陳 佳，劉 鵬

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000)

血清膽紅素水平與糖尿病微血管并發(fā)癥關(guān)系研究進(jìn)展

陳 佳，劉 鵬

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000)

血清膽紅素；微血管并發(fā)癥；氧化應(yīng)激

糖尿病腎病(DN)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)為糖尿病(DM)主要的微血管并發(fā)癥。其主要發(fā)病機(jī)制為氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激產(chǎn)生過多的自由基與胰島細(xì)胞損傷、胰島素抵抗、糖基化終末產(chǎn)物形成、己糖胺途徑、蛋白激酶C途徑、多元醇通路緊密相關(guān)[1]。因此，降低氧化應(yīng)激水平有益于防治糖尿病微血管并發(fā)癥。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清膽紅素為一種很強(qiáng)的內(nèi)源性抗氧化劑?，F(xiàn)將血清膽紅素水平與糖尿病微血管并發(fā)癥關(guān)系的研究情況綜述如下。

1 糖尿病微血管病變與氧化應(yīng)激概述

高糖促進(jìn)線粒體電子傳遞鏈生成的電力學(xué)梯度產(chǎn)生活性氧族(ROS),增加超氧自由基的生成。氧化應(yīng)激主要由ROS介導(dǎo)，過多的ROS抑制三磷酸甘油醛脫氫酶(GAP-DH) 活性, 激活幾乎所有已知的與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通道[2]，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂，通過增加糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的形成，誘導(dǎo)DNA鏈的降解，激活多聚酶，引起一氧化氮合酶(eNOS)功能紊亂，激活促分裂素原活化蛋白激酶-38(P38)和其他氧化應(yīng)激途徑，引起細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂。葡萄糖濃度增加除了通過多元醇通路導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)外，還可以抑制6-磷酸葡萄糖脫氫酶，后者催化磷酸戊糖途徑的第一步反應(yīng)，是細(xì)胞內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的主要來源。此外，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度升高會(huì)導(dǎo)致線粒體中過多的電子被傳遞到氧分子，從而產(chǎn)生過氧化的氧分子[3]。血管壁產(chǎn)生過氧化物最重要的來源是NADPH氧化酶。糖尿病時(shí)，山梨醇途徑和多聚酶途徑引起NADPH/NAD+比例增加，激活NADPH氧化酶。高濃度的葡萄糖和游離脂肪酸可通過激活蛋白激酶C使NADPH氧化酶活性增加。氧化應(yīng)激可以通過降解NO，抑制其介導(dǎo)的內(nèi)皮功能，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)還原型四氫蝶呤(BH4)活性濃度降低，進(jìn)而使NOS氧化和還原酶結(jié)構(gòu)域接耦聯(lián)，導(dǎo)致氧分子氧化取代精氨酸氧化，過氧化物合成取代NO[4]。

2 血清膽紅素與糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)系

Stocker等[5]首次論證了膽紅素具有抗氧化的作用。其后隨著人們對血紅素加氧酶(HO)/一氧化碳膽紅素系統(tǒng)研究不斷深入,發(fā)現(xiàn)血紅蛋白代謝產(chǎn)物膽紅素及HO本身均具有極強(qiáng)抗氧化、抗炎及抑制細(xì)胞凋亡能力[6-7]。通過其所含的延伸共軛雙鍵體系和活化氫原子可清除自由基，具有比維生素 E 更強(qiáng)的抗氧化作用[8]，1 mol/L 直接膽紅素能夠清除2 mol/L 過氧化自由基[1]。生理濃度下的膽紅素具有防止 LDL 脂質(zhì)過氧化的作用[9]。在以上研究的基礎(chǔ)上，血清膽紅素作為重要內(nèi)源性抗氧化劑，有望成為糖尿病微血管并發(fā)癥防治的新方向，成為了當(dāng)前學(xué)者研究的熱點(diǎn)之一。

