馬非凡 綜述 劉濱 李悅 劉廣忠 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150001)

脂聯(lián)素與冠心病的研究進(jìn)展

馬非凡 綜述 劉濱 李悅 劉廣忠 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150001)

近年來隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，不良的生活方式和飲食習(xí)慣使冠心病的發(fā)病率越來越高，已經(jīng)成為威脅人類健康的第一殺手。脂聯(lián)素是目前發(fā)現(xiàn)的唯一保護(hù)性脂肪因子，Parul等［1］研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血清脂聯(lián)素水平明顯降低。低脂聯(lián)素血癥作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，已經(jīng)越來越受到重視。若能提高患者血清脂聯(lián)素水平，則能顯著降低冠心病的發(fā)病率，改善預(yù)后。

1 脂聯(lián)素概述

1.1 脂聯(lián)素的基因及基因多態(tài)性

人脂聯(lián)素由apM1基因編碼，基因位于染色體3q27，全長(zhǎng)約16 kb，含3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，編碼244個(gè)氨基酸。脂聯(lián)素基因內(nèi)存在14個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，不同的SNPs與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)有不同的關(guān)聯(lián)。Dastani等［2］研究發(fā)現(xiàn)，在SNPs分析中，145 SNPs中5的變種與多個(gè)測(cè)試校正后冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)(P＜4.4×10-4)，脂聯(lián)素遞減的等位基因增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究表明，脂聯(lián)素基因多態(tài)性SNP+45與冠心病無關(guān)，但SNP+276T等位基因可能與中國(guó)漢族人群低冠心病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)［3］。

1.2 脂聯(lián)素蛋白及其受體

脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞特異性分泌的膠原樣血漿蛋白，屬于膠原蛋白超家族，人脂聯(lián)素有低分子量(LMW)三聚體、中分子量(MMW)六聚體和高分子量(HMW)多聚體三種形式，以多聚體形式為主。

2003年，Yamauchi等［4］克隆出人和小鼠的脂聯(lián)素受體(adiponectin receptor，AdipoR)cDNA。AdipoR包括特異性AdipoR1、AdipoR2和T-鈣黏蛋白(T-cadherin)等。脂聯(lián)素生物學(xué)功能主要由AdipoR1、AdipoR2介導(dǎo)。AdipoR在心臟、腦、腎臟、肝臟、骨骼肌等多種組織均有表達(dá)。

脂聯(lián)素與其受體結(jié)合后，通過激活腺嘌呤單核苷酸磷酸激酶(AMPK)和過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)等多個(gè)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子的活性來發(fā)揮作用。AdipoR1激活A(yù)MPK，而AdipoR2激活PPAR(α、δ和γ)。在肝臟，AdipoR1介導(dǎo)的AMPK激活導(dǎo)致糖原異生和脂肪生成減少，而AdipoR2介導(dǎo)的PPARα激活增加脂肪酸氧化并減少炎癥和氧化應(yīng)激。此外，在骨骼肌AdipoR1介導(dǎo)的AMPK的激活導(dǎo)致長(zhǎng)壽基因SIRT1的下游激活，進(jìn)而激活PPARγ的共激活因子1α導(dǎo)致線粒體定量和定性的改善下游的活化，增加葡萄糖和脂質(zhì)過氧化，增加運(yùn)動(dòng)耐量，從而提高胰島素敏感性［5］。

2 脂聯(lián)素對(duì)冠心病危險(xiǎn)因素的影響

糖耐量受損、2型糖尿病、高脂血癥、肥胖及高血壓等是冠心病重要的危險(xiǎn)因素。近年來多數(shù)學(xué)者支持“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”，認(rèn)為本病主要危險(xiǎn)因素最終都損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，而粥樣硬化病變的形成是動(dòng)脈對(duì)內(nèi)膜損傷作出的炎癥-纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果。

