隋春興，鄭曉群

(大連市中心醫(yī)院心內(nèi)四科，遼寧 大連116033)

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內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素在不同階段慢性心衰患者中的變化與臨床意義

隋春興，鄭曉群*

(大連市中心醫(yī)院心內(nèi)四科，遼寧 大連116033)

摘要：目的觀察內(nèi)源性促細(xì)胞生成素(EPO)在慢性心力衰竭(CHF)患者不同臨床階段的血漿水平變化及臨床意義。方法慢性心力衰竭患者114例數(shù)，其中NYHA Ⅲ患者38例，NYHAⅣa患者40例，NYHA Ⅳb患者36例。采用放射性免疫分析方法測定全部患者血漿EPO水平，同時檢測NTproBNP、SCr及Hb濃度、估測GFR、隨訪90天內(nèi)再住院率；分析不同階段患者血漿EPO水平變化與患者貧血、慢性腎功能不全的關(guān)系。結(jié)果與其他兩組相比較，NYHAⅣa組病人EPO水平更高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；貧血、合并腎功能不全患者數(shù)量高于NYHA Ⅲ組患者數(shù)量，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；貧血及合并腎功能不全患者數(shù)量明顯低于NYHA Ⅳb組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；NYHA Ⅳb組患者EPO水平低于NYHA Ⅳa組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與NYHA Ⅲ組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。90天再住院率NYHA Ⅳb組明顯高于其他兩組(P<0.05)。結(jié)論CHF患者內(nèi)源性EPO水平呈動態(tài)變化，但與CHF患者臨床嚴(yán)重程度并不完全相關(guān)；與其他臨床階段患者比較，NYHA Ⅳb級的難治性心衰患者內(nèi)源性EPO呈下降趨勢，提示EPO相對生成不足及預(yù)示病人的臨床程度惡化。

(ChinJLabDiagn,2015,19:1074)

隨著我國經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展、社會老齡化進(jìn)程的加速和心血管疾病發(fā)病率的逐年增加，作為各類心血管疾病終末階段的CHF的發(fā)病率明顯升高。進(jìn)入CHF階段的心血管疾病患者，除基礎(chǔ)心臟疾病外，伴隨病情進(jìn)展往往合并有更為復(fù)雜的臨床情況，尤其腎臟功能的異常。早在上世紀(jì)50年代，人們就認(rèn)識到心腎之間存在著密切聯(lián)系，時至2007年由意大利的Ronco[1]正式提出心腎綜合癥(CRS)的定義。而進(jìn)展為心腎綜合征的CHF患者更易出現(xiàn)多種臨床情況并存，并伴隨著病情進(jìn)展加速及死亡率增加。近年來人們試圖找到更多的能夠準(zhǔn)確評價(jià)和監(jiān)測CHF患者多種臨床情況并指導(dǎo)治療的生化標(biāo)志物。內(nèi)源性EPO被認(rèn)為可能反映CHF患者的貧血程度及腎功能與CHF程度之間的關(guān)系，但國內(nèi)報(bào)道較少，且結(jié)論存在分歧。本文旨在進(jìn)一步探討不同臨床階段的CHF患者內(nèi)源性EPO的變化規(guī)律，及與患者合并貧血及腎功能不全的關(guān)系。

1對象與方法

1.1研究對象入選2010年8月至2013年9月入住的CHF患者114例。全部患者均為C及D階段心衰，癥狀性心衰病史≥2年，心功能為Ⅲ-Ⅳ，符合世界衛(wèi)生組織(WHO)慢性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合中國心力衰竭診斷及治療指南[2]，根據(jù)修訂的美國紐約心臟協(xié)會NYHA心功能分級，分為NYHA Ⅲ級患者38例，NYHA Ⅳa級組42例，NYHA Ⅳb級組36例。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、惡性腫瘤、全身性感染、急或慢性失血、近3個月內(nèi)的腦血管意外，慢性腎臟病導(dǎo)致的腎功能不全、原發(fā)血液系統(tǒng)疾病、外科大型手術(shù)、慢性阻塞性肺疾病、急性心肌梗死、接受規(guī)律血液透析及使用重組EPO治療的病人。

1.2方法①詳細(xì)采集入選患者病史、記錄體格檢查結(jié)果，根據(jù)患者臨床癥狀體征、部分能耐受病人結(jié)合6 min步行實(shí)驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行NYHA心功能分級，其中NYHA Ⅳ患者中根據(jù)經(jīng)規(guī)范內(nèi)科治療可停止靜脈用藥順利過渡為口服藥物治療并可在室內(nèi)或床邊活動者為Ⅳa級，需持續(xù)或間斷靜脈藥物治療，休息時仍有癥狀、極度無力或伴有心衰惡液質(zhì)表現(xiàn)者為Ⅳb級[2]。②全部患者于入院3至4天內(nèi)行超聲心動圖檢查，由兩名有經(jīng)驗(yàn)超聲醫(yī)生共同完成檢查及診斷，記錄左室舒張期末內(nèi)徑(LVDID)及simpson法測定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；經(jīng)治療后臨床狀態(tài)穩(wěn)定或相對改善后采用放射性免疫分析方法測定全部患者血漿EPO水平，同時檢測NTproBNP、SCr及Hb濃度、血鈉、根據(jù)簡化MDRD公式估測GFR、隨訪90天內(nèi)再住院率等。

