戴彥成　張亞利　唐志鵬

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院消化內(nèi)科　上海中醫(yī)藥大學(xué)脾胃病研究所(200032)

ICC自噬調(diào)控——潰瘍性結(jié)腸炎腸動力紊亂治療的新靶點*

戴彥成#張亞利唐志鵬&

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院消化內(nèi)科上海中醫(yī)藥大學(xué)脾胃病研究所(200032)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種病因尚未完全明確的直腸和結(jié)腸黏膜彌漫性炎癥性疾病。在中國，UC患病率約為11.62/105，且近年呈明顯上升趨勢[1]。UC患者的臨床表現(xiàn)除黏液膿血便外，尚有腹痛、腹瀉、里急后重等腸動力紊亂表現(xiàn)[2-3]，部分患者病程長，病變范圍廣，病情反復(fù)發(fā)作，生活質(zhì)量受到嚴重影響[4]。目前，對UC發(fā)病機制的研究多集中于免疫、遺傳、感染、腸道菌群等方面，關(guān)于UC腸動力變化的研究相對較少。Cajal間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal, ICC)是胃腸動力障礙性疾病的治療靶點之一，而自噬(autophagy)調(diào)節(jié)是多種疾病潛在的治療措施。因此，深入研究UC伴隨的腸動力紊亂與ICC自噬之間可能的聯(lián)系及其藥物干預(yù)機制，對于控制UC病情、緩解動力紊亂癥狀、改善患者生活質(zhì)量具有積極意義。本文對UC腸動力紊亂與ICC自噬間的聯(lián)系以及通過調(diào)控ICC自噬治療UC腸動力紊亂的可能性作一綜述。

一、ICC的分布、形態(tài)和功能

ICC是胃腸道平滑肌的起搏細胞，其生理功能為產(chǎn)生胃腸道慢波，控制胃腸道平滑肌的收縮和蠕動，介導(dǎo)肌電活動的傳播，參與胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)[5]。胃腸道ICC可分為四類，分別為黏膜下ICC(IC-SM)、肌間ICC(IC-MY)、肌內(nèi)ICC(IC-IM)和深肌叢ICC(IC-DMP)，結(jié)腸中存在IC-SM、IC-MY和IC-IM[6]。光學(xué)顯微鏡下，ICC為紡錘狀或衛(wèi)星樣細胞，有圓形或卵圓形的巨大細胞核，染色質(zhì)較分散，胞質(zhì)少，有細胞突起。電子顯微鏡下，ICC胞質(zhì)和突起內(nèi)富含細胞器，包括發(fā)達的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、大量線粒體、核糖體和發(fā)育良好的高爾基體；此外，胞質(zhì)內(nèi)可見較多微絲和中間絲。c-Kit是ICC的一種跨膜蛋白，其配體干細胞因子(SCF)由神經(jīng)元細胞或平滑肌細胞產(chǎn)生，對于促進ICC生長、分化和維持ICC正常生理功能具有重要作用，通過標記c-Kit，能間接反映ICC數(shù)量和密度[7]。

二、UC腸動力紊亂與ICC異常

UC患者腸動力紊亂相關(guān)腹部癥狀的產(chǎn)生機制主要有：①腸道中ICC的分布、結(jié)構(gòu)和數(shù)量異常，是UC腸動力紊亂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)；②活動期UC結(jié)腸推進性收縮波增多，節(jié)段性收縮作用減弱， 使推進速度加快；③UC患者存在內(nèi)臟高敏感和神經(jīng)遞質(zhì)表達異常，遠端結(jié)腸感覺閾值、排便閾值、疼痛閾值均較正常人明顯降低，少量腸內(nèi)容物刺激即可產(chǎn)生排便反射[8-11]。三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎大鼠模型存在IC-MY表達異常[12]；葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型可見ICC體積增大、線粒體腫脹、部分空泡樣變、溶酶體數(shù)量增多、出現(xiàn)次級溶酶體等超微結(jié)構(gòu)改變，IC-SM周圍出現(xiàn)大量巨噬細胞[13]；UC患者的結(jié)腸IC-SM亦可見超微結(jié)構(gòu)改變，如出現(xiàn)大量次級溶酶體、脂質(zhì)體融合、糖原簇空泡化、中間絲移動至邊緣凝集呈團塊狀等[14]。上述發(fā)現(xiàn)提示ICC異常與UC腸動力紊亂間有一定聯(lián)系。

