沈東杰, 劉　濤, 趙恩昊, 袁建明

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院 普外科, 上海 200020;

2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 普外科, 上海 200127)

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌的療效及對癌組織中MMP-9和VEGF表達(dá)的影響

沈東杰1, 劉濤1, 趙恩昊2, 袁建明1

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院 普外科, 上海 200020;

2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 普外科, 上海 200127)

摘要:目的觀察替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌的療效，并探討其對癌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)的影響。方法85例進(jìn)展期胃癌患者分為觀察組(n=45)和對照組(n=40)，均接受新輔助化療方案：觀察組給予替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑；對照組給予5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑。觀察2組近期療效、不良反應(yīng)及化療前后癌組織中MMP-9和VEGF表達(dá)的變化。 結(jié)果2組客觀緩解率無顯著差異(P>0.05), 觀察組臨床受益率顯著高于對照組(P<0.05); 觀察組重度骨髓抑制和胃腸道發(fā)生率低于對照組(P<0.05); 2組化療后MMP-9及VEGF表達(dá)陽性區(qū)灰度值均較治療前均顯著下降(P<0.01), 組間比較差異顯著(P<0.01)。 結(jié)論替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑可提高進(jìn)展期胃癌患者的臨床受益率，且能有低癌組織中MMP-9和VEGF的表達(dá)。

關(guān)鍵詞:胃癌; 替吉奧; 新輔助化療; 基質(zhì)金屬蛋白酶-9; 血管內(nèi)皮生長因子

胃癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，手術(shù)是其有效治療手段，但對于進(jìn)展期胃癌，積極手術(shù)治療后仍具有較高的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。近年來研究[1]表明，術(shù)前采用新輔助化療可有效提高進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后生存率。另一方面，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)是金屬蛋白酶(MMPs)家族成員之一，與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2-5]; 而血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞大量增殖，是促進(jìn)腫瘤血管生成的重要因子[6-7], 且與MMP-9在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程存在關(guān)聯(lián)。本研究采用替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌，觀察其臨床療效和對癌組織中MMP-9和VEGF表達(dá)的影響，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選取2012年1月—2014年6月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院收治的進(jìn)展期胃癌患者85例為研究對象，入組標(biāo)準(zhǔn): ① 均經(jīng)病理檢查或影像學(xué)檢查確診; ② 均為初治患者; ③ 至少有1個可經(jīng)CT、MRI等測量的病灶; ④ 卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)≥70分; ⑤ 預(yù)計生存期≥3個月。排除肝腎功能異常、骨髓增生異常或有其他原發(fā)腫瘤以及孕期或哺乳期患者。85例患者隨機(jī)分為觀察組45例和對照組40例。觀察組男22例，女23例；年齡49～70歲，平均(58.63±4.17)歲。對照組男21例，女19例；年齡48～70歲，平均(59.24±3.56)歲。2組性別、年齡等一般資料無顯著差異(P>0.05), 具有可比性。

1.2　方法

2組均接受新輔助化療，觀察組采用替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑方案：口服替吉奧膠囊, 40 mg/m2, 早晚各1次, 第1～14天; 奧沙利鉑 130 mg/m2加入至500 mL的5%葡萄糖液靜脈滴注2 h, 第1天。對照組采用奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案：亞葉酸鈣 200 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天，后續(xù)5-氟尿嘧啶(5-FU) 450 mg/m2, 靜脈持續(xù)泵注72 h; 奧沙利鉑給藥方法和劑量同觀察組。化療期間給予地塞米松，以預(yù)防過敏反應(yīng)和體液潴留。常規(guī)生化檢查，并根據(jù)患者耐受情況調(diào)整化療藥物使用劑量。2組均以3周為1個化療周期，最多接受4個周期化療。新輔助化療周期結(jié)束3周后，2組均行外科手術(shù)治療。

1.3　觀察指標(biāo)

2個化療周期后評價患者近期療效，同時記錄不良反應(yīng)。此外，分別于術(shù)前胃鏡活體組織檢查，以及術(shù)中切除癌組織獲取癌組織標(biāo)本，制備石蠟切片，通過免疫組化法檢測MMP-9及VEGF的表達(dá)(灰度值)的變化情況。

