王文娜，林秋菊，羅 健

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·論著·

雷貝拉唑聯(lián)合托烷司瓊及地塞米松防治腫瘤患者化療所致胃腸道反應(yīng)的療效研究

王文娜，林秋菊，羅 健

目的 探討雷貝拉唑聯(lián)合托烷司瓊及地塞米松防治腫瘤患者化療所致消化道反應(yīng)的療效。方法 選取2014年2—7月，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院門診化療的非胃腸道惡性腫瘤患者120例為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各60例，化療前后及化療過(guò)程中，試驗(yàn)組給予雷貝拉唑+托烷司瓊+地塞米松治療，對(duì)照組給予奧美拉唑+托烷司瓊+地塞米松治療，化療兩個(gè)周期后(每個(gè)周期為21 d)比較兩組患者的療效。結(jié)果 試驗(yàn)組在抑制惡心、嘔吐、反酸及改善食欲、生活質(zhì)量的療效上均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u值分別為-2.199、-2.178、-2.089、-2.283、-2.062，P<0.05)；且在臨床總療效上亦優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.137，P<0.05)。結(jié)論 雷貝拉唑聯(lián)合托烷司瓊及地塞米松防治化療藥物所致胃腸道反應(yīng)療效較好，可作為新一代強(qiáng)效止吐方案，值得臨床關(guān)注及應(yīng)用。

腫瘤；化學(xué)療法,輔助；胃腸道；雷貝拉唑；奧美拉唑；托烷司瓊；地塞米松；治療結(jié)果

王文娜，林秋菊，羅健.雷貝拉唑聯(lián)合托烷司瓊及地塞米松防治腫瘤患者化療所致胃腸道反應(yīng)的療效研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(22)：2688-2691.[www.chinagp.net]

Wang WN,Lin QJ,Luo J.Efficacy of rabeprazole combined with tropisetron and dexamethasone in the prevention and treatment of gastrointestinal reaction in cancer patients undergoing chemotherapy[J].Chinese General Practice，2015，18(22)：2688-2691.

目前，惡性腫瘤發(fā)病率及病死率仍在持續(xù)升高，同時(shí)抗癌治療也取得一定成效，特別是腫瘤綜合治療的觀念已逐步深入人心，化療是大多數(shù)惡性腫瘤(尤其是晚期/轉(zhuǎn)移性腫瘤)患者常見(jiàn)且主要治療手段之一，但其導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)往往影響治療效果?；熕聬盒膰I吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、反酸、胃痛[1-2]，進(jìn)而影響患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可影響患者化療耐受性而終止治療，從而最終影響化療的療效。目前化療藥物種類繁多，引起胃腸道反應(yīng)的機(jī)制、癥狀及程度也不盡相同[3]，化療藥物通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道5-羥色胺3(5-HT3)受體導(dǎo)致惡心嘔吐，同時(shí)惡心嘔吐可能導(dǎo)致或加重化學(xué)性胃腸炎，而后者又可能進(jìn)一步加重惡心嘔吐；另一方面，化療中常用的協(xié)同止吐藥物地塞米松也可引起胃黏膜損傷，誘發(fā)或加重消化道潰瘍，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致消化道出血。因此，目前國(guó)內(nèi)最常用的抑制胃腸道反應(yīng)方法5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合用藥雖然可以大大減輕惡心、嘔吐等副作用[4]，但仍然有一定不良反應(yīng)，也不能有效防治胃黏膜損傷，鑒于此，本研究初步探討了應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)雷貝拉唑作為第三藥聯(lián)合使用防治CINV的有效性及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年2—7月，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院門診化療的非胃腸道惡性腫瘤患者120例，均經(jīng)病理和/或細(xì)胞學(xué)確診。其中肺癌50例，乳腺癌40例，其他30例(包括惡性淋巴瘤6例、軟組織肉瘤6、膀胱癌6例、腎盂癌6例、惡性黑色素瘤4例、睪丸腫瘤2例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡為18～65歲；(2)無(wú)化療禁忌證；(3)化療方案均含順鉑/表阿霉素/阿霉素等強(qiáng)-中致吐性藥物，并按標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦轉(zhuǎn)移瘤者；(2)長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥者；(3)嚴(yán)重心肝腎功能損害者；(4)試驗(yàn)前確診為慢性胃腸炎、潰瘍等消化性疾病者。本研究經(jīng)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意并簽署同意書(shū)。

1.2 治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各60例。試驗(yàn)組：給予托烷司瓊(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司)5 mg，1次/d靜脈注射；地塞米松10 mg，1次/d靜脈注射，連續(xù)1～3 d；雷貝拉唑腸溶膠囊(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司)20 mg，1次/d，每日早晨餐前服用，從化療前1天開(kāi)始服用至化療后第3天。對(duì)照組：托烷司瓊與地塞米松用法同前，奧美拉唑鈉腸溶片20 mg，1次/d，用法同前?；煶掷m(xù)兩個(gè)周期，每個(gè)周期為21 d。