腸壁ICC不同程度的減少、缺失或超微結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致UC腸動力紊亂的原因主要為：①ICC與平滑肌細胞、神經(jīng)元之間的連接結(jié)構(gòu)受損、數(shù)量減少，導(dǎo)致其調(diào)控肌細胞運動的中介功能降低，使胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)對肌細胞的調(diào)節(jié)作用減弱；②ICC線粒體數(shù)量減少、腫脹、溶解、形成空泡，導(dǎo)致線粒體能量供應(yīng)減少，合成功能降低，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，胞質(zhì)內(nèi)空泡形成，使其對神經(jīng)細胞興奮的傳導(dǎo)作用減弱。

三、ICC自噬

細胞自噬是細胞內(nèi)溶酶體參與的分解過程，可降解功能異常、錯誤折疊的蛋白質(zhì)以及受損、老化的細胞器，如線粒體等，為細胞提供能量，促進物質(zhì)循環(huán)和細胞自我更新，對細胞功能的維持具有重要意義。細胞自噬既是一種廣泛存在的正常生理過程，又是細胞對不良環(huán)境的防御機制之一[15-16]。一般而言，基礎(chǔ)水平的自噬是細胞對低氧、營養(yǎng)不良和炎癥反應(yīng)的一種有效的適應(yīng)作用，而超過特定強度的自噬將破壞性地降解大量有用的蛋白質(zhì)和細胞器，引起自噬性凋亡[17]。

廣義的自噬可分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)自噬，狹義的自噬僅指巨自噬，即受損細胞器、蛋白質(zhì)等被雙層膜結(jié)構(gòu)包裹形成自噬體，作為底物進入溶酶體降解，產(chǎn)物被再次利用。細胞自噬后將出現(xiàn)兩種結(jié)果，一種是平衡細胞合成與分解代謝，穩(wěn)定細胞內(nèi)環(huán)境，防止內(nèi)、外環(huán)境應(yīng)激帶來的損害，維持細胞存活；另一種是啟動細胞主動性Ⅱ型細胞死亡程序[18]。自噬過程主要由PI3K-Akt-mTOR信號通路和Beclin 1復(fù)合物調(diào)節(jié)[19-20]。

ICC起搏電位的產(chǎn)生和慢波傳播受離子環(huán)境、神經(jīng)遞質(zhì)、激素等生物活性物質(zhì)影響，其中以與Ca2+的關(guān)系最為密切，有研究顯示ICC表達一種低閾值的Ca2+通道，使離體ICC發(fā)生周期性去極化，且與細胞外Ca2+濃度的變化密切相關(guān)[21]。細胞內(nèi)Ca2+超載是ICC自噬的啟動因素之一，胞內(nèi)Ca2+濃度升高可直接激活一些蛋白水解酶，或作為第三信使影響細胞基因表達，誘導(dǎo)細胞自噬[22]。因此，ICC過度自噬可能是UC腸動力紊亂的關(guān)鍵因素之一。

四、UC腸動力紊亂的治療策略

UC腸動力紊亂癥狀嚴重影響患者生活質(zhì)量，目前相關(guān)指南已將改善患者生活質(zhì)量、誘導(dǎo)并維持臨床緩解和黏膜愈合以及防治并發(fā)癥列入UC的治療目標[23]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療UC腸動力紊亂的原則為：①以基礎(chǔ)藥物(氨基水楊酸類、激素、免疫抑制劑和生物療法)控制UC病情，從源頭阻斷腸動力紊亂的發(fā)生；②在積極控制病情的基礎(chǔ)上制訂針對腸動力紊亂的治療策略，包括抗膽堿、抗痙攣、補充纖維素、類罌粟堿、心理和行為治療等。但上述方法存在作用靶點單一、不良反應(yīng)多、價格昂貴等問題[24]，而作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的中草藥對UC療效確切，已為臨床和實驗研究所證實[25-26]。隨著對UC認識的深入，已發(fā)現(xiàn)諸多UC癥狀可能并非由活動性炎癥引起，只關(guān)注免疫調(diào)節(jié)不能滿足UC患者的治療需求[27]。因此，嘗試探索既可治療UC，又可調(diào)節(jié)UC時腸動力紊亂的補充和替代治療策略成為UC治療研究的思路之一。

UC患者常有里急后重癥狀。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在《難經(jīng)》中詮釋了“里急后重”一詞， “里急”指患者未解便時下腹部不適、腹痛，而欲解便時則迫不及待的感覺；“后重”則指解便時有窘迫感，排出時不暢，肛門沉重下墜，且便后仍有未排凈的感覺[28]。里急后重癥狀的產(chǎn)生與腸動力改變有關(guān)。結(jié)合傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與細胞自噬理論進行分析，當機體氣虛，即能量供給不足時，細胞發(fā)生自噬，對細胞內(nèi)錯誤折疊的蛋白質(zhì)和受損細胞器進行“自我消化”，以此為代償，為細胞正常生理活動提供能量，即所謂的“陽化氣，陰成形”，從而達到“陰平陽秘，精神乃治”之和諧狀態(tài)[29-30]。因此，應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)監(jiān)測機體的細胞自噬情況，可掌握機體整體狀況是邪實還是正虛、是否虛實夾雜、是虛多實少還是實多虛少；治療上是以補益為主還是以祛邪為主，應(yīng)促進細胞自噬還是抑制細胞自噬，從而為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療UC腸動力紊亂提供細胞層面的微觀依據(jù)(圖1)。