2.1糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病微血管的特征性病變，具有高致死率。減少腎臟的氧化應(yīng)激損傷是提高其存活率的關(guān)鍵。Fujii等[10]通過對2種嚙齒動(dòng)物模型(遺傳性高膽紅素和膽綠素的糖尿病鼠)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2組蛋白尿減少，腎小球系膜擴(kuò)張明顯減少，生長因子-β1和纖維蛋白的表達(dá)向正常化轉(zhuǎn)變，同時(shí)腎單元中糖NADPH氧化酶表達(dá)減少，故認(rèn)為膽紅素、 膽綠素可通過降低腎單元中糖NADPH氧化酶抑制超氧化物和活性氧的產(chǎn)生，減少氧化應(yīng)激損傷。一項(xiàng)對2 511例2型糖尿病患者的前瞻性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，入組1年后血清膽紅素濃度與蛋白尿水平密切相關(guān)，且進(jìn)行膽紅素濃度的調(diào)整后蛋白尿逐漸減少，故提出血清膽紅素濃度是影響血紅蛋白值與腎病進(jìn)展的關(guān)鍵因素[11]。Han等[12]將93 909例(年齡18～93歲，47%女性)入選者按照血清膽紅素濃度分為5組，糖尿病和糖尿病腎病發(fā)病率分別為6.7%和0.8%。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)膽紅素濃度越高男性和女性人群的糖尿病發(fā)病率越低，女性人群的糖尿病腎病發(fā)病率越低。同時(shí)，血清膽紅素水平與胰島素耐藥性、C反應(yīng)蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。Zelle等[13]將血清膽紅素具有抗氧化應(yīng)激、保護(hù)腎臟作用提升到了臨床水平。Takayanagi等[14]進(jìn)行關(guān)于生活方式相關(guān)疾病的研究，收集了日本九州地區(qū)2003—2009年的12 949例資料，橫斷面研究顯示血清膽紅素水平與2型糖尿病患病率成反比，并進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)膽紅素前體膽綠素造模的糖尿病腎病鼠更少的蛋白尿和腎臟的病變。艾世輝等[15]根據(jù)蛋白尿情況將87例糖尿病腎病患者分為清蛋白尿組、微量清蛋白尿組、正常血清蛋白尿組，分別測定血清總膽紅素水平、超氧化物歧化酶活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其結(jié)果均與尿微量蛋白排泄率呈負(fù)相關(guān)，而兩者之間呈正相關(guān)。陳宇等[16]研究2型糖尿病患者血清膽紅素及血脂水平與糖尿病腎病發(fā)生之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)間接膽紅素為糖尿病腎病的保護(hù)性因子，相關(guān)性分析顯示低密度脂蛋白(LDL) 與間接膽紅素呈負(fù)相關(guān)。Saito等[17]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清膽紅素對1型糖尿病腎病的患者具有抗氧化應(yīng)激、延緩氧化損傷作用。Zheng等[18]通過對化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于膽綠素的藻青蛋白和藻青素進(jìn)行研究，將糖尿病腎病模型的老鼠分為藻青蛋白組和藻青素組，分別口服投藥藻青蛋白和藻青素，發(fā)現(xiàn)藻青蛋白組投藥10周后，蛋白尿和腎小球系膜擴(kuò)張減少，腫瘤生長因子和纖維結(jié)合蛋白水平正?；?，且同樣的結(jié)果在藻青素組投藥2周后出現(xiàn)，提示藻青蛋白、藻青素、膽綠素、膽紅素均可抑制依賴NADPH酶的過氧化物的產(chǎn)生，降低氧化應(yīng)激。Tesch等[19]對糖尿病腎病模型的老鼠測試膽綠素和炎癥抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、先進(jìn)的糖化終端產(chǎn)品等抗氧化應(yīng)激作用發(fā)現(xiàn)，膽紅素的前體膽綠素也是治療糖尿病腎病小鼠新的潛在的治療藥物。