1.3 觀察指標(biāo)及臨床療效 觀察指標(biāo)包括：(1)惡心：無(wú)、輕度(不影響進(jìn)食)、明顯(影響進(jìn)食)、嚴(yán)重(需接受治療)，分別計(jì)0～3分；(2)嘔吐：無(wú)、1～2次/d、3～5次/d、>5次/d，分別計(jì)0～3分；(3)反酸：無(wú)、輕度(偶爾)、中度(經(jīng)常)、嚴(yán)重(需接受治療)，分別計(jì)0～3分；(4)進(jìn)食：進(jìn)食無(wú)影響、進(jìn)食量為正常的51%～99%、進(jìn)食量為正常的0～50%、幾乎不能進(jìn)食，分別計(jì)0～3分；(5)生活質(zhì)量評(píng)估：采用卡氏行為狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky，KPS)標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)估，將患者的健康狀況視為總分100分，10分一個(gè)等級(jí)，得分越高，健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來(lái)的副作用，因而也就有可能接受徹底的治療；得分越低，健康狀況越差，若低于60分，許多有效的抗腫瘤治療就無(wú)法實(shí)施。臨床療效評(píng)定：(1)完全緩解：惡心、嘔吐、反酸或進(jìn)食得分為0分，且生活質(zhì)量在80分及以上；(2)部分緩解：惡心、嘔吐、反酸或進(jìn)食得分為1分，且生活質(zhì)量在70分及以上；(3)輕微緩解：惡心、嘔吐、反酸或進(jìn)食得分為2分，且生活質(zhì)量在60分及以上；(4)無(wú)緩解：惡心、嘔吐、反酸或進(jìn)食得分為3分，且生活質(zhì)量在60分以下。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者性別、年齡、疾病種類、患病時(shí)間及化療時(shí)間間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)，具有可比性。

2.2 兩組患者各指標(biāo)療效比較

2.2.1 抑制惡心療效 經(jīng)Ridit分析顯示，兩組患者抑制惡心療效間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-2.199,P=0.028，見(jiàn)表2)。

2.2.2 抑制嘔吐療效 經(jīng)Ridit分析顯示，兩組患者抑制嘔吐療效間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-2.178,P=0.029，見(jiàn)表3)。

2.2.3 抑制反酸療效 經(jīng)Ridit分析顯示，兩組患者抑制反酸療效間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-2.089，P=0.036，見(jiàn)表4)。

2.2.4 改善食欲療效 經(jīng)Ridit分析顯示，兩組患者改善食欲療效間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-2.283，P=0.022，見(jiàn)表5)。

2.2.5 改善生活質(zhì)量療效 經(jīng)Ridit分析顯示，兩組患者改善生活質(zhì)量療效間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=-2.062,P=0.039，見(jiàn)表6)。

2.3 兩組患者臨床總療效比較 經(jīng)Ridit分析顯示，兩組患者臨床總療效間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.137，P=0.032，見(jiàn)表7)。

表1 兩組患者一般情況比較

注：a為χ2值

表2 兩組患者抑制惡心療效比較

表3 兩組患者抑制嘔吐療效比較

表4 兩組患者抑制反酸療效比較

Table 4 Comparison of sour regurgitation-controlling effect between two groups

組別例數(shù)無(wú)輕度明顯嚴(yán)重對(duì)照組6093597試驗(yàn)組60203064

表5 兩組患者改善食欲療效比較

表6 兩組患者改善生活質(zhì)量療效比較

表7 兩組患者臨床總療效比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 試驗(yàn)組患者頭暈、失眠的發(fā)生率分別為5.0%(3/60)、13.3%(5/60)，對(duì)照組分別為3.3%(2/60)、6.7%(4/60)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為0.209、0.120，P>0.05)。兩組患者發(fā)生便秘、乏力的人數(shù)均為1人，無(wú)差異。