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，顯著性檢驗(yàn)使用成組設(shè)計(jì)t檢驗(yàn)和方差分析(ANOVA)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.13組基線特征及一般臨床資料比較見表1。3組患者年齡、性別構(gòu)成、合并糖尿病、高血壓以及基礎(chǔ)心臟病情況兩兩比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05；其他兩組與NYHA Ⅲ級組比較，更多患者合并瓣膜功能異常及心房顫動，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05；NYHA Ⅳa組與NYHA Ⅳb組比較，合并瓣膜功能異常及心房顫動略少于NYHA Ⅳb組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

表1　3組患者基線特征及一般臨床資料比較

注：與NYHA Ⅳa組及NYHA Ⅳb級組比較，aP<0.05；與，NYHA Ⅳb級組比較bP>0.05

2.23組患者檢查結(jié)果及臨床資料比較見表2。NYHA Ⅲ級組與其他兩組比較，癥狀加重階段無顯著腎功能惡化、僅少數(shù)患者合并輕度貧血，Hb、eGFR與其他組比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05；NTproBNP值略低于另兩組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05；大部分患者LVEF>40%、LVDID<60 mm，部分患者以舒張功能障礙為主；全部患者治療后達(dá)干體重；無低血壓發(fā)生，對擴(kuò)血管藥物耐受性較好。NYHA Ⅳb組與NYHA Ⅳa組大部分患者存在腎功能不全及不同程度貧血，NYHA Ⅳb組腎功能異常及貧血程度較NYHA Ⅳa組更重，Hb、eGFR值比較存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.05；兩組NTproBNP比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05；NYHA Ⅳb組BMI、血漿白蛋白水平低于NYHA Ⅲ級組，P<0.05； NYHA Ⅳa組與NYHA Ⅲ級組比較BMI、血漿白蛋白水平略低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。

2.33組患者EPO測定與隨訪結(jié)果比較3組中NYHA Ⅳa組EPO測定結(jié)果高于其他兩組，P<0.05；NYHA Ⅳb組較NYHA Ⅲ級組EP0值無明顯升高，P>0.05。NYHA Ⅳb組患者住院天數(shù)、90天內(nèi)再住院率顯著高于其他兩組，P<0.05。其中NYHA Ⅳb組有2例患者于90天隨訪期間死亡。

表2　3組CHF患者理化檢驗(yàn)、檢查結(jié)果及臨床資料比較

組別LVDID(mm)LVEF(%)BMI(kg/m2)收縮壓(mmHg)治療后達(dá)干體質(zhì)量(例)平均住院天數(shù)90天再住院率[例(%)]NYHAⅢ級(n=38)52.3±7.9a50.7±11.827.3±4.8147.2±56.938(62.1)10.3±2.54(10.5)NYHAⅣa級組(n=40)63.2±6.9b43.1±7.524.1±2.6121.2±29.131(62.9)15.9±3.611(27.5)NYHAⅣb級組(n=36)67.2±7.135.5±10.923.3±3.1109.8±32.70(65.4)24.1±3.929(80.6)

注：與NYHA Ⅳb級組比較，aP<0.05；與NYHA Ⅳa級組比較bP>0.05；SCr：肌酐；Hb:血紅蛋白；eGFR：估測腎小球?yàn)V過率；NTproBNP:氮末端腦鈉肽前體；EPO:促紅細(xì)胞生成素；LVDID：左室舒張末期內(nèi)徑；LVEF:左室射血分?jǐn)?shù)BMI:體重指數(shù)

3討論

由于對心衰病理生理機(jī)制研究的不斷進(jìn)展，目前認(rèn)為心衰是一種慢性、自發(fā)進(jìn)展性疾??；據(jù)此2005的美國心衰防治指南首次提出了心衰的階段分類法，認(rèn)為心衰的階段性進(jìn)展是不可逆的，患者進(jìn)入C、D階段往往伴隨癥狀的反復(fù)發(fā)作和病情不斷進(jìn)展。對于C、D階段的患者，隨著心功能的惡化，往往出現(xiàn)更為復(fù)雜的臨床情況，最常見的是腎功能的改變及貧血的發(fā)生，被稱之為“心-腎-貧血綜合征”[3]。本文結(jié)合修訂的NYHA心功能分級[2]將Ⅳ級患者進(jìn)一步分為Ⅳa及Ⅳb級，其中Ⅳb組為D階段難治性心衰病人。結(jié)果顯示NYHA Ⅲ級組患者無顯著腎功能惡化、僅少數(shù)患者合并輕度貧血，但EPO檢測結(jié)果仍較基線正常值升高；NYHA Ⅳa級患者EPO水平升高且高于NYHA Ⅲ級患者，與目前多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為的EPO水平隨心功能分級升高相一致[4]。而當(dāng)?shù)綄颊卟∏榧靶墓δ苓M(jìn)一步細(xì)化分級后檢測EPO,發(fā)現(xiàn)對于Ⅳb級的難治性心衰患者出現(xiàn)了EPO水平的不升反降，低于NYHA Ⅳa級患者，P<0.05；與NYHA Ⅲ級組患者比較EPO亦無明顯升高，P>0.05；提示EPO在終末期心衰的病人并不隨病情惡化而出現(xiàn)進(jìn)一步升高。另外，NYHA Ⅳb組患者較其他兩組病人存在更為嚴(yán)重的腎功能障礙及貧血，對利尿劑治療反應(yīng)及水鈉的耐受性更差，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療難以到達(dá)“干體質(zhì)量”；普遍存在低血壓、體重減低及血漿蛋白水平下降。

