戢太陽(yáng)，王燕秋，張仲林，楊 勝△

1.成都醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（成都 610500）；2.成都醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院（成都 610083）

鼻咽癌是鼻咽部上皮組織發(fā)生的惡性腫瘤，在我國(guó)南方地區(qū)發(fā)病率較高。鼻咽癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，單純放療中晚期鼻咽癌腫瘤，局部控制率低，療效不盡滿意，目前臨床多采用放療加化療的綜合治療方式，但腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）的產(chǎn)生嚴(yán)重影響臨床化療效果。MDR是指腫瘤細(xì)胞在接觸某一種化療藥物后，不僅對(duì)該藥物產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)某些與之結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制不同的化療藥物產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象。鼻咽癌MDR的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，本文通過(guò)總結(jié)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，從膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的鼻咽癌MDR、酶介導(dǎo)的鼻咽癌MDR以及細(xì)胞凋亡基因介導(dǎo)的鼻咽癌MDR等方面綜述鼻咽癌MDR的發(fā)生機(jī)制［1］，以期為臨床克服鼻咽癌 MDR、提高化療效果提供參考。

1 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的鼻咽癌MDR

MDR的產(chǎn)生與腫瘤細(xì)胞內(nèi)化療藥物達(dá)不到有效殺傷濃度有關(guān)，提示藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的改變尤其是藥物外排增多是耐藥產(chǎn)生的重要原因。細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白直接參與腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的外排作用，目前研究較深入的幾種與鼻咽癌MDR形成密切相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，分別是屬于膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ABC（ATP－binding cassette）家族成員的P－糖蛋白（p－glycoprotein，P－gp）、多 藥 耐 藥 相 關(guān) 蛋 白（multidrug resistance－associated protein，MRP）及其他一些膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如肺耐藥蛋白（lung resistance protein，LRP）。

1.1 P－gp

P－gp是由多藥耐藥基因（multidrug resistance－1 gene，mdr1）編碼的一種跨膜糖蛋白，其分子上有2個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)和12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。P－gp能利用ATP水解提供的能量，主動(dòng)和天然的疏水性化療藥物（如長(zhǎng)春堿類、紫杉醇類、鬼臼毒素類和蒽環(huán)類等）結(jié)合，將其泵出到細(xì)胞外，減少細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度；也可將藥物從其作用靶點(diǎn)分離到無(wú)關(guān)的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)如溶酶體內(nèi)，使靶點(diǎn)部位的藥物濃度降低，促使腫瘤細(xì)胞耐藥的產(chǎn)生［2－3］。

P－gp介導(dǎo)的MDR是目前研究中機(jī)制最為明確的MDR產(chǎn)生途徑。張政等［4］在71例已確診為中晚期鼻咽癌患者病理標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)P－gp陽(yáng)性表達(dá)率為57.7%（41/71），而在12例同期門診活檢病理為鼻咽黏膜慢性炎癥患者中未見P－gp表達(dá)。Ji等［5］發(fā)現(xiàn)X－射線照射誘導(dǎo)鼻咽癌高分化鱗癌CNE1細(xì)胞株中mdr－1及其編碼的P－gp表達(dá)上調(diào)后，CNE1細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性降低、耐藥性增強(qiáng)。王蕓蕓［6］利用siRNA干擾技術(shù)下調(diào)鼻咽癌低分化鱗癌5－8F細(xì)胞株中P－gp的表達(dá)，可一定程度逆轉(zhuǎn)5－8F細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥。P－gp高表達(dá)通常會(huì)導(dǎo)致MDR的產(chǎn)生，其已作為臨床判定耐藥性產(chǎn)生與否及估計(jì)預(yù)后的一個(gè)重要因素，具有較強(qiáng)的臨床指導(dǎo)意義。

1.2 MRP

MRP結(jié)構(gòu)和功能與P－gp相似，同樣以ATP供能轉(zhuǎn)運(yùn)藥物至細(xì)胞外，但 MRP介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)需要還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）的參與，通過(guò)識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)與GSH相耦合的底物（如順鉑、柔紅霉素和長(zhǎng)春新堿等）以降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度或引起藥物分布改變，產(chǎn)生腫瘤 MDR［7］。

