戴錢華綜述，武 衡審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南衡陽421001）

帕金森病相關(guān)腦腸肽的研究進(jìn)展

戴錢華綜述，武 衡審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南衡陽421001）

帕金森??； 腦化學(xué)； 肽類； 綜述

腦腸肽作為中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)的肽類神經(jīng)機(jī)制或調(diào)質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。近年來隨著對(duì)帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）認(rèn)識(shí)的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)PD在早期即出現(xiàn)了胃腸功能障礙，部分腦腸肽可能直接或間接影響了胃腸功能障礙，甚至某些腦腸肽的變化水平與PD的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。本文將與PD及胃腸功能障礙具有相關(guān)性的腦腸肽膽囊收縮素（CCK）、中樞性P物質(zhì)（SP）、Nasfatin-1及胃促生長素（Ghrelin）作一綜述。

1 腦腸肽

1.1 CCK CCK為小腸黏膜細(xì)胞分泌的一種肽類激素，其主要作用不僅是作為飽感因素調(diào)節(jié)攝食，而且能刺激胰酶的合成及分泌，增強(qiáng)胰碳酸氫鹽的分泌，進(jìn)而使膽囊收縮、Oddi括約肌松弛，促進(jìn)肝膽汁的分泌，調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動(dòng)。天然的CCK化學(xué)結(jié)構(gòu)包括CCK八肽（CCK-8）、CCK-33、CCK-39、CCK-58。CCK不僅存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中如皮層額葉、海馬、丘腦、間腦、小腦，其含量甚至大于小腸內(nèi)的含量，尤其是充分含有多巴胺（DA）的區(qū)域，如紋狀體。經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，部分黑質(zhì)-紋狀體纖維末梢除可釋放DA外，還可釋放CCK，CCK可以調(diào)節(jié)胃腸功能的狀態(tài)，將周圍神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相連接，并相互制約影響[1]。朱鏞連[2]在正常大鼠腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和伏隔核（Acb）區(qū)微量注射CCK-8觀察其大腦DA含量的變化，在PD大鼠模型上測(cè)定VTA和Acb中DA及CCK-8的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在Acb予以外源性CCK-8可增加該區(qū)的DA含量，6-羥基多巴單側(cè)毀損內(nèi)側(cè)前腦束后中腦多巴胺能系統(tǒng)中VTA和Acb的DA含量均降低，同時(shí)該系統(tǒng)中與DA共存的CCK-8含量也降低。另外，CCK腹腔注射可使小鼠紋狀體DA的釋放增加及腦內(nèi)DA的更新率升高，CCK靜脈注射可使腦內(nèi)A10核團(tuán)內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的放電增加[3]。CCK在腦內(nèi)Acb的不同部位作用不同，在其中后部CCK通過CCK-IR參與調(diào)節(jié)CCK促進(jìn)DA的釋放，而在前部CCK通過CCK-ZR介導(dǎo)抑制DA的釋放[4]。研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠的中腦邊緣系統(tǒng)DA能傳出通路包括CCK投射至Acb的中后部中隔和嗅球中部，該通路參與了人類的某些神經(jīng)精神性疾病如PD、精神分裂癥和藥癮等[1]。上述資料表明，CCK參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸功能的調(diào)節(jié)。

1.2 SP SP是最早發(fā)現(xiàn)的腦腸肽之一，廣泛分布于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)，在黑質(zhì)及內(nèi)側(cè)蒼白球的含量最多[5]。研究表明，PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元減少的同時(shí)SP含量也降低了32%～46%。SP含量降低的原因可能由代謝改變和（或）變性改變所致，不同的人觀點(diǎn)不一樣。Mauborgne等[6]堅(jiān)持SP神經(jīng)元減少是由變性和（或）代謝改變所致，而Grafe等[7]認(rèn)為SP含量的降低是由代謝改變而引起。近期有研究者利用MPTP（1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶）誘導(dǎo)的PD模型發(fā)現(xiàn)紋狀體的DA含量降低77%，而黑質(zhì)-紋狀體等處的SP含量卻未見下降。SP含量的下降可能有兩方面的作用：（1）黑質(zhì)SP神經(jīng)末梢的代謝活動(dòng)降低或SP含量的降低可能使黑質(zhì)-紋狀體DA的傳遞減弱，進(jìn)而加重運(yùn)動(dòng)減少的癥狀；（2）SP的合成代償性增加使DA的傳遞加強(qiáng)，從而緩解DA減少出現(xiàn)的癥狀。同時(shí)SP在胃腸功能中有一定的作用，但其具體機(jī)制目前尚不清楚。馬曉凱等[8]給家兔側(cè)腦室注入SP拮抗劑DADTL后再行電針，發(fā)現(xiàn)可以緩解電針?biāo)种频奈改c活動(dòng)。另外有證據(jù)表明，SP與經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，在大鼠側(cè)腦室注入SP，與NK1受體相結(jié)合，可刺激DA、去甲腎上腺素及5-羥色胺在腦內(nèi)不同部位的合成。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠黑質(zhì)內(nèi)微量注射SP使阿撲嗎啡（APO）誘導(dǎo)的PD模型異常旋轉(zhuǎn)行為較對(duì)照組明顯減輕，SP可能通過基底神經(jīng)節(jié)緩解了丘腦-皮層的抑制作用，改善PD大鼠的異常行為。該試驗(yàn)結(jié)果表明，黑質(zhì)內(nèi)SP水平的改變?cè)赑D的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用，SP參與了軀體運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)。

