古巧燕 綜述　　張軍 審校

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 陜西 西安 710000)

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5羥色胺與功能性消化不良相關(guān)性研究進(jìn)展

古巧燕 綜述張軍 審校

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 陜西 西安 710000)

【摘要】5羥色胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，越來(lái)越多的研究證實(shí)它與胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟高敏感性密切相關(guān)，參與功能性消化不良的發(fā)生發(fā)展，更深入的了解5羥色胺與功能性消化不良之間的相關(guān)性，對(duì)深入探討功能性消化不良發(fā)病機(jī)制，提高功能性消化不良診治效果均具有重要價(jià)值。為此，本文對(duì)5羥色胺與功能性消化不良的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述，以供基礎(chǔ)與臨床的進(jìn)一步研究作參考與借鑒。

【關(guān)鍵詞】5羥色胺; 功能性消化不良; 相關(guān)性

功能性消化不良(Functional dyspepsia, FD)是一種最常見(jiàn)的功能性胃腸病，世界范圍內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，歐美人群中有消化不良癥狀者占19.41%[1]，我國(guó)消化不良癥狀者占18.45%,功能性消化不良嚴(yán)重影響著人群生活質(zhì)量，造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，按照羅馬III標(biāo)準(zhǔn)功能性消化不良定義為由胃和十二指腸功能紊亂引起的上腹痛、上腹灼熱、餐后飽脹、早飽癥狀，而無(wú)器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征，病程一般規(guī)定超過(guò)6個(gè)月，近3個(gè)月癥狀持續(xù)，可以分為3種亞型，即上腹痛綜合征(上腹痛或上腹灼熱)、餐后不適綜合征(餐后飽脹和或早飽)、重疊型綜合征。其發(fā)病機(jī)制至今未完全清楚，可能與胃腸動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感性、胃底對(duì)食物容受性舒張功能下降、精神社會(huì)因素等多種因素相關(guān)。5羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)作為一種腦腸型神經(jīng)遞質(zhì)，越來(lái)越多的研究證實(shí)它與胃腸動(dòng)力、胃腸內(nèi)臟高敏感性密切相關(guān)，參與功能性消化不良的發(fā)生，更深入的了解5羥色胺與功能性消化不良之間的相關(guān)性，對(duì)明確功能性消化不良發(fā)病機(jī)制、改善治療效果有重要的意義，本文就5羥色胺與功能性消化不良的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

15羥色胺的生物學(xué)特性

1868年Ludwing等首次發(fā)現(xiàn)血清中存在某種縮血管因子，1941年Rapport等才從血清中分離出該物質(zhì)，命名為血清素，1951年Erspamer和Boretti從腸粘膜的嗜鉻細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)腸胺，研究證實(shí)血清素與腸胺為同一種化合物，鑒定為5羥色胺,它化學(xué)上屬于吲哚胺類化合物，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，95%來(lái)源于腸道粘層的嗜鉻細(xì)胞,嗜鉻細(xì)胞受到腸腔內(nèi)壓力和化學(xué)物質(zhì)刺激時(shí)等通過(guò)旁分泌、腔內(nèi)分泌、內(nèi)分泌途徑釋放5-HT至血液、周圍組織、腸腔，5-HT又通過(guò)與不同的5-HT受體結(jié)合后發(fā)揮多種生物功能，參與胃腸道運(yùn)動(dòng)、分泌等生理過(guò)程，發(fā)揮作用后5-HT會(huì)迅速被與其有高度親和力的腸粘膜上皮細(xì)胞膜上的5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取至細(xì)胞內(nèi)滅活，終止作用，以此方式實(shí)現(xiàn)對(duì)人體內(nèi)5-HT的精細(xì)調(diào)控，避免了5-HT體內(nèi)聚集導(dǎo)致中毒或者受體脫敏。根據(jù)目前的研究5-HT受體可以分為7種亞型(5-HTR1~ 5HTR7)和15種亞亞型，其中5-HTR1、5-HTR2、5-HTR3、5-HTR4與胃腸道關(guān)系較為密切，其中分布于腸神經(jīng)元上的包括5-HTlA、5-HT3、5-HT4受體，調(diào)控著神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；分布于腸平滑肌上有5-HT2A、5-HT4、5-HT7受體，直接調(diào)控平滑肌的運(yùn)動(dòng)，此外，在腸神經(jīng)元上還發(fā)現(xiàn)了5-HTlP受體，可以介導(dǎo)慢速興奮性突觸后電位。