3 討論

化療在腫瘤患者治療中的作用及地位毋庸置疑，但化療過(guò)程中的CINV卻常常影響甚至嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及化療依從性，國(guó)外有專家甚至認(rèn)為，對(duì)化療患者不進(jìn)行止吐就相當(dāng)于對(duì)手術(shù)患者不進(jìn)行麻醉一樣殘忍[1-2]。順鉑、表阿霉素/阿霉素是常用的細(xì)胞毒性藥物，一般認(rèn)為，含順鉑化療方案為強(qiáng)致吐性藥物方案，而表阿霉素/阿霉素為中致吐性藥物，但臨床上若按歐美標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥，很多研究及臨床實(shí)踐也表明表阿霉素/阿霉素為強(qiáng)致吐性藥物[1-4]。CINV是化療無(wú)菌損傷引起胃腸道黏膜炎性反應(yīng)的病理生理過(guò)程，它的機(jī)制及影響因素是多方面的[5]：化療藥物直接損傷胃黏膜；破壞胃黏膜的防御機(jī)制；影響胃黏膜快速修復(fù)功能等。另外，化療的腫瘤患者常處于應(yīng)激狀態(tài)，皮質(zhì)-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸活動(dòng)亢進(jìn)、交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)興奮等應(yīng)激因素會(huì)引起胃炎的發(fā)生。常用的協(xié)同止吐藥物地塞米松也可引起胃黏膜損傷，誘發(fā)或加重消化道潰瘍，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致消化道出血。若不及時(shí)、有力干預(yù)，就會(huì)形成惡性循環(huán)，難以控制。

針對(duì)以上CINV的機(jī)制及病理生理過(guò)程，本研究應(yīng)用雷貝拉唑作為PPIs，作用于胃壁細(xì)胞胃酸分泌的氫，鉀ATP酶(H+-K+-ATP酶)，減少胃酸分泌量，可對(duì)化療藥物所致的胃黏膜損傷有預(yù)防和保護(hù)作用，并可增加胃黏膜血流，促使胃腸道黏膜損傷后的修復(fù)。常規(guī)應(yīng)用長(zhǎng)效5-HT3受體拮抗劑如托烷司瓊，可抑制患者中樞性及外周性嘔吐，從而減輕惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，止吐治療同時(shí)充分保護(hù)胃黏膜，以最大限度減輕胃腸道反應(yīng)。大量文獻(xiàn)表明雷貝拉唑克服了第一代PPIs的局限性，具有抑酸作用更快、更強(qiáng)、更長(zhǎng)、加速胃黏膜修復(fù)、藥物間相互作用少、安全性更高等優(yōu)點(diǎn)，在消化性潰瘍、胃食管反流病、功能性消化不良、幽門螺桿菌感染、藥物損傷性潰瘍等方面優(yōu)于第一代PPIs，而且在中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合用藥、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面也具有優(yōu)勢(shì)[6-9]。

目前，國(guó)內(nèi)一些文獻(xiàn)均在探討常規(guī)高效止吐藥(5-HT3受體拮抗劑+地塞米松為主方案)聯(lián)合或不聯(lián)合奧美拉唑或泮托拉唑(觀察組或?qū)φ战M)治療CINV的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)觀察組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相當(dāng)，均提示奧美拉唑或泮托拉唑聯(lián)合常規(guī)高效止吐藥防治化療藥物所致胃腸道反應(yīng)療效較好、安全，值得臨床推廣應(yīng)用[10-14]。非常遺憾的是尚缺乏常規(guī)高效止吐藥聯(lián)合或不聯(lián)合雷貝拉唑(觀察組或?qū)φ战M)的臨床觀察，特別是缺乏常規(guī)高效止吐藥聯(lián)合雷貝拉唑(觀察組)或奧美拉唑或泮托拉唑(對(duì)照組)的臨床研究，而本研究正是探討了雷貝拉唑聯(lián)合托烷司瓊及地塞米松對(duì)比奧美拉唑聯(lián)合托烷司瓊及地塞米松的療效，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的臨床總療效優(yōu)于對(duì)照組，且試驗(yàn)組對(duì)于化療引起的惡心、嘔吐、反酸、食欲減退、生活質(zhì)量低下緩解作用均要優(yōu)于對(duì)照組。由此可見(jiàn)，在治療強(qiáng)致吐性化療藥物的三聯(lián)止吐方案中，雷貝拉唑比奧美拉唑存在一定的療效優(yōu)勢(shì)，這一點(diǎn)也值得臨床關(guān)注。另外，由于樣本較少，建議臨床進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，以探討該新型三藥聯(lián)合止吐方案作為中國(guó)常規(guī)、高效、性價(jià)比良好止吐方案的可能性。

[1]Wiser W,Berger A.Practical management of chemotherapy-induced nausea and vomiting[J].Oncology,2005,19(5):637-645.

[2]Aapro MS,Bertoli L,Lordick F，et al.Palonosetron(PALO) is effective in preventing acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting(CINV) in patients receiving highly emetogenic chemotherapy(HEC)[J].Supportive Care Cancer,2003,11(6):17.

[3]Zhang XJ,Zhang P.Advances in mechanism and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting[J].Oncology Progress，2006,4(4):348-354.(in Chinese) 張曉靜,張頻.腫瘤化療所致惡心嘔吐的發(fā)生機(jī)制和藥物治療的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展雜志，2006,4(4):348-354.