1.3 Nesfatin-1 Nesfatin-1是在2006年由Oh-Ⅰ等[9]首次發(fā)現(xiàn)的由NEFA/NUCB2基因編碼的含有82個(gè)氨基酸組成的腦腸肽，由胃底的X/A樣細(xì)胞分泌，是一種參與能量代謝和攝食功能的調(diào)節(jié)肽，能夠抑制大鼠的攝食行為。Nesfatin-1表達(dá)在外周各組織如胃、十二指腸黏膜下層，脂肪組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)如下丘腦、腦干迷走神經(jīng)背核、孤束核、動(dòng)眼神經(jīng)核等部位[10]。目前有關(guān) Nesfatin-1在活體內(nèi)生理功能的研究還處于初級(jí)階段。近期研究發(fā)現(xiàn)，Nesfatin-1可在大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦損傷中通過抗凋亡機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[11]，包括多巴胺能神經(jīng)元，Nesfatin-1可通過抑制細(xì)胞色素C的釋放和激活Caspase-3，保護(hù)線粒體功能，經(jīng)驗(yàn)證，該保護(hù)作用與ERK1/2/MAPK信號(hào)通路不相關(guān)[12]。另外，Nesfatin-1可結(jié)合多巴胺能細(xì)胞膜表面的G蛋白偶聯(lián)受體激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），催化細(xì)胞內(nèi)的腺苷三磷酸（ATP）成為環(huán)磷酸腺苷（cAMP），激活蛋白激酶A（PKA），使促凋亡蛋白Bad磷酸化，減少了Bad從胞質(zhì)易位到線粒體，使線粒體功能及細(xì)胞完整性得到了保護(hù)。

1.4 Ghrelin Ghrelin可通過抗凋亡、緩解細(xì)胞氧化應(yīng)激及增強(qiáng)神經(jīng)元的電活動(dòng)等機(jī)制來保護(hù)黑質(zhì)，紋狀體多巴胺能神經(jīng)元。Ghrelin是Kita等[13]于1999年發(fā)現(xiàn)的由28個(gè)氨基酸組成的腦腸肽，是生長激素促分泌素受體（GHS-R）的內(nèi)源性配體，其受體有GHS-R1a、1b 2種，但生物學(xué)功能主要由GHS-R1a所介導(dǎo)[14]，該受體在大小鼠黑質(zhì)-紋狀體中高表達(dá)[15]，Ghrelin與其受體GHSR1a結(jié)合可通過磷脂酶（PLC）、甘油二酯（DG）、三磷酸肌醇（IP3）及蛋白激酶（PKC）的途徑使胞漿內(nèi)鈣離子（Ca2+）濃度上升而介導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)作用。Jiang等[16]報(bào)道，應(yīng)用基因打靶技術(shù)使GHSR-IRES-tauGFP轉(zhuǎn)基因小鼠GHS-R1a攜帶上綠色熒光蛋白，發(fā)現(xiàn)在黑質(zhì)致密帶可同時(shí)表達(dá)GHS-R1a和DA1型受體（D1R）。在離體狀態(tài)下，使GHS-R1a和D1R形成異二聚體，能促進(jìn)GHS-R1a G蛋白偶聯(lián)的變構(gòu)，導(dǎo)致DA誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)cAMP大量聚集，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)Ghrelin對(duì)DA信號(hào)的放大作用[17]。結(jié)合該機(jī)制，通過應(yīng)用Ghrelin及其類似劑能夠緩解多巴胺能神經(jīng)元缺失所引起的DA系統(tǒng)功能的下降，同時(shí)該研究表明，Ghrelin能在突觸后通過GHS-R1a發(fā)揮神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用。另外，Ghrelin可通過改變線粒體膜通透性的機(jī)制來調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能是通過下調(diào)Bax及上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，即調(diào)節(jié)Bax與Bcl-2的比值來調(diào)節(jié)凋亡。近期研究還證明，Ghrelin能夠增強(qiáng)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的電活動(dòng)，其機(jī)制可能是通過激活細(xì)胞內(nèi)PLC/PKC信號(hào)通路，抑制胞膜上電壓依賴型KCNQ鉀通道來實(shí)現(xiàn)的[18]。Ghrelin可以增加小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性，促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元的存活，其機(jī)制可能是通過抑制受損海馬神經(jīng)元基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）的表達(dá)[19-20]。但Ghrelin非功能受體亞型 1b不能與 Ghrelin及GHSs相結(jié)合，分布于機(jī)體各臟器，目前生物學(xué)功能尚不清楚。