25羥色胺與功能性消化不良的相關(guān)性

臨床研究[2]通過(guò)檢測(cè)感覺(jué)過(guò)敏性功能性消化不良患者胃粘膜5羥色胺酸脫羧酶和5羥色胺1A受體mRNA發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者近端胃粘膜中5-HT合成增加及5-HT1A受體表達(dá)增加有關(guān)，認(rèn)為功能性消化不良患者胃腸動(dòng)力的改變與此相關(guān)。朱良如等[3]對(duì)23例功能性消化不良患者行胃鏡活檢組織病理學(xué)檢查后，活檢組織應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)5-HT陽(yáng)性細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)感覺(jué)過(guò)敏組功能性消化不良患者近端胃粘膜每高倍視野下5-HT陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著多于其他人群，擴(kuò)張刺激后感覺(jué)過(guò)敏組5-HT陽(yáng)性細(xì)胞較未擴(kuò) 張組顯著增多。還有研究顯示：在功能性消化不良患者十二指腸粘膜組織中5-HT3受體的表達(dá)明顯增加[4]。對(duì)武警新兵體檢普查結(jié)果也提示功能性消化不良患者血漿5-HT水平明顯高于健康對(duì)照組。這些研究都從不同側(cè)面反映了5-HT與功能性消化不良存在著相關(guān)性。

35羥色胺與功能性消化不良發(fā)病機(jī)制

3.15羥色胺與胃腸道運(yùn)動(dòng)功能性消化不良患者存在胃腸動(dòng)力的異常，包括胃排空延遲、胃十二指腸運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)失常、胃平滑肌收縮節(jié)律紊亂等，這些異常與5羥色胺有著密切關(guān)系。

胃腸道多種細(xì)胞內(nèi)均發(fā)現(xiàn)5-HT受體的存在，如腸嗜鉻細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、分泌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞。胃腸道的運(yùn)動(dòng)受中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)的雙重調(diào)節(jié)，5-HT刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)初級(jí)傳入神經(jīng)元后，該神經(jīng)元在肌間神經(jīng)叢中與上行、下行中間神經(jīng)元形成突觸，乙酰膽堿從而調(diào)節(jié)局部的興奮和抑制[5]，上行性中間神經(jīng)元通過(guò)釋放P物質(zhì)和乙酰膽堿作用于興奮性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，引起環(huán)行肌收縮，下行性中間神經(jīng)元通過(guò)釋放5-HT、血管活性腸肽、生長(zhǎng)抑素等神經(jīng)遞質(zhì)作用于抑制性神經(jīng)元，引起環(huán)行肌松弛，由此形成了胃腸道由近端向遠(yuǎn)端的蠕動(dòng)反射。此外，5-HT也可直接通過(guò)5-HT受體激活腺苷環(huán)化酶繼而激發(fā)在胃腸道運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)方面起調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)遞釋放，從而影響胃腸道動(dòng)力及內(nèi)臟感覺(jué)，其中5-HT4受體激活時(shí)還可以減少消化道時(shí)相性收縮，增加推進(jìn)性運(yùn)動(dòng)，縮短腸通過(guò)時(shí)間，降低內(nèi)臟痛閾。

在不同種屬之間，5羥色胺通過(guò)與不同的受體結(jié)合，發(fā)揮著對(duì)胃動(dòng)力的不同影響。5-HT通過(guò)各種受體調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)和胃排空，一般認(rèn)為5-HTlB/1D和5-HT7受體可以松弛胃平滑肌，如刺激5-HTlB/1D受體會(huì)使人和狗的胃產(chǎn)生順應(yīng)性，延遲了人的胃排空；5-HT2，5-HT3和5-HT4受體則對(duì)胃平滑肌活動(dòng)性起到收縮作用，如阻斷5-HT3受體會(huì)抑制人的胃腸運(yùn)動(dòng)性；刺激5-HT4受體會(huì)引起人和狗的胃腸收縮運(yùn)動(dòng)，提高胃排空率[6~8]，且Prins等[9]研究發(fā)現(xiàn)5-HT誘導(dǎo)的狗胃近端平滑肌收縮通過(guò)平滑肌的5-HT(2A)受體。

