELD-Nas、CTPs的AUROC分別為0.799±0.018、0.785±0.018、0.796±0.017和0.726±0.021，CLIF-C OFs與MELDs(P=0.114)、CLIF-C OFs與MELD-Nas(P=0.725)、MELDs 與MELD-Nas(P=0.075)相比差異均無統(tǒng)計學意義；CTPs的AUROC最小，與CLIF-C OFs、MELDs、MELD-Nas相比差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.000 1)。

圖3　各預后模型預測90 d死亡的ROC曲線

討論

本研究初步探討了乙型肝炎相關慢性肝病伴AD患者短期死亡的影響因素以及CLIF-C OFs對短期死亡的預測效能。鑒于本組近30%的患者接受肝移植術，術后病理顯示肝硬化率高達95%，因此認為本組人群可作為乙型肝炎肝硬化伴AD人群進行研究。

表2　28 d死亡影響因素的Logistic回歸分析

表3　各預后模型預測28 d和90 d死亡的最佳臨界值和相應ROC參數(shù)

本組患者的28 d和90 d死亡率分別為16.5%和19.9%，6個月和1年死亡率分別為21.0%和22.9%，可見患者死亡主要發(fā)生于90 d內，其后不再隨時間延長而明顯增加。累積生存率分析顯示患者死亡率隨器官衰竭數(shù)量的增多而明顯增高，與歐洲前瞻性、多中心研究結果一致[6]。因此可根據(jù)CLIF-C OFs中的六大器官/系統(tǒng)功能衰竭數(shù)量，將乙型肝炎肝硬化伴AD人群區(qū)分為不同預后群體。由于CLIF-C OFs與CLIF-SOFAs相比更為簡易，便于臨床應用，故本研究采用CLIF-C OFs預測患者預后。新近有印度研究小組根據(jù)器官衰竭數(shù)量評分(0~6分)對ACLF患者的入院死亡率進行預測，發(fā)現(xiàn)該模型預測效能良好[9]。因此，根據(jù)器官/系統(tǒng)功能衰竭數(shù)量建立的CLIF-C OFs可能更適用于乙型肝炎肝硬化伴AD患者。

進一步分析本組患者28 d死亡的影響因素，發(fā)現(xiàn)死亡組六大器官/系統(tǒng)功能衰竭率均顯著高于存活組，其中最常見的是肝功能衰竭，而歐洲最常見的是腎功能衰竭[6,10]，此種差異可能與不同研究入組患者的病因不同有關。本組患者90.7%為單純HBV感染，分析顯示28 d死亡組與存活組間HBV-DNA載量差異并無統(tǒng)計學意義。有報道顯示，只有長期服用核苷類抗病毒藥物抑制HBV復制，才能顯著降低相應并發(fā)癥發(fā)生率[11]。而本組患者服用核苷類抗病毒藥物的比率較低，僅為23.5%，僅少數(shù)患者(17.6%)HBV得到抑制，因此患者的臨床進展和死亡可能更多取決于器官衰竭數(shù)量。然而死亡組ALT、AST均顯著高于存活組，表明死亡組肝損傷更 為嚴重。HBV復制可造成肝損傷，但兩組間HBV-DNA載量差異并無統(tǒng)計學意義。鑒于HBV可能在造成肝損傷后又恢復至原來的水平，因此尚不能排除HBV對患者肝臟造成的影響。多因素Logistic回歸分析顯示，肝臟、腎臟、神經系統(tǒng)功能衰竭指標TB、Cr、肝性腦病以及炎癥指標白細胞為28 d死亡的獨立危險因素。既往研究表明肝硬化患者出現(xiàn)器官功能衰竭預示預后不良[3-5]，而細菌感染在肝硬化患者中很常見，是肝功能衰竭進展、出現(xiàn)并發(fā)癥甚至死亡的重要原因之一[12-13]，與本研究多因素分析結果一致。有研究[14]顯示，對于合并感染的肝硬化失代償患者，≥2個器官衰竭預示預后不良。