2 腦腸肽與PD

腦腸肽為神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)共同分泌的肽類激素，是神經(jīng)系統(tǒng)及其他細(xì)胞類型中的重要介質(zhì)，如CCK、SP、Nasfatin-1及Ghrelin、降鈣素相關(guān)基因肽及神經(jīng)肽Y（NPY）、腸血管活性肽（VIP）、生長激素抑制劑及促腎上腺激素釋放激素，其水平的改變可間接反映其所屬系統(tǒng)的病變情況[21]，可作為某些神經(jīng)變性疾病及胃腸功能障礙的觀察指標(biāo)。作為神經(jīng)退行性疾病的PD，主要的病理變化除了選擇性累及黑質(zhì)-紋狀體-多巴胺系統(tǒng)導(dǎo)致中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性，紋狀體DA的含量明顯降低，另外還可累及其他系統(tǒng)，如邊緣系統(tǒng)及下丘腦等導(dǎo)致所分泌的腦腸肽含量改變[22]，直接或間接地影響腸道的機(jī)械運(yùn)動(dòng)功能。PD的臨床癥狀除了運(yùn)動(dòng)癥狀還有非運(yùn)動(dòng)癥狀，如胃腸功能障礙中的便秘、腹脹、流涎，其中便秘見于70%～80%的PD患者[23]，甚至早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[24]，其胃腸功能障礙的概率之高與疾病本身導(dǎo)致胃腸道肌叢多巴胺能神經(jīng)元丟失而影響了體內(nèi)肽類激素水平的改變?nèi)鏑CK、SP、Nesfatin-1及Ghrelin，某些肽類激素變化的水平甚至與PD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[25]。其水平改變的可能是由PD導(dǎo)致分泌腦腸肽的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性和（或）腸道神經(jīng)叢病理性核蛋白形成影響腦腸肽的分泌，實(shí)驗(yàn)是通過分析PD腸道迷走神經(jīng)叢突觸核蛋白的形成及Braak等[26]病理機(jī)制來推測(cè)的。

3 展 望

PD作為神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中的不可治愈性疾病，該疾病進(jìn)展緩慢，在PD早期某些患者就出現(xiàn)了腹脹及便秘等胃腸功能障礙的非運(yùn)動(dòng)癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，近年來，PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀在疾病早期就占據(jù)重要地位，探究PD早期發(fā)病過程中腦腸肽改變的水平及與疾病的相關(guān)性可為進(jìn)一步尋求一種早期診斷及探索延長PD病程[25]，延緩多巴制劑的使用時(shí)間及減少藥物的不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量及方法提供了理論依據(jù)。近年來對(duì)腦腸肽的研究發(fā)現(xiàn)，腦腸肽可能通過影響腸道微生物與腸-微生物-腦軸的相互作用來發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用[27]。盡管目前神經(jīng)肽對(duì)微生物及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用尚有待分析，在健康與疾病之間腦腸肽可能成為神經(jīng)和內(nèi)分泌編排細(xì)菌-腸-腦的信使，進(jìn)而影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病與內(nèi)分泌疾病。

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A

1009-5519（2015）22-3413-04

2015-07-24）

戴錢華（1987-），女，湖南邵陽人，碩士研究生，主要從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作；E-mail：420722983@qq.com。

武衡（E-mail：wh720108@sina.com）。