Nagakura等[10]在研究雪貂的胃腸道運(yùn)動(dòng)時(shí)，發(fā)現(xiàn)5-HT 3、4受體在胃運(yùn)動(dòng)的緊張性調(diào)節(jié)中不起作用，5-HT3受體對(duì)胃的移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波的形成起重要作用。

豚鼠胃的體外研究結(jié)果表明5-HTl受體可以松弛胃底平滑肌，而5-HT2和5-HT3受體則收縮胃底平滑??；在胃竇5-HT2受體、5-HT3受體和5-HT4受體都對(duì)平滑肌可以產(chǎn)生收縮作用。Takeda等[11]采用研究發(fā)現(xiàn)苯基呋喃衍生物SK-951通過(guò)豚鼠胃體5-HT可以加速胃排空。

大鼠的體內(nèi)研究顯示刺激5-HT2受體、5-HT4受體可以增加胃運(yùn)動(dòng)性，阻斷5-HT3受體、5-HT4受體可以加速胃排空[12~16]。大鼠胃的體外研究發(fā)現(xiàn)在胃竇平滑肌和神經(jīng)元上的5-HT受體介導(dǎo)胃竇收縮，進(jìn)一步研究表明，胃體的收縮作用是5-HT2A受體介導(dǎo)；在胃底5-HT2B受體可以引起收縮作用，而5-HT2A和5-HT4受體則介導(dǎo)松弛效應(yīng)。Bertoni等[17]研究發(fā)現(xiàn)腸系膜缺血-再灌注可以造成胃腸傳輸?shù)难舆t，同時(shí)發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組應(yīng)用5-HT2A激活劑模擬腸系膜缺血-再灌注損傷，導(dǎo)致胃腸傳輸延遲；而在手術(shù)組應(yīng)用5-HT2A抑制劑則保護(hù)了胃腸功能，防止傳輸延遲。Wouters等利用RT-PCR技術(shù)實(shí)驗(yàn)表明5羥色胺2B可以通過(guò)ICC間質(zhì)Cajal細(xì)胞 促進(jìn)胃腸傳輸功能。Bertoni等[18]在研究中發(fā)現(xiàn)2A激動(dòng)劑可以導(dǎo)致胃腸傳輸延遲。Gershon等[19]研究表明．通過(guò)刺激5-HT4受體可以增強(qiáng)胃腸運(yùn)動(dòng)，敲除了5-HT4受體的大鼠不僅胃腸運(yùn)動(dòng)減慢，而且還出現(xiàn)腸神經(jīng)元減少的現(xiàn)象，Grider等研究顯示5-HT通過(guò)與5-HT4受體結(jié)合激活腸粘膜下初級(jí)傳入神經(jīng)元，同時(shí)給予上行中間神經(jīng)元，上行運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳遞信號(hào)，引起胃腸環(huán)形肌收縮，下行通路遞質(zhì)釋放，引起肌松弛。

3.25羥色胺與內(nèi)臟高敏感性內(nèi)臟高敏感性與功能性胃腸疾病發(fā)生密切相關(guān)，是其重要的發(fā)病機(jī)制之一，內(nèi)臟高敏感性指內(nèi)臟組織對(duì)刺激的感受性增強(qiáng)，表現(xiàn)為引起各種感覺(jué)的容量或壓力的閾值減低或和對(duì)一定強(qiáng)度的刺激反應(yīng)增強(qiáng)，研究證實(shí)內(nèi)臟高敏感性的發(fā)生與5-HT關(guān)系密切。

Bredenoord 等臨床研究發(fā)現(xiàn)47%功能性消化不良患者存在胃感覺(jué)受損。Tace等通過(guò)研究160例功能性消化不良患者，給予氣囊加壓后發(fā)現(xiàn)，其中34%患者有感覺(jué)過(guò)敏，48%患者胃不適過(guò)敏，54%患者胃感知過(guò)敏，且對(duì)不同溫度敏感性有所不同，且他們胃感覺(jué)過(guò)敏的程度與體內(nèi)5-HT有關(guān)[20]。朱良如等[2]應(yīng)用電子恒壓器測(cè)定40例功能性消化不良患者和15名正常對(duì)照者的胃感覺(jué)閾值時(shí)同樣發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者存在胃感覺(jué)過(guò)敏，且其過(guò)敏胃粘膜組織中5-HT陽(yáng)性細(xì)胞明顯增多。臨床研究[21]還發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者在禁食和食后狀態(tài)都存在對(duì)刺激感覺(jué)的增強(qiáng)，而且功能性消化不良患者對(duì)頭區(qū)胃等壓或等容球囊擴(kuò)張產(chǎn)生感覺(jué)過(guò)敏，其機(jī)制考慮與中樞5-HT系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)。