楊寧等［8－9］采用免疫組化法檢測(cè) MRP在鼻咽癌化療非耐藥患者中陽(yáng)性表達(dá)率為40.0%（8/20），明顯低于化療耐藥患者的87.1%（27/31），二者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示 MRP高表達(dá)與鼻咽癌的耐藥性增加有關(guān)；其對(duì)鼻咽癌紫杉醇耐藥細(xì)胞株5－8F－PTX（＋）的研究還發(fā)現(xiàn)，下調(diào)生存素可降低MRP的表達(dá)，可不同程度地增強(qiáng)耐藥株對(duì)5－氟尿嘧啶（5－Fluorouracil，5－FU）、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇和順鉑的敏感性。韓建庚［10］研究發(fā)現(xiàn)，異長(zhǎng)春花堿可逆轉(zhuǎn)鼻咽癌CNE2/DDP細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性，其逆轉(zhuǎn)機(jī)制與降低CNE2/DDP細(xì)胞中MRP、mdr1的表達(dá)有關(guān)。以上研究表明，MRP的表達(dá)與鼻咽癌MDR的產(chǎn)生、發(fā)展及逆轉(zhuǎn)密切相關(guān)，鎖定MRP靶點(diǎn)，可用于鼻咽癌臨床MDR發(fā)生機(jī)制、藥物逆轉(zhuǎn)機(jī)制的相關(guān)研究。

1.3 LRP

LRP是由Scheper等從無(wú)P－gp過(guò)度表達(dá)的肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)并命名，其產(chǎn)生MDR的機(jī)制與P－gp、MRP等經(jīng)典的ABC超家族成員不同?；熕幬镞M(jìn)入細(xì)胞后，直接被分布在胞質(zhì)與核膜的LRP吸收進(jìn)其所構(gòu)成的穹窿體蛋白中間的空洞里，LRP不僅可阻止以胞核為靶點(diǎn)的藥物由核孔進(jìn)入胞核，還可通過(guò)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)和胞吐機(jī)制將藥物從胞質(zhì)內(nèi)排出到胞外，使胞內(nèi)藥物的絕對(duì)濃度降低產(chǎn)生耐藥［11］。烷化劑、卡鉑等一些非P－gp和MRP介導(dǎo)耐藥的化療藥物與此耐藥機(jī)制有關(guān)。

官樹雄等［12］運(yùn)用免疫組化SP法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，LRP在鼻咽癌組織中的表達(dá)明顯高于正常鼻咽黏膜組織，提示鼻咽癌具有較高的原發(fā)耐藥性。劉津等［13］通過(guò)誘導(dǎo)人鼻咽癌細(xì)胞TW03建立多藥耐藥細(xì)胞株TW03/DDP并研究其與LRP的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞的mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)水平均顯著高于親本細(xì)胞，鼻咽癌細(xì)胞內(nèi)LRP的表達(dá)水平越高則對(duì)抗腫瘤藥物敏感性越弱，耐藥性越強(qiáng)?？梢姡琇RP的表達(dá)可從一個(gè)側(cè)面反映鼻咽癌細(xì)胞的耐藥性及耐藥程度。

2 酶介導(dǎo)的鼻咽癌MDR

腫瘤細(xì)胞內(nèi)與耐藥相關(guān)的酶的變化包括藥物解毒酶高表達(dá)引起的胞內(nèi)藥物有效聚集減少或滅活，藥物靶酶的表達(dá)下降或活性減弱等均是誘導(dǎo)MDR產(chǎn)生的重要因素。目前已明確與鼻咽癌MDR相關(guān)的酶有谷胱甘肽S－轉(zhuǎn)移酶（glutathione S－transferase，GSTs）、DNA 拓 撲 異 構(gòu) 酶 Ⅱ（topoisomeraseⅡ，TopoⅡ）等。

2.1 GSTs

GSTs是由GSTs超基因家族的相應(yīng)基因編碼，與細(xì)胞解毒功能有關(guān)的一組酶，有α、μ和π等多種同工酶，以GSTs－π與腫瘤 MDR的關(guān)系最為密切。GSTs－π誘導(dǎo)MDR產(chǎn)生機(jī)制包括：1）清除過(guò)氧化物及自由基，減少對(duì)細(xì)胞的損傷；2）直接與藥物結(jié)合降低藥物活性；3）催化GSH與藥物結(jié)合，增加藥物水溶性，加速藥物轉(zhuǎn)化與排泄，以減輕其對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性作用。GSTs－π水平升高是腫瘤MDR產(chǎn)生的重要機(jī)制之一［14］。

