畢俊芳，李雪松，陳亦偉，胡秉賢

(河北省石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

綜 述

養(yǎng)正消積膠囊治療惡性腫瘤臨床和實(shí)驗(yàn)研究近況

畢俊芳，李雪松，陳亦偉，胡秉賢

(河北省石家莊市中醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

養(yǎng)正消積膠囊；惡性腫瘤；臨床研究；實(shí)驗(yàn)研究

養(yǎng)正消積膠囊是吳以嶺院士在絡(luò)病理論指導(dǎo)下研發(fā)的國家級抗癌中成藥，主要由女貞子、靈芝、人參、炒白術(shù)、黃芪、莪術(shù)、絞股藍(lán)、白花蛇舌草、茯苓、半枝蓮、土鱉蟲、雞內(nèi)金、蛇莓、白英、茵陳蒿、徐長卿等組成，具有健脾補(bǔ)腎、散結(jié)通絡(luò)、解毒抗癌之功效。開發(fā)本方的初衷是用于對失去手術(shù)機(jī)會的原發(fā)性肝癌進(jìn)行輔助治療，配合介入治療，提高療效，改善患者生活質(zhì)量。而近年來，許多學(xué)者在辨證基礎(chǔ)上，將其用于肺癌、胃癌、食管癌等多種腫瘤的輔助治療中，均取得了較好的臨床療效；并且最近一般時期關(guān)于該藥物的實(shí)驗(yàn)研究也逐漸展開。本文現(xiàn)針對養(yǎng)正消積膠囊治療惡性腫瘤的臨床和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 臨床研究

1.1肝癌 羅利瓊等[1]對失去手術(shù)機(jī)會的肝癌患者施以放射治療，同時讓患者持續(xù)服用養(yǎng)正消積膠囊至放射治療結(jié)束后2個月；觀察發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合治療能減輕患者腹脹、厭食、疼痛等不適癥狀，促使患者進(jìn)食量增多，體質(zhì)量增加，生活質(zhì)量提高，取得了很好的臨床緩解率。馮景見等[2]選擇中晚期肝癌患者60例，隨機(jī)分為治療組(養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù))和對照組(單用肝動脈化療栓塞術(shù))，觀察發(fā)現(xiàn)治療組生活質(zhì)量總的改善程度要優(yōu)于對照組，對照組肝功能損傷及白細(xì)胞下降幅度均較治療組嚴(yán)重。提示養(yǎng)正消積膠囊能在一定程度上防止和減輕TACE術(shù)后的不良反應(yīng)，提高患者治療的耐受性。另一項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)合治療后，患者的無進(jìn)展生存期延長，卡氏評分提高，用藥3個月后患者外周血T淋巴細(xì)胞CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，NK值均增高，血管細(xì)胞內(nèi)皮因子(VEGF),成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和血甲胎蛋白(AFP)水平均下降，認(rèn)為養(yǎng)正消積膠囊之所以能延長生存期，可能與其能提高免疫功能，加強(qiáng)免疫監(jiān)視及阻止腫瘤新生血管的生成有關(guān)[3]。

1.2胃癌 崔興俊等[4]將106例進(jìn)展期胃癌患者隨機(jī)分為治療組(55例)與對照組(51例)，2組均給予FOLFOX4方案化療，治療組加用養(yǎng)正消積膠囊口服(4粒/次，3次/d)；結(jié)果：2組患者癌組織增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、p53蛋白及VEGF陽性表達(dá)率均呈下降趨勢，并且治療組下降幅度高于對照組，提示養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療療效更好，能夠有效地拮抗胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性表型，阻斷腫瘤細(xì)胞的生成及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡；該作者的另一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)正消積膠囊能夠使CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平升高，提示其具有增強(qiáng)免疫功能的作用[5]。蘇連明等[6]將62例胃癌術(shù)后患者隨機(jī)分為治療組(34例)和對照組(28例)，均接受FOLFOX4方案化療6個周期；治療組加服用養(yǎng)正消積膠囊，每3周為1個周期；結(jié)果：治療組骨髓抑制發(fā)生率低于對照組，卡氏評分則高于對照組；說明養(yǎng)正消積膠囊能減輕化療的不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，從而能保證化療方案的順利實(shí)施。曹晶杰等[7]觀察也發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合FOLFOX4方案化療，能減輕骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，防止卡氏評分降低，發(fā)現(xiàn)患者肝功能損傷的發(fā)生率低于單用化療者。裴俊文等[8]在一項(xiàng)對老年晚期胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合替吉奧膠囊對老年晚期胃癌的骨髓、肝功能影響較小，生活質(zhì)量未受到嚴(yán)重影響，消化道反應(yīng)較?。淮隧?xiàng)研究為不能耐受強(qiáng)烈化療的老年胃癌患者提供了一種治療的新思路。