2.1 脂聯(lián)素與動(dòng)脈粥樣硬化

越來越多科學(xué)證據(jù)表明脂聯(lián)素在保護(hù)心肌、延緩冠心病進(jìn)展等方面發(fā)揮重要作用。Hirai等［6］證實(shí)，抵抗素可以顯著地增加鼠血管平滑肌細(xì)胞的數(shù)量，而脂聯(lián)素則具有減弱抵抗素誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖作用。Matsuda等［7］發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因敲除的小鼠表現(xiàn)出嚴(yán)重的血管內(nèi)膜增厚和血管平滑肌細(xì)胞增殖。

氧化應(yīng)激也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要機(jī)制之一。Kyriazi等［8］研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以有力地抑制清道夫MSR-AImRNA表達(dá)并增強(qiáng)白介素(IL)-10蛋白的釋放，從而保護(hù)人類的巨噬細(xì)胞。與對(duì)照組相比，冠心病患者脂聯(lián)素誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中IL-6的釋放減少。這說明脂聯(lián)素可通過抑制氧化應(yīng)激從而抗動(dòng)脈粥樣硬化。此外，脂聯(lián)素可抑制人巨噬細(xì)胞中脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的前炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，同時(shí)也能終止該細(xì)胞中LPS、腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-6介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，還能誘發(fā)巨噬細(xì)胞中抗炎基因的表達(dá)。綜上，脂聯(lián)素可通過復(fù)雜的抗炎作用來對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化，保護(hù)血管內(nèi)皮。

2.2 脂聯(lián)素與糖尿病及胰島素抵抗

研究證實(shí)，脂聯(lián)素可通過激活末梢組織中的AMPK發(fā)揮胰島素增敏作用，可增加骨骼肌中葡萄糖的攝取以及抑制肝臟生成葡萄糖［9］。因此，脂聯(lián)素被認(rèn)為是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)相關(guān)疾病的胰島素增敏重要因素之一。血漿中脂聯(lián)素水平與IR的進(jìn)展正相關(guān)，即血漿中脂聯(lián)素水平越低，IR就越嚴(yán)重。此外，脂聯(lián)素還可增強(qiáng)肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，改善肝臟和外周組織的IR。

2.3 脂聯(lián)素與脂代謝及肥胖

脂類代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素。近年研究表明，脂聯(lián)素可刺激骨骼肌中脂肪酸氧化并降低脂質(zhì)積聚［10］。尹洪竹等［11］發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可在不影響脂蛋白酯酶及胰島素水平的情況下顯著增加肌肉組織中游離脂肪酸的快速氧化，降低血清中三酰甘油及脂肪酸水平，該作用與其增加β-氧化旁路和/或氧化磷酸化相關(guān)酶的表達(dá)有關(guān)。Chen等［12］研究表明，體外培養(yǎng)的肝細(xì)胞中加入脂聯(lián)素后三酰甘油含量顯著降低，AMPK-α的磷酸化及其活性以及參與脂質(zhì)氧化的靶基因都表現(xiàn)出上調(diào)的趨勢(shì)。當(dāng)加入BML-275 (一種AMPK-α抑制劑)溶液后，上述指標(biāo)都顯著下降。這些結(jié)果表明脂聯(lián)素通過激活A(yù)MPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)脂質(zhì)氧化，抑制脂質(zhì)合成從而調(diào)控脂質(zhì)代謝。