EPO是一種糖蛋白激素，成人主要由腎小管旁間質(zhì)細(xì)胞分泌，但血漿EPO水平與腎功能的關(guān)系一直難以簡單描述。EPO的分泌增加反映出腎臟處于灌注減少及缺氧狀態(tài)，CHF的患者存在的循環(huán)性缺氧及心輸出量下降、血液重分布引起的腎臟灌注減少是導(dǎo)致EPO升高的重要原因，而當(dāng)心衰不斷進(jìn)展使得上述狀態(tài)持續(xù)及慢性炎癥狀態(tài)的形成，則可能引發(fā)慢性心腎綜合癥的發(fā)生[5]；當(dāng)出現(xiàn)足夠嚴(yán)重的腎功能不全時反而會導(dǎo)致EPO生成的相對不足甚至是絕對減少[6]。這可能是本研究觀察到NYHA Ⅳb心衰患者EPO不升反降的原因之一。由于CHF患者合并貧血及腎功能不全已經(jīng)引起人們的足夠重視，目前已有重組促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)在CHF伴貧血患者中的應(yīng)用，但缺乏有效的治療指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，且目前指南的推薦級別僅為Ⅱb類，RED-HF試驗(yàn)也顯示長效EPO并不能減少CHF伴貧血患者的主要臨床結(jié)局，且增加卒中和血栓栓塞事件的發(fā)生[7]。因此檢測CHF合并貧血患者的EPO水平有可能用于指導(dǎo)rhEPO在存在有內(nèi)源性EPO分泌不足患者中的應(yīng)用。

總之，隨著對CHF病人合并貧血及腎功能不全的逐步認(rèn)識以及重組EPO在CHF治療中應(yīng)用的增加，以及對內(nèi)源性EPO在CHF患者中的變化規(guī)律及與CHF患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后等方面的關(guān)系的進(jìn)一步的深入認(rèn)識。檢測內(nèi)源性EPO有可能有助于指導(dǎo)CHF患者的治療和臨床預(yù)后判斷。

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關(guān)鍵詞：慢性心力衰竭；促紅細(xì)胞生成素；腎功能；貧血

The changes and clinical significance of endogenous erythropoietin in different stages of chronic heart failureSUIChun-xing，Zhengxiao-qun.(TheDepartmentofCardiology,ThecentralHospitalofDaliancity,Dalian116033,China)

Abstract:ObjectiveTo observe the change and clinical significance of endogenous erythropoietin (EPO) levels in different clinical stages of patients with chronic heart failure.MethodsThe study enrolled 114 patients with chronic heart failure,including 38 cases with NYHA Ⅲ grade,40 cases with NYHA Ⅳa grade,36 patients with NYHA Ⅳb grade.Using radioimmunoassay method for measure of serum EPO level in all patients,while detecting NTproBNP,concentration of SCr and Hb and estimateing GFR,following-up 90 days of rerehospitalization rates; The relationship of serum EPO level change and the patients with anemia and chronic renal insufficiency were analyzed in patients with different clinical stages.ResultsCompared with the other two groups,EPO level is higher in patients with NYHA Ⅳa group ,the difference was statistically significant (P<0.05); the number of Anemia,renal insufficiency cases is higher than NYHA Ⅲ group ,but no statistical difference (P>0.05); compared with NYHA Ⅳb group ,the number of Anemia and renal insufficiency cases obviously lower,the difference was statistically significant(P<0.05); In NYHA Ⅳb group,EPO level is lower than the other two groups(P<0.05); rehospitalization rates in 90 days is significantly higher than the other two groups in NYHA Ⅳb group (P<0.05).ConclusionEndogenous EPO levels showed dynamic changes in the patients with CHF,but it is not entirely related to clinical severity; In patients with NYHA Ⅳb grade endogenous EPO had a downward trend,suggesting that insufficient EPO generation indicates clinical deterioration.

Key words:Chronic heart failure；Erythropoietin；Renal function；Anemia

(收稿日期：2014-06-18)

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

中圖分類號：R541.6

文章編號：1007-4287(2015)07-1074-04

*通訊作者