1.4　評價標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1療效評價：參照實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)[8]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，臨床受益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。藥物不良反應(yīng)根據(jù)WHO化療藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度, 0～Ⅱ度為輕度不良反應(yīng)，Ⅲ～Ⅳ度為重度不良反應(yīng)。

1.4.2陽性區(qū)灰度值：取患者胃癌組織行石蠟包埋。石蠟切片機(jī)上連續(xù)切片(3 μm), 取相鄰3張切片，分別運(yùn)用MMP-9和VEGF單克隆抗體行免疫組化染色，可見陽性區(qū)域呈褐色。運(yùn)用德國Leica QwinV3圖像采集分析系統(tǒng)分析圖片，先用低倍鏡尋找陽性表達(dá)區(qū)后，每張切片于高倍鏡(400倍)下隨機(jī)選取5個區(qū)域進(jìn)行，測量陽性區(qū)灰度值(陽性區(qū)積分光密度)，并計算平均值。

2結(jié)果

2.1　2組近期療效比較

2個化療周期后，觀察組CR 0例, PR 21例, SD 20例, PD 4例, ORR為46.67%(21/45), CBR為91.11%(41/45); 對照組CR 0例, PR 17例, SD 12例, PD 11例，RR為42.50%(17/40), CRB為72.50%(29/40)。2組ORR比較無顯著差異(P>0.05)，觀察組CBR顯著高于對照組(P<0.05)。

2.2　2組不良反應(yīng)比較

觀察組輕度不良反應(yīng)：骨髓抑制31例(68.89%), 胃腸道反應(yīng)30例(66.67%), 神經(jīng)毒性35例(77.78%), 肝腎功能損傷38例(86.67%); 重度不良反應(yīng)：骨髓抑制14例(31.11%), 胃腸道反應(yīng)15例(33.33%), 神經(jīng)毒性10例(22.22%), 肝腎功能損傷6例(13.33%)。對照組輕度不良反應(yīng)：骨髓抑制18例(45.00%), 胃腸道反應(yīng)17例(42.50%), 神經(jīng)毒性31例(77.50%), 肝腎功能損傷33例(82.50%); 重度不良反應(yīng)包括：骨髓抑制22例(55.00%)，胃腸道反應(yīng)23例(57.50%), 神經(jīng)毒性9例(22.50%), 肝腎功能損傷7例(17.50%)。觀察組重度骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。

2.3　2組化療前后MMP-9及VEGF陽性表達(dá)(灰度值)比較

化療前2組MMP-9及VEGF表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 化療后均較治療前均顯著下降(P<0.01), 且觀察組顯著低于對照組(P<0.01)。見表1。

表1　MMP-9及VEGF陽性表達(dá)灰度值比較

與化療前比較，**P<0.01；與對照組比較，##P<0.01。

3討論

進(jìn)展期胃癌是指癌組織浸潤到黏膜下層，侵入肌層或達(dá)漿膜層，多數(shù)患者即使采用手術(shù)治療，其術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率依然很高，遠(yuǎn)期療效不佳。新輔助化療是指在行手術(shù)治療或放療之前應(yīng)用的全身性化療，主要應(yīng)用于乳腺癌、骨腫瘤等實體腫瘤的治療。胃癌患者實施新輔助化療目的在于降低臨床分期，提高局部進(jìn)展期胃癌的根治切除率，延長非進(jìn)展生存時間，其作為胃癌綜合治療的一部分，已經(jīng)越來越受關(guān)注[9-10]。

鉑類和5-FU是消化道腫瘤化療的基礎(chǔ)用藥，但5-FU半衰期較短，有時間依賴型，需要通過持續(xù)靜脈滴注以維持有效的藥物濃度，這樣則會增加靜脈炎和靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險[11]。替吉奧是5-氟尿嘧啶的口服前體抗癌藥，由替加氟、吉美嘧啶和奧體拉西鉀組成，抗腫瘤活性譜與氟尿嘧啶相似，其中吉美嘧啶能抑制5-FU分解，保證替吉奧口服能取得5-FU持續(xù)靜脈滴注相同的血藥濃度。而奧替拉西鉀能特異性抑制腸道黏膜細(xì)胞內(nèi)乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶，通過阻斷5-FU磷酸化來降低其消化道毒性。研究[12]表明S-1對進(jìn)展期胃癌的總有效率可達(dá)44%。目前，臨床應(yīng)用較多的是替吉奧與順鉑、奧沙利鉑或紫杉類聯(lián)合化療方案[13], 其中替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，但其嚴(yán)重程度較輕[14]。本研究結(jié)果顯示，2組ORR無顯著差異，但觀察組CBR高于對照組。不良反應(yīng)比較，觀察組重度骨髓抑制發(fā)生率亦顯著低于對照組，與上述報道基本一致。