本研究中，28 d死亡組CLIF-C OFs、MELDs、MELD-Nas和CTPs評分均顯著高于存活組。CLIF-C OFs預測28 d死亡的AUROC與MELDs、MELD-Nas相比差異無統(tǒng)計學意義，但三者均顯著優(yōu)于CTPs。CANONIC研究小組指出，CLIF-SOFAs預測28 d死亡的準確性與MELDs相似，但優(yōu)于CTPs[6]；新近一項分析重癥監(jiān)護室肝硬化患者6個月死亡率的研究[15]表明，CLIF-SOFAs的準確性優(yōu)于CTPs；印度一項針對肝硬化伴AD患者的研究[16]結果同樣與本研究相似。根據(jù)ROC曲線，CLIF-C OFs預測28 d死亡的最佳臨界值為8，敏感性(84.3%)高于MELD-Nas、MELDs和CTPs，但特異性(64.9%)和陽性似然比(2.4)僅高于CTPs。各預后模型陽性預測值均較低，該指標主要受患病率影響，本組患者28 d死亡率較低，為16.5%，陽性預測值偏低可能與此有關。不受患病率影響的陽性似然比在CLIF-C OFs、MELDs、MELD-Nas分別為2.4、3.1和2.6，均優(yōu)于CTPs(1.9)。各預后模型預測90 d死亡的效能與28 d相似。因此，CLIF-C OFs、MELDs和MELD-Nas預測乙型肝炎肝硬化伴AD患者短期死亡的效能優(yōu)于CTPs。

綜上所述，本研究表明基于非乙型肝炎肝硬化的CLIF-C OFs能較好地預測乙型肝炎肝硬化伴AD患者的短期死亡，可應用于臨床實踐，從而及時鑒別高死亡風險患者，積極治療以改善預后。

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(2015-01-15收稿；2015-01-23修回)

·論著·

Comparative Study on Liver Specific Multiple Organ Failure Score in Predicting Short-term Mortality for HBV-related Cirrhosis Patients with Acute DecompensationZENGBo,CHENLiuying,ZHANGNannan,LIShuting,YANGShuyin,YINShan,LIHai.DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

Correspondence to: LI Hai, Email: haili_17@126.com

Background: Recently the European consortium proposed a diagnostic criteria for acute-on-chronic liver failure in patients with acute decompensation (AD) of non-HBV-related cirrhosis, i.e., Chronic Liver Failure-Consortium Organ Failure score (CLIF-C OFs). Aims: To assess the performance of CLIF-C OFs in predicting short-term mortality for HBV-related cirrhosis patients with AD. Methods: A total of 890 hospitalized HBV-related chronic liver disease patients with AD from Jan. 2005 to Dec. 2010 in Shanghai Ren Ji Hospital were enrolled. Of them, 264 patients received liver transplantation within 90 days and 95.1% were pathologically diagnosed as cirrhosis. Kaplan-Meier survival curve was used to analyze the 28-day and 90-day cumulative survival rates in patients stratified by amount of organ failure. Logistic regression model was applied to analyze the factors associated with 28-day mortality. ROC curve was used to compare the performance of CLIF-C OFs in predicting short-term mortality with Model of End-stage Liver Disease (MELDs), MELD-Sodium score (MELD-Nas), and Child-Turcotte-Pugh (CTPs). Results: Cumulative survival rates of 28-day and 90-day for HBV-related cirrhosis patients with AD were closely related with the amount of organ failure (P<0.001). Serum total bilirubin, serum creatinine, hepatic encephalopathy and white blood cell were independent risk factors for 28-day mortality. Area under ROC curve of CLIF-C OFs for predicting 28-day mortality was 0.813±0.021 and the optimal cut-off value was 8, with the sensitivity, specificity, positive predictive value, and positive likelihood ratio being 84.3%, 64.9%, 31.9% and 2.4, respectively. The predictive performance of CLIF-C OFs was similar to MELDs and MELD-Nas. Conclusions: CLIF-C OFs is a good predictor of short-term mortality for HBV-related cirrhosis patients with AD, and is worthy of being used in clinical practice.

Key wordsHepatitis B, Chronic;Liver Cirrhosis;Acute Decompensation;Multiple Organ Failure;Mortality

通信作者&本文，Email: haili17@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.05.002