圖1　傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)調(diào)節(jié)UC腸動力紊亂示意圖

五、結(jié)語與展望

目前，ICC已成為胃腸動力障礙性疾病的治療靶點，而自噬調(diào)節(jié)是多種疾病潛在的治療措施，可通過多層次、多路徑干擾得以實現(xiàn)[31]。深入研究UC腸動力紊亂與ICC自噬間的聯(lián)系，探索通過調(diào)控上游信號通路等方式加強或提早此種有益的自噬反應(yīng)，可能有利于UC腸動力紊亂的防治。

參考文獻

1 Zhao J, Ng SC, Lei Y, et al. First prospective, population-based inflammatory bowel disease incidence study in mainland of China: the emergence of “western” disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19 (9): 1839-1845.

2 戴彥成，唐志鵬，王臻楠. 腸道平滑肌細胞動力與炎癥性腸病研究進展[J]. 國際消化病雜志, 2008, 28 (2): 142-144.

3 張鳳，冉志華. 炎癥性腸病的胃腸動力學(xué)改變[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2009, 18 (10): 875-878.

4 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012年·廣州)[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2012, 51 (10): 818-831.

5 翁超，袁琴，范瑩. Cajal間質(zhì)細胞的研究進展[J]. 世界華人消化雜志, 2012, 20 (20): 1848-1852.

6 Al-Shboul OA. The importance of interstitial cells of cajal in the gastrointestinal tract[J]. Saudi J Gastroenterol, 2013, 19 (1): 3-15.

7 Wang XY, Chen JH, Li K, et al. Discrepancies between c-Kit positive and Ano1 positive ICC-SMP in the W/Wv and wild-type mouse colon; relationships with motor patterns and calcium transients[J]. Neurogastroenterol Motil, 2014, 26 (9): 1298-1310.

8 Ohlsson B, Veress B, Lindgren S, et al. Enteric gan-glioneuritis and abnormal interstitial cells of Cajal: features of inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2007, 13 (6): 721-726.

9 Akiho H, Ihara E, Motomura Y, et al. Cytokine-induced alterations of gastrointestinal motility in gastrointestinal disorders[J]. World J Gastrointest Pathophysiol, 2011, 2 (5): 72-81.

10Bonaz BL, Bernstein CN. Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease[J]. Gastroenterology, 2013, 144 (1): 36-49.

11Bernardini N, Segnani C, Ippolito C, et al. Immunohisto-chemical analysis of myenteric ganglia and interstitial cells of Cajal in ulcerative colitis[J]. J Cell Mol Med, 2012, 16 (2): 318-327.

12Kinoshita K, Horiguchi K, Fujisawa M, et al. Possible involvement of muscularis resident macrophages in impairment of interstitial cells of Cajal and myenteric nerve systems in rat models of TNBS-induced colitis[J]. Histochem Cell Biol, 2007, 127 (1): 41-53.

13孫金山，江遜，仝海霞，等. BALB/c小鼠潰瘍性結(jié)腸炎遠段結(jié)腸 Cajal間質(zhì)細胞超微結(jié)構(gòu)變化[J]. 實用兒科臨床雜志, 2008, 23 (7): 519-521.

14Rumessen JJ. Ultrastructure of interstitial cells of Cajal at the colonic submuscular border in patients with ulcerative colitis[J]. Gastroenterology, 1996, 111 (6): 1447-1455.

15Pyo JO, Yoo SM, Jung YK. The interplay between autophagy and aging[J]. Diabetes Metab J, 2013, 37 (5): 333-339.

16Green DR, Galluzzi L, Kroemer G. Mitochondria and the autophagy-inflammation-cell death axis in organismal aging[J]. Science, 2011, 333 (6046): 1109-1112.

17Rubinstein AD, Kimchi A. Life in the balance - a mechanistic view of the crosstalk between autophagy and apoptosis[J]. J Cell Sci, 2012, 125 (Pt 22): 5259-5268.

18Kroemer G, Levine B. Autophagic cell death: the story of a misnomer[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2008, 9 (12): 1004-1010.