據(jù)報(bào)道，脂聯(lián)素的循環(huán)水平與身體質(zhì)量指數(shù)(bodymass index，BMI)負(fù)相關(guān)。Kishida等［13］研究顯示無論是肥胖的男性或女性，脂聯(lián)素、高分子量脂聯(lián)素(HMW-脂聯(lián)素)與BMI、皮下脂肪面積無明顯相關(guān)，而與內(nèi)臟脂肪面積顯著負(fù)相關(guān)。這說明低脂聯(lián)素血癥是肥胖患者脂肪組織功能紊亂的標(biāo)志物。實(shí)驗(yàn)證明，減輕體質(zhì)量可刺激脂聯(lián)素的分泌，升高血清脂聯(lián)素水平［14］。Ma等［15］評(píng)估了給予高脂飲食的AKR/J小鼠體內(nèi)脂聯(lián)素和AdipoR2基因?qū)Ψ逝值挠绊?。結(jié)果表明提高它們的表達(dá)可防止飲食引起的體質(zhì)量增加，減少肝臟和脂肪組織中脂肪的積累。實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)果顯示脂聯(lián)素及AdipoR2高表達(dá)可顯著抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、葡萄糖-6-磷酸酶、硬脂酰CoA脫氫酶-1以及脂肪酸合成酶基因的轉(zhuǎn)錄，并證實(shí)抑制作用是通過激活A(yù)MPK介導(dǎo)的。

綜上，脂聯(lián)素是脂代謝紊亂的標(biāo)志物之一，它可以通過AMPK等途徑發(fā)揮調(diào)脂作用。脂聯(lián)素水平及其受體基因的表達(dá)與肥胖程度負(fù)相關(guān)，脂聯(lián)素及其受體已被確定為治療肥胖的潛在靶點(diǎn)。

2.4 脂聯(lián)素與高血壓

脂聯(lián)素對(duì)于高血壓以及缺血性心臟病均有較強(qiáng)的保護(hù)作用。據(jù)報(bào)道，Adamczak等首先發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者的血漿脂聯(lián)素水平顯著低于BMI與其匹配的血壓正常的受試者，脂聯(lián)素濃度與平均動(dòng)脈壓負(fù)相關(guān)［16］。同樣，脂聯(lián)素水平與2型糖尿病和代謝綜合征患者的血壓也呈負(fù)相關(guān)。脂聯(lián)素水平與高血壓的進(jìn)程相關(guān)聯(lián)，低脂聯(lián)素受試者未來發(fā)展為高血壓患者的概率比那些脂聯(lián)素水平處于正常范圍的患者高3倍。Wang等［17］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的病例對(duì)照研究，調(diào)查了年齡＜70歲的絕經(jīng)后白人與黑人婦女各400例，測(cè)定她們的血漿脂聯(lián)素水平和血壓。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素水平與高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)。Vasunta等［18］分析了動(dòng)態(tài)血壓與血漿脂聯(lián)素水平間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素濃度與收縮壓相關(guān)聯(lián)，并且是獨(dú)立于高血壓其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(年齡、BMI、腰圍、吸煙等)之外的。綜上所述，低脂聯(lián)素血癥是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿脂聯(lián)素水平與高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)。

3 脂聯(lián)素與冠心病的治療及預(yù)后

3.1 脂聯(lián)素與心肌梗死

Wang等［19］通過建立大鼠心肌缺血預(yù)處理(myocardial ischemia preconditioning，IPC)模型及心肌梗死(MI)模型，隨機(jī)分為空白對(duì)照組、IPC組、單純MI組及IPC+MI組。發(fā)現(xiàn)IPC+MI組大鼠MI面積明顯小于MI組(P＜0.05)。IPC組大鼠心肌組織中脂聯(lián)素mRNA的表達(dá)在6 h和12 h分別是空白對(duì)照組的2.2倍和2.1倍(P＜0.05)。脂聯(lián)素在缺血區(qū)的表達(dá)明顯高于非缺血區(qū)(P＜0.05)。這說明IPC可減少M(fèi)I的面積，IPC后心肌組織和血漿中脂聯(lián)素表達(dá)水平均升高，提示脂聯(lián)素參與了IPC的心肌保護(hù)作用。此外，Dêbi?ski等［20］通過導(dǎo)管擴(kuò)張球囊阻塞豬左冠狀動(dòng)脈前降支60 min做成急性MI模型14例。其中試驗(yàn)組(n =7)通過導(dǎo)管在冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入50μg脂聯(lián)素，對(duì)照組給予安慰劑。2 d后處死動(dòng)物，處死之前MI面積染色。結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組的MI面積較?。?11.7±4.9)%vs(20.5±5.6)%，占整個(gè)心肌面積比例，P=0.01］，且試驗(yàn)組的左心室射血分?jǐn)?shù)較高、心肌細(xì)胞凋亡較少。這說明脂聯(lián)素應(yīng)用于MI是安全可行的，經(jīng)脂聯(lián)素治療后MI面積明顯減少。