Coelho等[22]等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)胃過(guò)敏與5羥色胺的增多有明顯關(guān)系，其機(jī)制一方面可能是初級(jí)神經(jīng)末梢上的5-HT1A受體被激活后使初級(jí)神經(jīng)末梢發(fā)放沖動(dòng)增加，以及5-HT1A受體激活抑制了脊髓下行感覺(jué)傳遞通路。也有可能是有5-HT3受體、5-HT4受體、和5-HT1A受體均參與了內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏，其中5-HT3受體、5-HT4受體參與了一個(gè)短暫的痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)，而5-HT1A受體參與的是一個(gè)長(zhǎng)時(shí)程的強(qiáng)烈的痛覺(jué)過(guò)敏反應(yīng)[23]。Taiwo發(fā)現(xiàn)皮下注射5-HTlA受體激動(dòng)劑可以產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏，認(rèn)為5-HT1A致痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制可能是與第二信使系統(tǒng)的cAMP偶聯(lián)產(chǎn)生的效應(yīng)有關(guān)系，與Coelho等的研究一致。

Tack 等[24]的治療試驗(yàn)顯示應(yīng)用5-HT1受體激sumatriptan治療功能性消化不良時(shí)發(fā)現(xiàn)有39個(gè)患者胃平均容積明顯增加，同時(shí)胃壁緊張和腹部不適感大大減低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[25]中發(fā)現(xiàn)反復(fù)避水應(yīng)激可以造成慢性內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏，其機(jī)制與脊髓5-HT激活有關(guān)，腹腔注射5-HT 3受體拮抗劑可以降低應(yīng)激所致慢性內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏。

3.35羥色胺與胃腸道分泌功能5-HT作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，可以參與調(diào)節(jié)胃腸道其他激素遞質(zhì)的分泌，其中5-HT1A受體為抑制性，5-HT3受體、5-HT4受體、5-HT5受體均為興奮性受體，可以發(fā)揮不同調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。早在1998年，楊春敏等人在對(duì)犬的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)在消化間期移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波不同時(shí)相中，胃動(dòng)素與5-HT水平周期性變化有一定規(guī)律性相關(guān)性，間接提示5-HT與胃動(dòng)素的釋放有關(guān)。應(yīng)用5-HT制劑給予豚鼠灌胃后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)給予豚鼠胃粘膜免疫組織化學(xué)染色時(shí)發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)的染色強(qiáng)度明顯下降，間接地提示了5-HT影響著P物質(zhì)的存在，其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

45羥色胺相關(guān)制劑與功能性消化不良

在5-HT 1受體激動(dòng)劑中，代表有舒馬曲坦，它是選擇5-HT1B/D 受體激動(dòng)劑，可以激活中樞和周圍部位相應(yīng)受體，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，松弛胃底、胃竇和幽門(mén)平滑肌，改善早飽不適感，健康人靜注舒馬曲坦后不但可以使胃液體排空延緩，還可以延緩胃固體餐的排空[26]。Tack[27]等研究顯示舒馬曲坦治療功能性消化不良患者可以降低功能性消化不良患者胃壁張力，增加胃平均容量，改善早飽不適。

5-HT3受體拮抗劑阿洛司瓊，可以抑制腸神經(jīng)系統(tǒng)中非選擇性離子通道 5-HT3受體，抑制內(nèi)臟感覺(jué)反射，提高內(nèi)臟痛覺(jué)閾值，抑制健康人胃腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)III期活動(dòng)。Kuo等研究顯示阿洛司瓊能減輕功能性消化不良患者惡心、嘔吐等癥狀。其他5-HT3受體拮抗劑還有格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊、西蘭司瓊，它們主要抑制內(nèi)臟敏感性，降低十二指腸胃反射，有強(qiáng)烈止吐作用。

5-HT4受體激動(dòng)劑中，非選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑有西沙比利、莫沙比利、扎考比利、倫扎比利，具有全胃腸道促動(dòng)力作用，可以通過(guò)作用于5-HT4受體，引起乙酰膽堿釋放，刺激胃腸平滑肌收縮發(fā)揮作用，應(yīng)用于治療功能性消化不良。有研究臨床應(yīng)用西沙比利治療功能性消化不良患者時(shí)發(fā)現(xiàn)患者胃排空時(shí)間和半排空時(shí)間明顯縮短。