Chen等［15］報(bào)道，GSTs－π在鼻咽癌原發(fā)灶、復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為58.0%（83/143）、69.8%（30/43）和 65.0%（13/20），72.2%原發(fā)性鼻咽癌存在GSTs－π和mdr1的共表達(dá)，提示二者表達(dá)之間具有相關(guān)性，GSTs－π和mdr1在表達(dá)調(diào)控上可能存在一定的協(xié)調(diào)性。劉津等［16］通過(guò)比較GSTs－π在鼻咽癌細(xì)胞TW03及誘導(dǎo)前者構(gòu)建的多藥耐藥株TW03/DDP中的表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)GSTs－π在耐藥細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于親本細(xì)胞（P＜0.01），提示GSTs－π高表達(dá)與順鉑耐藥密切相關(guān)，GSTs－π的上升可能導(dǎo)致了 TW03/DDP細(xì)胞MDR的產(chǎn)生。當(dāng)前有多項(xiàng)腫瘤臨床研究報(bào)道證實(shí)，GSTs－π高表達(dá)的腫瘤對(duì)以順鉑為主的化療方案不敏感，為合理制定鼻咽癌化療方案提供了參考。

2.2 TopoⅡ

TopoⅡ又稱回旋酶，是存在于細(xì)胞核內(nèi)的一種與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、損傷、修復(fù)及染色體分離密切相關(guān)的重要核酶。依托泊甙（VP－16）、多柔比星和米托蒽醌等多種抗腫瘤藥物以TopoⅡ?yàn)榘忻?，TopoⅡ介導(dǎo)這些藥物與DNA結(jié)合，形成DNA穩(wěn)定斷裂復(fù)合物，發(fā)揮細(xì)胞毒作用。當(dāng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)TopoⅡ的表達(dá)水平下降、磷酸化水平提高及基因位點(diǎn)發(fā)生突變或缺失時(shí)，TopoⅡ酶水平降低或酶活性減弱，化療藥物的作用靶點(diǎn)隨之減少，其殺傷腫瘤細(xì)胞的作用減弱，直接導(dǎo)致耐藥的發(fā)生［17］。

李冰等［18］免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TopoⅡ的陽(yáng)性表達(dá)在中、低分化鼻咽癌鱗癌中為96%（49/51），這與臨床上中、低分化鱗癌對(duì)化療藥物敏感，療效較好相符。陶仲?gòu)?qiáng)等［19］檢測(cè)56例鼻咽癌患者的腫瘤組織，TopoⅡ陽(yáng)性率為75%（42/56），呈高表達(dá)，分別對(duì)（順鉑＋5－FU）和（卡鉑＋5－FU）兩組化療方案療效進(jìn)行比較，TopoⅡ陽(yáng)性組化療療效均優(yōu)于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。據(jù)此提示：TopoⅡ表達(dá)水平與化療耐藥程度呈負(fù)相關(guān)，表達(dá)越高，對(duì)化療越敏感，這同P－gp、GSTs－π引起的 MDR有明顯區(qū)別，被稱為非典型MDR機(jī)制。

3 凋亡調(diào)控基因介導(dǎo)的鼻咽癌MDR

細(xì)胞凋亡是一種程序性死亡的過(guò)程，多數(shù)化療藥物通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。腫瘤細(xì)胞MDR的產(chǎn)生多與相應(yīng)的凋亡調(diào)控基因表達(dá)失控所引發(fā)的凋亡通路抑制有關(guān)。研究已證實(shí)，細(xì)胞凋亡途徑上的相關(guān)基因，如突變p53基因、Bcl－2基因等均參與了鼻咽癌MDR的形成。

3.1 p53基因

p53基因有野生型和突變型兩種形式。野生型p53為重要的抑癌基因，對(duì)凋亡有促進(jìn)作用。當(dāng)p53基因發(fā)生突變時(shí)（突變型p53），其對(duì)細(xì)胞凋亡的調(diào)控出現(xiàn)異常，此時(shí)化療藥物誘發(fā)的細(xì)胞凋亡受到抑制，致使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受明顯增強(qiáng)。同時(shí)突變型p53可以特異性激活mdr1轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子上調(diào)mdr1的表達(dá)誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生［20］。

張政等［4］運(yùn)用免疫組化法研究重組人p53腺病毒（rAd－p53）注射治療前后鼻咽癌原發(fā)灶中 P－gp、LRP和MRP的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)rAd－p53瘤內(nèi)注射治療后，P－gp、LRP和MRP蛋白表達(dá)水平均明顯下降，并且rAd－p53基因治療加放化療組病例腫瘤消除率較單純放化療組提高了4.7倍，提示患者內(nèi)源性p53水平與耐藥蛋白呈負(fù)相關(guān)。劉海等［21］利用納米脂質(zhì)體將野生型p53基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入人鼻咽癌HNE1細(xì)胞內(nèi)并表達(dá)p53蛋白，發(fā)現(xiàn)其具有明顯誘導(dǎo)HNE1細(xì)胞凋亡的作用。Ren等［22］用攜帶wtp53的腺病毒感染鼻咽癌細(xì)胞CNE1，結(jié)果同樣證實(shí)野生型p53基因的導(dǎo)入，可加快CNE1細(xì)胞的凋亡，對(duì)鼻咽癌細(xì)胞的MDR有逆轉(zhuǎn)作用。臨床上以患者體內(nèi)的p53基因?yàn)榘悬c(diǎn)，通過(guò)藥物干預(yù)其在體內(nèi)的表達(dá)從而發(fā)揮治療作用，p53基因表達(dá)水平變化同時(shí)也是相關(guān)基因藥物在臨床上使用療效評(píng)價(jià)的一個(gè)重要指標(biāo)。