以上研究表明，高濃度血清膽紅素可延緩糖尿病腎病的發(fā)展，而低濃度血清膽紅素可能加速氧化應(yīng)激，增加糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)；糖尿病腎病的一些其他危險(xiǎn)因素也與血清膽紅素存在一定的關(guān)系。

2.2糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變是最常見的微血管病變，是致盲的主要因素之一。目前很多學(xué)者就血清膽紅素對糖尿病視網(wǎng)膜病變抗氧化應(yīng)激展開了研究。Yasuda等[20]進(jìn)行以人群為基礎(chǔ)的橫斷面研究，從3 119名Hisayama研究參與者中，入組了1 672例糖尿病患者和糖耐量受損(IGM)患者，并經(jīng)眼底造影檢查評估后按照新的分級標(biāo)準(zhǔn)分級，按血清膽紅素水平高低分為4組，將眼底病變程度、血清膽紅素水平、年齡、相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic分析發(fā)現(xiàn)，生理范圍內(nèi)，血清膽紅素水平越高，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率越低，血清膽紅素水平升高可能是預(yù)防DM和IGM患者糖尿病視網(wǎng)膜病變,低濃度膽紅素可作為糖尿病視網(wǎng)膜病變一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Najam等[21]用了同樣的實(shí)驗(yàn)方法調(diào)研了中國1 761名40歲以上的糖尿病人群，同樣顯示血清膽紅素水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變呈負(fù)相關(guān)，對于中國的高齡人群,這將作為一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

同型半胱氨酸具有血管內(nèi)皮細(xì)胞毒性，血清膽紅素具有抗氧化和消炎作用。Cho[22]研究顯示血清膽紅素水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率呈正相關(guān)，同型半胱氨酸和膽紅素可能是糖尿病視網(wǎng)膜病變的生物學(xué)標(biāo)志物，高血漿同型半胱氨酸水平和低總膽紅素水平均增加糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。馮偉等[23]將253例2型糖尿病患者分為無視網(wǎng)膜(NDR)病變組(病程≥10 年)與增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變組(PDR)，比較2組膽紅素水平的差異，對2組之間有差異的參數(shù)進(jìn)行Logistic 回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)NDR組中直接膽紅素較PDR組高；膽紅素作為體內(nèi)的生理性抗氧化劑，可能在糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展中起到保護(hù)性作用。杜瑋等[24]選取2型糖尿病患者96例，根據(jù)眼底檢查結(jié)果分為無糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病視網(wǎng)膜病變組，比較2組患者血清膽紅素水平的差異，結(jié)果糖尿病視網(wǎng)膜病變患者存在血清膽紅素的降低，這可能與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。同時(shí)，對于1型糖尿病視網(wǎng)病變，Tiwari等[25]研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白氧化酶系統(tǒng)活躍，氧化應(yīng)激水平高，血清膽紅素同樣有抗氧化的作用。

血清膽紅素與糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究目前較糖尿病腎病少，但并不代表其相關(guān)性小。目前研究肯定了其存在正相關(guān)，并且間接膽紅素對糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響較大，且對于PDR作用更為明顯。

3 小 結(jié)

血清膽紅素為很強(qiáng)的內(nèi)源性抗氧化劑和消炎劑，可減少糖尿病微血管病變氧化應(yīng)激損傷，起到防治并發(fā)癥的作用。目前國內(nèi)外最新的研究大多肯定了這一點(diǎn)，但只是探討了生理范圍內(nèi)較高水平的血清膽紅素為糖尿病微血管病變抗氧化的保護(hù)劑，目前仍存在一些空缺：①?zèng)]有就低血清膽紅素臨床預(yù)警值展開研究；②沒有血清膽紅素預(yù)警值出現(xiàn)后的具體干預(yù)措施的研究；③針對促進(jìn)膽紅素水平升高的一些新的藥物臨床研究較少。

總之，血清膽紅素對糖尿病微血管病變的預(yù)警值探索性研究不容小覷，進(jìn)一步的研究將為糖尿病微血管病變的防治帶來新的轉(zhuǎn)機(jī)。

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2014-04-05