Antonopoulos等［21］測(cè)定了594例受試者脂聯(lián)素基因rs1501299和rs2241766的基因型及血清脂聯(lián)素水平，其中462例冠心病(經(jīng)血管造影證實(shí))患者作為試驗(yàn)組，132例無冠心病患者為對(duì)照組。結(jié)果顯示rs2241766基因型對(duì)循環(huán)脂聯(lián)素水平?jīng)]有影響。對(duì)照組rs1501299的T/T等位基因攜帶者表現(xiàn)為脂聯(lián)素水平降低(P=0.001)。rs1501299的T等位基因攜帶者M(jìn)I的風(fēng)險(xiǎn)增加(P=0.000 1)。

血漿脂聯(lián)素與冠心病的嚴(yán)重程度、預(yù)后之間的關(guān)系已得到了證實(shí)，即使在MI的傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素得到糾正后，具有較高脂聯(lián)素水平的受試者M(jìn)I的風(fēng)險(xiǎn)亦會(huì)顯著減少。綜上，脂聯(lián)素水平及其基因單核苷酸多態(tài)性是評(píng)估MI嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要因素之一，脂聯(lián)素在MI過程中起到重要的保護(hù)作用。

3.2 脂聯(lián)素與心肌缺血-再灌注損傷

研究證實(shí)，脂聯(lián)素對(duì)心肌缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用，但機(jī)制尚未明確。脂聯(lián)素可以激活蛋白激酶A(PKA)，但早先并不確定這與脂聯(lián)素的心臟保護(hù)作用相關(guān)。Zhang等［22］發(fā)現(xiàn)再灌注前10 min給予脂聯(lián)素(2μg/g)顯著提高了心臟PKA的活性，從而減少氧化應(yīng)激，縮小梗死面積。通過心肌內(nèi)注射 PKA-siRNAs抑制心臟PKA的表達(dá)(knockdown of cardiac PKA expression，PKA-KD)(抑制＞70%)則使脂聯(lián)素的心臟保護(hù)作用顯著抑制。脂聯(lián)素通過抑制心肌缺血-再灌注誘導(dǎo)的還原型輔酶Ⅱ氧化酶過表達(dá)、超氧化物的過度產(chǎn)生以及核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)激酶抑制劑的磷酸化來發(fā)揮保護(hù)心肌的作用。另外，脂聯(lián)素還可以通過作用于缺血-再灌注中硝化蛋白修飾以及顯著激活NF-κB來發(fā)揮心肌保護(hù)作用，PKA-KD幾乎抑制了脂聯(lián)素上述幾方面作用。

此外，Guo等［23］研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素通過上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATPase的活性，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激從而抑制心肌缺血-再灌注損傷。Lau等［24］制備了成年雄性小鼠心肌缺血模型，然后通過改變?nèi)毖嘧㈤g期，并測(cè)定脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素mRNA和蛋白表達(dá)以及血漿脂聯(lián)素和TNF-α的濃度。結(jié)果顯示脂聯(lián)素顯著減少了心肌缺血-再灌注損傷的發(fā)生。并證明把抗TNF-α和抗淋巴毒素-α(一種新型的脂聯(lián)蛋白的表達(dá)抑制物)結(jié)合起來是恢復(fù)脂聯(lián)素對(duì)缺血-再灌注損傷保護(hù)作用的最佳方法，綜上，脂聯(lián)素可以通過多種機(jī)制發(fā)揮對(duì)缺血-再灌注損傷后心肌的保護(hù)作用。