3.2 Bcl－2基因

Bcl－2基因是最重要的細(xì)胞凋亡抑制基因，Bcl－2基因過(guò)度表達(dá)可抑制化療藥物等誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。Yin等［23］利用RNA干擾技術(shù)下調(diào)CNE1細(xì)胞中Bcl－2基因的表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)CNE1細(xì)胞的增殖不受影響，但其對(duì)順鉑的藥物敏感性顯著增強(qiáng)。Lacy等［24］運(yùn)用Bcl－2寡義反核苷酸G3139可抑制鼻咽癌C666－1細(xì)胞的體外增殖及提高順鉑在轉(zhuǎn)導(dǎo)的鼻咽癌模型中的抗腫瘤效應(yīng)。由此可見，下調(diào)或者阻斷Bcl－2基因表達(dá)，可增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，促進(jìn)其凋亡從而逆轉(zhuǎn)耐藥?？梢?，凋亡抑制基因Bcl－2在鼻咽癌多藥耐藥細(xì)胞中的高表達(dá)，是導(dǎo)致其細(xì)胞凋亡受抑制的重要原因，對(duì)于鼻咽癌多藥耐藥的產(chǎn)生具有重要意義，也可作為判定化療逆轉(zhuǎn)多藥耐藥效果的一個(gè)重要指標(biāo)。

3.3 其他基因

左強(qiáng)等［25］誘導(dǎo)建立鼻咽癌西妥昔單抗耐藥細(xì)胞5－8F/Erbitux，并檢測(cè)發(fā)現(xiàn) H－ras基因擴(kuò)增與過(guò)表達(dá)是導(dǎo)致5－8F/Erbitux細(xì)胞對(duì)西妥昔單抗耐藥的主要機(jī)制之一。郜儒［26］通過(guò)特異性siRNA分子轉(zhuǎn)染CNE1/Taxol細(xì)胞株抑制紫杉醇耐藥基因（TXR1）的表達(dá)，其耐藥性明顯降低，提示TXR1基因可能參與了紫杉醇耐藥的產(chǎn)生。其他研究［27］表明，端粒酶活性的上升，缺氧誘導(dǎo)因子－1（hypoxia indueible factor－l，HIF－1）表達(dá)上調(diào)［28］，器官微環(huán)境改變等眾多因素均可能參與了鼻咽癌MDR的產(chǎn)生。

4 結(jié)論與展望

鼻咽癌MDR的形成是多基因、多環(huán)節(jié)綜合作用的結(jié)果，細(xì)胞內(nèi)藥物有效濃度的降低、解毒酶的過(guò)度表達(dá)、抗癌藥物靶點(diǎn)的低表達(dá)和細(xì)胞凋亡通路的抑制等多種因素的變化均參與了鼻咽癌MDR的產(chǎn)生。鼻咽癌MDR已涉及臨床多種常用的抗腫瘤藥物，是困擾鼻咽癌臨床治療的一大難題?，F(xiàn)有研究多是以耐藥細(xì)胞株為研究對(duì)象的體外實(shí)驗(yàn)，缺乏人體實(shí)驗(yàn)和臨床觀察的相關(guān)證據(jù)；提出的MDR逆轉(zhuǎn)劑也是基于某一經(jīng)典耐藥機(jī)制在體外部分逆轉(zhuǎn)MDR，往往忽略了其他機(jī)制的共同影響，無(wú)法全面深入地闡明其分子機(jī)制；逆轉(zhuǎn)劑本身的毒副作用，也限制了其真正走向臨床。筆者相信隨著對(duì)鼻咽癌MDR研究的不斷深入以及更多高效、低毒和高選擇性逆轉(zhuǎn)劑的發(fā)現(xiàn)并逐步應(yīng)用于臨床，上述問(wèn)題均將得到逐步解決，鼻咽癌的臨床防治將取得更大的突破。

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