[4]周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:430.

[5]Hesketh PJ,Kris MG,Grunberg SM,et al.Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy[J].J Clin Oncol,1997,15(1):103-109.

[6]謝建法,孫旭華.雷貝拉唑治療幽門螺桿菌陽(yáng)性消化性潰瘍療效觀察[J].工企醫(yī)刊,2007,20(6):15.

[7]高峰.溫胃舒聯(lián)合雷貝拉唑治療十二指腸球部潰瘍臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2009,11(8):123-124.

[8]潘幼軍.克拉霉素聯(lián)合雷貝拉唑治療慢性淺表性胃炎的臨床分析[J].臨床合理用藥,2010,3(24):122.

[9]方衛(wèi)利,黃富宏,嚴(yán)明權(quán),等.5種質(zhì)子泵抑制劑治療消化道潰瘍的成本-效果分析[J].中國(guó)藥業(yè),2012,21(17):39-40.

[10]Yang MD,Gao J.Clinical study of pantoprazole combined with tropisetron on prevention and cure of alimentary toxicities caused by tumor chemotherapy[J].Chinese Journal of Hospital Pharmacy,2010,30(3):229-230.(in Chinese) 楊牡丹,高峻.泮托拉唑聯(lián)合托烷司瓊防治化療所致消化道反應(yīng)的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2010,30(3):229-230.

[11]Li DJ,Xu XH,Wen CH,et al.Clinical study of pantoprazole combined with granisetron on prevention and cure of alimentary toxicities caused by tumor chemotherapy[J].Cancer Research on Prevention and Treatment,2008,35(6):439-441.(in Chinese) 李道俊,許新華,文彩虹，等.泮托拉唑聯(lián)合格拉司瓊防治化療所致消化道反應(yīng)的臨床觀察[J].腫瘤防治研究,2008,35(6):439-441.

[12]呂杰.奧美拉唑用于治療由化療引起的惡心嘔吐療效觀察[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2007,7(2):245-246.

[13]柯于鋒.潘托拉唑預(yù)防化療病人胃腸道反應(yīng)臨床效果觀察(附156例報(bào)告)[J].九江醫(yī)學(xué),2009,24(2):18-20.

[14]Wang S,Zhu J,Zhang R,et al.Therapeutic effect observations of pantoprazole for preventing and treating gastrointestinal reactions caused by chemotherapy drugs[J].Journal of Clinical Medicine in Practice,2012,16(7):93-94.(in Chinese) 王勝,朱晶,張蕊，等.泮托拉唑防治化療藥物所致胃腸道反應(yīng)的療效觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2012,16(7):93-94.

(本文編輯：崔沙沙)

Efficacy of Rabeprazole Combined With Tropisetron and Dexamethasone in the Prevention and Treatment of Gastrointestinal Reaction in Cancer Patients Undergoing Chemotherapy

WANGWen-na,LINQiu-ju,LUOJian.

MedicalDepartment,TumorHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100021,China

Objective To explore the efficacy of rabeprazole combined with tropisetron and dexamethasone in the prevention and treatment of gastrointestinal reaction in cancer patients undergoing chemotherapy.Methods We enrolled 120 patients with non-gastrointestinal malignant tumor who received chemotherapy in the outpatient department of the Tumor Hospital of Peking Union Medical College of Chinese Academy of Medical Sciences from February to July,2014.The patients were divided into two groups:trial group(n=60) and control group(n=60).Before,after and amid chemotherapy,the trial group was given rabeprazole+tropisetron+dexamethasone，and the control group was given omeprazole+tropisetron+dexamethasone.After two cycles following chemotherapy(one cycle is 21 days),comparison was made between the two groups in efficacy.Results The trial group was superior than the control group in the efficacy regarding the control of nausea,vomiting and sour regurgitation and the improvement of appetite and quality of life(u=-2.199，-2.178，-2.089，-2.283，-2.062；P<0.05)；the trial group was better than the control group in general clinical efficacy(u=2.137，P<0.05).Conclusion The application of rabeprazole combined with tropisetron and dexamethasone has good efficacy in the prevention and treatment of gastrointestinal reaction induced by chemotherapy.It can be used as a new effective regimen in controlling vomiting,and it should be attached more importance and put into wider application.

Neoplasms;Chemotherapy,adjuvant;Gastrointestinal tract;Rabeprazole;Omeprazole;Tropisetron;Dexamethasone;Treatment outcome

100021北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科(王文娜，羅健)；青島市腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科(林秋菊)

羅健，100021北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科；E-mail：Luojian91906@sina.com

R 730.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.22.016

2015-04-13；

2015-06-23)