3.3 脂聯(lián)素與心室重塑

心室重塑是促使冠心病發(fā)展為心力衰竭的重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK能夠抑制各種刺激包括缺血引起的心肌肥厚［25］。脂聯(lián)素對(duì)心肌的保護(hù)作用主要是通過AMPK信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，脂聯(lián)素激活的AMPK在心肌細(xì)胞中可以增加葡萄糖和脂肪酸代謝進(jìn)而影響心臟的改造。脂聯(lián)素激活A(yù)MPK后可進(jìn)一步活化PPARα，抑制血管緊張素Ⅱ促進(jìn)的心肌纖維化。NF-κB活化是導(dǎo)致心肌肥厚的重要信號(hào)通路之一，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，脂聯(lián)素還可通過AMPK通路抑制血管緊張素Ⅱ促進(jìn)的NF-κB活化［26］。這些研究均表明，脂聯(lián)素活化的AMPK通路負(fù)性調(diào)節(jié)與心肌肥厚過程相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路和代謝變化。另有研究證實(shí)，與野生型小鼠相比，脂聯(lián)素缺失小鼠MI后發(fā)展為更加嚴(yán)重的左室擴(kuò)張、心肌細(xì)胞肥大與收縮功能障礙，而補(bǔ)充脂聯(lián)素后的小鼠左室擴(kuò)張、心肌細(xì)胞肥大減輕［27］。

4 展望

脂聯(lián)素不僅可在冠心病、2型糖尿病、胰島素抵抗、肥胖等方面發(fā)揮保護(hù)性作用，而且它還可被用來評(píng)估冠心病患者的風(fēng)險(xiǎn)，用于冠心病患者的早期干預(yù)治療，從而有利于冠心病患者的預(yù)后。雖然目前對(duì)脂聯(lián)素發(fā)揮作用的具體機(jī)制尚未完全明了，但是隨著對(duì)脂聯(lián)素研究的不斷深入，相信不久的將來會(huì)逐步認(rèn)識(shí)清楚，脂聯(lián)素將在冠心病的預(yù)防及治療等方面起到十分重要的作用。

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Research Progress of Adiponectin and Coronary Heart Disease

MA Feifan，LIU Bin，LIYue，LIU Guangzhong
(The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，Heilongjiang，China)

脂聯(lián)素是由脂肪組織分泌的一種細(xì)胞因子，與冠心病密切相關(guān)。脂聯(lián)素可以通過影響相關(guān)危險(xiǎn)因素降低冠心病的危險(xiǎn)程度，改善冠心病的預(yù)后?，F(xiàn)就近年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)脂聯(lián)素在冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素中的作用及其在治療預(yù)后等方面的研究進(jìn)展做一綜述。

脂聯(lián)素;冠心病;危險(xiǎn)因素;治療策略

Adiponectin is secreted by adipose tissue and is highly associated with coronary heart disease(CHD).The adiponectin may protect the CHD patient by reducing the risk of CHD，and improving prognosis for the CHD patient.This article reviews the current literature on risk factors，treatment and prognosis of CHD in China and overseas in recent years.

adiponectin;coronary heart disease;risk factors;treatment strategies

1004-3934(2015)01-0080-04

R541.4

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.022

2014-06-16

馬非凡(1987—)，碩士，主要從事冠心病研究。Email:18704650152@139.com

劉濱(1969—)，副主任醫(yī)師，主要從事心內(nèi)科臨床藥理研究。Email:Liubin0902@yahoo.com.cn;

李悅(1972—)，主任醫(yī)師，主要從事冠心病、冠狀動(dòng)脈介入、高血壓、心律失常等研究。Email:ly99ly@vip.163.com