1.3肺癌 束家和等[9]選擇分期在Ⅲ期及以上的非小細(xì)胞肺癌患者，均符合氣虛瘀毒證的分型標(biāo)準(zhǔn)；隨機(jī)分為治療組和對照組，2組患者均接受GP方案(吉西他濱+順鉑)化療，21d為1個周期，共2個周期；治療組在化療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)正消積膠囊口服(4粒/次，3次/d)，連續(xù)服用21d為1個療程，共用2個療程；經(jīng)觀察發(fā)現(xiàn)，治療組患者的多項(xiàng)中醫(yī)臨床癥候均有顯著改善，卡氏評分和NK細(xì)胞、T細(xì)胞亞群、白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子水平均明顯提高，而骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎損傷的發(fā)生概率及嚴(yán)重程度均不及對照組，腫瘤控制率及臨床獲益率高于對照組。此項(xiàng)研究拓寬了治療的思路，養(yǎng)正消積膠囊能在一定程度上調(diào)動機(jī)體的免疫功能，從而提高機(jī)體自身的抗腫瘤能力，認(rèn)為其通過多個靶點(diǎn)發(fā)揮抗腫瘤功效。不同于束家和針對的只是非小細(xì)胞肺癌患者，邢力剛等[10]的研究對象為晚期肺癌患者，樣本量更大，研究對象更為寬泛，進(jìn)一步明確了養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合化療具有減毒增效之功。

老年肺癌患者因年高體弱，并常伴有多種內(nèi)科疾病，影響了常規(guī)放療和化療方案的實(shí)施；目前對于患非小細(xì)胞肺癌、病理分期為Ⅲ期的老年患者，尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案；針對這部分老年患者，劉霞[11]采用養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合放射治療作為治療組，單純放射治療作為對照組；觀察發(fā)現(xiàn)2組近期療效比較差異不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但治療組臨床癥狀及生活質(zhì)量改善均優(yōu)于對照組；CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞水平均提高，而對照組則呈下降趨勢；這再一次證實(shí)了養(yǎng)正消積膠囊的免疫增強(qiáng)作用。

1.4食管癌 吳冬梅等[12]對失去手術(shù)機(jī)會或者因自身其他疾病不能實(shí)施手術(shù)的食管癌患者，在采用放射治療的同時加用養(yǎng)正消積膠囊口服(4粒/次，3次/d)，治療周期為28d，觀察中西醫(yī)結(jié)合治療方案對患者生存質(zhì)量的改善作用，作者采用較為客觀的生活質(zhì)量核心量表(EORTCQLQ-C30) 和食管癌補(bǔ)充模式表(QLQ-0ESI8) ，而不是傳統(tǒng)常用的卡氏或者ECOG評分量表，這就保證了此項(xiàng)研究結(jié)果的客觀性；觀察發(fā)現(xiàn)接受2種治療方法的患者，在采用QLQ-C30 量表評定結(jié)果中，疲勞、失眠及消化道反應(yīng)如食欲喪失、惡心嘔吐、腹瀉的發(fā)生概率低；采用QLQ-OESI8 量表中，口干、食欲減退及咳嗽此三項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于單用放射治療組。放療作為不能手術(shù)的食管癌患者的重要治療方法，常因其不良反應(yīng)而限制了其臨床應(yīng)用，部分患者甚至中斷治療，由此造成生存期縮短；養(yǎng)正消積膠囊聯(lián)合放療能夠有效保障放射治療的順利進(jìn)行，還能改善患者生活質(zhì)量，值得臨床選擇應(yīng)用。郜娜娜等[13]通過觀察發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)正消積膠囊用于接受化療的晚期食管癌患者，能減輕化療不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，保證了化療方案的順利進(jìn)行。