MMP-9和VEGF在腫瘤血管生成中扮演重要作用。MMP-9主要由內(nèi)皮細(xì)胞、結(jié)締組織細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等合成與分泌，主要參與細(xì)胞外基質(zhì)代謝，可降解其中的Ⅳ型膠原。生理調(diào)節(jié)下分泌的MMP-9以無活性的酶原形式存在，但在病理條件下，可被激活，與MMPs家族中的其他成員共同作用調(diào)節(jié)EMC代謝，降解Ⅳ型、Ⅴ型膠原、凝膠及彈力蛋白等成分，使腫瘤細(xì)胞突破基底膜,侵入血管與淋巴管，發(fā)生轉(zhuǎn)移。VEGF是誘導(dǎo)腫瘤血管形成的特異性最高、作用最強(qiáng)的血管生長因子，大量研究[15]表明，其在多種癌癥和癌旁組織中均顯著高表達(dá)。本研究中，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療可顯著降低癌組織中MMP-9及VEGF含量，提示其可能通過阻斷細(xì)胞外基質(zhì)降解以及血管腫瘤生成而發(fā)揮抗腫瘤作用，與李蕊仙等[16]研究結(jié)果一致。

替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌有效且相對安全。另外，新輔助化療能潛在提高進(jìn)展期胃癌患者根治性手術(shù)率，延長生存率[17-18]。但賀嶺風(fēng)[19]通過系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期胃癌新輔助化療療效并不優(yōu)于單純手術(shù)治療，崔海濱等[20]也認(rèn)為在姑息性切除率方面，新輔助化療并不具有優(yōu)勢。本研究并未比較2組手術(shù)切除率方面的

差異，因此后續(xù)研究建議對研究對象細(xì)分，并延長隨訪時間，以觀察替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期胃癌中對患者手術(shù)切除率以及遠(yuǎn)期生存率的影響。

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Effect of S-1 combined with oxaliplatin on treatment of advanced gastric cancer and its influence on expressions of MMP-9 and VEGF

SHEN Dongjie1, LIU Tao1, ZHAO Enhao2, YUAN Jianming1

(1.DepartmentofGeneralSurgery,LuwanBranchofRuijinHospitalAffiliatedtoMedical

CollegeofShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai, 200020;

2.DepartmentofGeneralSurgery,RenjiHospitalAffiliatedtoMedicalCollegeof

ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai, 200127)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe the clinical effect of S-1 combined with oxaliplatin on treatment of advanced gastric cancer and to investigate its influence on expressions of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) and vascular endothelial growth factor (VEGF).MethodsA total of 85 patients with advanced gastric cancer were randomly divided into observation group (n=45) and control group (n=40). The observation group was treated with S-1 combined with oxaliplatin, while the control group was treated with chemotherapy of 5-fluorouracil (5-Fu), leucovorin (LV) and oxaliplatin. Short-term effect, adverse reactions and changes of MMP-9 and VEGF expressions in tumor tissue before and after chemotherapy were observed between two groups. ResultsThere was no significant difference in objective response rate (ORR) between two groups, and clinical benefit rate (CBR)in the observation group was significantly higher than that in the control group (P<0.05). Incidence rates of severe marrow suppression and gastrointestinal reaction in the observation group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). The average gray values of MMP-9 and VEGF in tumor tissue decreased significantly after chemotherapy in both groups(P<0.01), and there were significant differences between two groups as well(P<0.01).

ConclusionCombined chemotherapy of S-1 and oxaliplatin can increase the CBR of patients with

advanced gastric cancer, and it can also reduce the expressions of MMP-9 and VEGF in tumor tissue.

KEYWORDS:gastric cancer; S-1; neoadjuvant chemotherapy; matrix metalloproteinase 9; vascular endothelial growth factor

通信作者:劉濤, E-mail: taoliu1215@163.com

基金項目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項資金(11321973)

收稿日期:2014-12-09

中圖分類號:R 735.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)05-041-03DOI: 10.7619/jcmp.201505013