選擇性5-HT4受體部分激動(dòng)劑代表替加色羅在腸易激綜合癥治療中有作用，對(duì)于功能性消化不良的治療方面一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了替加色羅[28]的影響：該研究觀察了19例健康志愿者服用替加色羅和安慰劑后胃順應(yīng)性、進(jìn)餐前后胃內(nèi)置氣囊體積的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用替加色羅者的胃內(nèi)置氣囊的體積較安慰劑組增大，說(shuō)明替加色羅可增加胃的順應(yīng)性，調(diào)節(jié)胃的擴(kuò)張，有利于緩解飽脹感。Degen等在研究中給予入組人群使用替加色羅每日兩次，每次6 mg后用閃爍顯像發(fā)現(xiàn)其可明顯加快胃排空、小腸及結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，男性患者的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間明顯快于女性。選擇性5-HT4受體完全激動(dòng)劑，普卡比利可以增加膽堿能遞質(zhì)釋放，改善手術(shù)后胃腸道蠕動(dòng)無(wú)力和假性腸梗阻，但是由于其有腸道致癌作用停用。

5-HT4受體拮抗劑代表哌波色羅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可以抑制腸神經(jīng)系統(tǒng)釋放乙酰膽堿，減弱胃腸道動(dòng)力作用，但是仍然需要更深更廣的研究。

5-HT7受體調(diào)節(jié)劑臨床上尚無(wú)相關(guān)制劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Janssen等發(fā)現(xiàn)5-HT7調(diào)節(jié)劑可以借助一氧化氮調(diào)節(jié)犬清醒狀態(tài)下近端胃的舒張。

選擇性5-HT再攝取抑制劑的代表藥物有帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普蘭、氟西汀等，研究認(rèn)為一方面它們可以阻斷腦內(nèi)5-HT的再攝取，改善功能性胃腸疾病患者伴隨的精神癥狀，另一方面又可以通過(guò)降低5-HT的含量，使得內(nèi)臟高敏感狀態(tài)得以緩解。對(duì)于胃腸道運(yùn)動(dòng)方面，Gorard等通過(guò)研究證實(shí)它們可以明顯縮短消化間期移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波周期，加快 Ⅲ期傳播速度，應(yīng)用于功能性消化不良患者應(yīng)用也取得了一定的療效。

5小結(jié)與展望

5羥色胺系統(tǒng)在人體內(nèi)廣泛存在，組成成員較為龐大，越來(lái)越多的研究證實(shí)了5羥色胺在功能性胃腸疾病的生理、病理過(guò)程中的重要性和不可替代性，但是目前無(wú)論動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)關(guān)于5羥色胺與功能性胃腸疾病的研究多集中于腸易激綜合癥，對(duì)于功能性消化不良的研究較少，功能性消化不良作為功能性胃腸疾病的一個(gè)重要組成部分，發(fā)病率相當(dāng)高，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，治療措施有待于進(jìn)一步改善，需要引起我們的重視，有必要進(jìn)一步從不同角度探討5羥色胺系統(tǒng)與功能性消化不良之間的關(guān)系，研究5羥色胺系統(tǒng)與功能性消化不良患者胃腸道運(yùn)動(dòng)分泌、內(nèi)臟高敏感性之間的關(guān)系及機(jī)制，為未來(lái)不斷提高功能性消化不良的診治水平提供更廣闊的空間。

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The progress of the correlation between 5-hydroxytryptamine and functional dyspepsia

GU Qiao-yanreviewingZHANG Junchecking

(TheSecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710000,China)

【Abstract】5-hydroxytryptamine is a neurotransmitter, more and more studies have confirmed that it is closely related to the gastrointestinal motility, visceral hypersensitivity, it also Involved in the occurrence and development of the functional dyspepsia. To understand the relationship between between 5-hydroxytryptamine and functional dyspepsia, it have important value in improving the effect of diagnosis and treatment of functional dyspepsia. This article reviews on the recently relationship between 5-hydroxytryptamine and functional dyspepsia.

【Key words】5-hydroxytryptamine; Functional dyspepsia; Correlation

(收稿日期：2014-03-21； 編輯： 陳舟貴)

【中圖分類號(hào)】R 57

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.01.053