19Yang Z, Klionsky DJ. An overview of the molecular mechanism of autophagy[J]. Curr Top Microbiol Immunol, 2009, 335 (1): 1-32.

20Pattingre S, Espert L, Biard-Piechaczyk M, et al. Regulation of macroautophagy by mTOR and Beclin 1 complexes[J]. Biochimie, 2008, 90 (2): 313-323.

21紀云西，凌江紅，龐黎明，等. 胃腸道 Cajal 間質(zhì)細胞、Ca2+與胃腸動力[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 29 (11): 1872-1873.

22紀云西，凌江紅，龐黎明，等. Cajal間質(zhì)細胞、細胞自噬與胃腸動力障礙[J]. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2013, 30 (3): 485-487.

23Yadav PK, Liu Z. Current strategies for the treatment of ulcerative colitis[J]. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov, 2009, 3 (1): 65-72.

24Travis S. How do you avoid and treat steroid side effects?[J]. Inflamm Bowel Dis, 2008, 14 (Suppl 2): S214-S215.

25Ke F, Yadav PK, Ju LZ. Herbal medicine in the treatment of ulcerative colitis[J]. Saudi J Gastroenterol, 2012, 18 (1): 3-10.

26Dai YC, Tang ZP, Ma GT, et al. A review of Qingchang Shuan for treatment of ulcerative colitis[J]. J Tradit Chin Med, 2010, 30 (3): 237-240.

27Bernstein CN. Treatment of IBD: Where we are and where we are going[J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110 (1): 114-126.

28王立柱. 里急后重探析[J]. 河南中醫(yī), 2008, 28 (5): 22-23.

29劉杰民，紀云西 ，蔣歷，等. 細胞自噬是探索中醫(yī)藥微觀機制的新思路[J]. 時珍國醫(yī)國藥, 2013, 24 (2): 425-426.

30黃貴華，紀云西，吳大力，等. 細胞自噬與中醫(yī)氣虛痰瘀關(guān)系探討[J]. 中醫(yī)雜志, 2011, 52 (20): 1717-1719.

31Rubinsztein DC, Codogno P, Levine B. Autophagy modulation as a potential therapeutic target for diverse diseases[J]. Nat Rev Drug Discov, 2012, 11 (9): 709-730.

(2015-01-31收稿；2015-02-08修回)

摘要潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者存在腹痛、腹瀉、里急后重等腸動力紊亂表現(xiàn)。Cajal間質(zhì)細胞(ICC)是胃腸動力障礙性疾病的治療靶點之一，而自噬調(diào)節(jié)是多種疾病潛在的治療措施。研究UC伴隨的腸動力紊亂與ICC自噬之間可能的聯(lián)系及其藥物干預(yù)機制，對于控制UC病情、緩解動力紊亂癥狀、改善患者生活質(zhì)量具有積極意義。本文對UC腸動力紊亂與ICC自噬間的聯(lián)系以及通過調(diào)控ICC自噬治療UC腸動力紊亂的可能性作一綜述。

關(guān)鍵詞結(jié)腸炎，潰瘍性；胃腸活動；Cajal間質(zhì)細胞；自噬

Regulation of ICC Autophagy -- New Target for Treatment of Intestinal Dysmotility in Ulcerative ColitisDAIYancheng,ZHANGYali,TANGZhipeng.DepartmentofGastroenterology,LonghuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine;InstituteofDigestiveDisease,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai(200032)

Correspondence to: TANG Zhipeng, Email: zhipengtang@sohu.com

AbstractIntestinal dysmotility symptoms, such as abdominal pain, diarrhea and tenesmus are frequently seen in patients with ulcerative colitis (UC). Interstitial cells of Cajal (ICC) has been accepted as a therapeutic target for gastrointestinal motility disorders and regulation of autophagy might be a potential strategy for various diseases. Study on relationship between intestinal dysmotility in UC and ICC autophagy and the intervention mechanism of related drugs will benefit the controlling of disease activity, relieving of dysmotility symptoms and improving of quality of life in UC patients. In this review article, the possible relationship between intestinal dysmotility in UC and ICC autophagy, as well as the possibility of regulating ICC autophagy as a treatment strategy for UC intestinal dysmotility were summarized.

Key wordsColitis, Ulcerative;Gastrointestinal Motility;Interstitial Cells of Cajal;Autophagy

通信作者&本文，Email: zhipengtang@sohu.com

DOI:*基金項目：國家自然科學(xué)基金青年基金(81403355)；上海市衛(wèi)計委青年基金(20034y170)；上海市衛(wèi)計委“杏林新星”計劃(ZY3-RCPY-2-2001);#Email: daiyancheng2005@163.com