1.5其他腫瘤 張瑩等[14]對接受化療的乳腺癌患者，在開始化療的第1天即給予養(yǎng)正消積口服(4粒/次，3次/d)，持續(xù)服用21d。觀察發(fā)現(xiàn)患者的消化道反應(yīng)發(fā)生率低，生活質(zhì)量未見明顯下降，為化療方案的進(jìn)一步實(shí)施提供了保障。 束家和等[15]選擇中醫(yī)辨證屬于氣虛瘀毒型的大腸癌患者共計(jì)320例，隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各160例，均采用FOLFOX方案化療， 治療組同時加用養(yǎng)正消積膠囊口服(4粒，3次/d)，14d為1個治療周期，連續(xù)治療4個周期后評價(jià)療效；結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)體瘤客觀有效率及中醫(yī)臨床癥候和患者生活質(zhì)量評分，治療組均優(yōu)于對照組；免疫指標(biāo)如NK細(xì)胞和外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平均得以提高，VEGF和IL-8水平下降，上述各項(xiàng)指標(biāo)的改善幅度治療組亦優(yōu)于對照組；而且治療組患者化療的骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝腎毒性發(fā)生率低于對照組。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1體外實(shí)驗(yàn)

2.1.1抑制腫瘤細(xì)胞的黏附和遷移DME25是從養(yǎng)正消積膠囊中提取的活性產(chǎn)物，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其對乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌細(xì)胞及骨肉瘤細(xì)胞的體外生長沒有明顯影響，表明其抗癌機(jī)制并不依賴于對癌細(xì)胞生長的抑制作用；但是，癌細(xì)胞的特征還包括黏附、遷移和侵襲，最終發(fā)展成轉(zhuǎn)移性病變。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)DME25能夠濃度依賴性抑制癌細(xì)胞的黏附和細(xì)胞遷移[16-17]。隨后的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)正消積膠囊可以顯著干預(yù)磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT) 信號通路[16]，而該通路在腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起了關(guān)鍵的作用，阻斷該通路，也就意味著抑制了腫瘤細(xì)胞的黏附和遷移，從而有效控制腫瘤的病變發(fā)展。

2.1.2抑制腫瘤血管生成 血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散過程中的一個重要事件，抗血管生成劑已成為一種新的治療選擇。血管生成與細(xì)胞黏附、遷移和FAK信號途徑等密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[18]，養(yǎng)正消積膠囊提取物DME25能夠顯著抑制體外血管內(nèi)皮細(xì)胞小管的形成，細(xì)胞基質(zhì)黏附和遷移是血管生成的前提條件和關(guān)鍵因素，故認(rèn)為DME25抑制血管生成的作用很可能是通過阻斷黏附和遷移來實(shí)現(xiàn)的；粘著斑激酶(FAK)是血管生成過程中的重要的信號通路[19-20]；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，使用FAK抑制劑能顯著增強(qiáng)DME25的作用效果[18]，表明DME25能夠抑制內(nèi)皮細(xì)胞FAK的磷酸化，認(rèn)為養(yǎng)正消積膠囊抑制對體外血管生成有顯著影響，這種作用至少部分是通過阻斷FAK通路來實(shí)現(xiàn)的。

2.2體內(nèi)試驗(yàn) 符文明等[21]建立食管鱗癌模型小鼠，給予養(yǎng)正消積膠囊治療，發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)骨髓抑制情況，相反還能維持一定數(shù)量的白細(xì)胞、單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，能維持和提高機(jī)體免疫功能，對于減少和消除癌細(xì)胞有積極的意義，從而有利于延長生存期。姜文國等[22]將人骨肉瘤細(xì)胞株MG63接種于裸鼠皮下，建立體內(nèi)骨肉瘤模型，通過口服和腹腔注射兩種途徑，觀察DME25體內(nèi)抗腫瘤作用；發(fā)現(xiàn)DME25在體內(nèi)能顯著抑制腫瘤生長，與口服途徑相比，腹腔途徑在早期更有效；認(rèn)為DME25可能是通過抑制FAK和樁蛋白磷酸化來達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)的。

3 結(jié) 語

養(yǎng)正消積膠囊已廣泛用于多種惡性腫瘤的輔助治療，在肝癌、肺癌、胃癌等治療中配合放療、化療或者介入治療，能提高療效，改善患者生活質(zhì)量，從而保證了治療方案的有效實(shí)施，對改善患者預(yù)后有很大助益。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，其能抑制腫瘤血管生成，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的黏附和遷移；體內(nèi)試驗(yàn)顯示其有提高免疫功能的作用。養(yǎng)正消積膠囊是由不同性質(zhì)和功效的藥物組成的一種復(fù)方制劑，抗腫瘤機(jī)制可能會涉及多個靶點(diǎn)；今后應(yīng)該加強(qiáng)并深入研究其抗腫瘤機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供更好的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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2015-05-01