王 軍

(解放軍第263醫(yī)院，北京 101149)

綜 述

細(xì)菌性角膜炎藥物治療研究進(jìn)展

王 軍

(解放軍第263醫(yī)院，北京 101149)

細(xì)菌性;角膜炎;藥物

細(xì)菌性角膜炎屬于臨床主要致盲性的眼科疾病，發(fā)病機制為因細(xì)菌感染造成角膜的上皮缺損、缺損區(qū)的下角膜相關(guān)基質(zhì)壞死化膿性的角膜炎，且臨床疾病的致病菌大部分屬于桿菌。細(xì)菌性角膜炎臨床主要表現(xiàn)為雙眼灼熱、發(fā)燙、眼紅腫、畏光、流淚，存在分泌物等癥狀，且臨床發(fā)病比較急，大部分發(fā)生于夏秋季，如果不能予及時的救治，極易出現(xiàn)角膜的潰瘍穿孔，嚴(yán)重者甚至致盲?，F(xiàn)階段臨床細(xì)菌性角膜炎疾病主要應(yīng)用抗生素藥物治療，需結(jié)合患者致病菌及病情等因素綜合分析，以期能夠制定合理、規(guī)范且安全的抗生素用藥方案。

1 致病菌譜分布

目前，國內(nèi)相關(guān)細(xì)菌性角膜炎流行病學(xué)的研究文獻(xiàn)比較缺乏。造成角膜炎相關(guān)細(xì)菌的種類非常多，常見細(xì)菌包括鏈球菌科、細(xì)球菌科(細(xì)球菌、葡萄球菌)、腸桿菌科(腸桿菌、沙雷菌、變形桿菌屬等)和假單胞菌科，導(dǎo)致了86%左右細(xì)菌性的角膜炎發(fā)生[1]。其中不同時間內(nèi)主要的致病菌處在動態(tài)變化中，世界范圍內(nèi)表皮的葡萄球菌分布比例最多，而國內(nèi)綠膿桿菌致病比例較大，但近年來出現(xiàn)顯著下降，結(jié)合臨床研究分析可能與妥布霉素、氟喹諾酮相關(guān)抗生素使用，以及居民生活條件具有緊密相關(guān)性。伴隨激素、抗生素臨床大量應(yīng)用，以及人種、環(huán)境、氣候、用藥習(xí)慣相關(guān)綜合因素影響，細(xì)菌性角膜炎疾病致病菌譜分布出現(xiàn)了變遷[2]。因此，在臨床細(xì)菌性角膜炎疾病治療方案的制定中，需要結(jié)合相關(guān)致病菌譜分布特點綜合分析，以利于臨床療效和預(yù)后生活質(zhì)量的提升。

2 致病菌所致抗生素變遷

細(xì)菌性角膜炎疾病的臨床主要治療方法是抗生素，但因受到多種外界因素以及抗生素濫用的影響，部分細(xì)菌會不斷發(fā)生變異而產(chǎn)生一定的耐藥性，進(jìn)而傳遞給不同的菌群中，從而造成細(xì)菌性角膜炎的抗生素敏感性出現(xiàn)動態(tài)的變遷[3]。

2.1氨基糖苷抗生素 氨基糖苷類的抗生素屬于臨床常用藥物，包括新霉素、妥布霉素及慶大霉素等。其中氨基糖苷和細(xì)菌30s、50s的核糖體具較好親和性，能夠有效地對細(xì)菌蛋白合成產(chǎn)生抑制，且對于大多數(shù)的革蘭陰性菌和需氧菌具顯著殺菌效果[4]。大量研究發(fā)現(xiàn)，近年來妥布霉素和慶大霉素抗菌敏感性變化下降明顯，但新霉素抗膿桿菌等的敏感性出現(xiàn)一定程度的上升。由于現(xiàn)階段表皮的葡萄球菌、綠膿桿菌等屬于細(xì)菌性角膜炎常見的致病細(xì)菌，所以新霉素、妥布霉素仍是臨床的一線用藥[5]。

2.2氟喹諾酮抗生素 氟喹諾酮抗生素屬于合成型的抗生素，主要對細(xì)菌的DNA合成產(chǎn)生干擾，進(jìn)而造成一定的殺菌效果。氟喹諾酮抗生素抗菌譜廣，具有較好的革蘭相關(guān)陽性菌、陰性菌效果，且毒副作用比較小。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，近年來氟喹諾酮抗生素中氧氟沙星、環(huán)丙沙星抗菌敏感性變化幅度明顯，而且因鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌耐藥性變異較快，相關(guān)細(xì)菌性角膜炎的臨床治療中需盡量防止氧氟沙星、環(huán)丙沙星的單獨使用[6]。

隨著致病菌譜的變遷和細(xì)菌性角膜炎抗生素治療研究的不斷深入，第二代、第三代以及第四代的氟喹諾酮類相關(guān)抗生素開始被應(yīng)用到臨床實踐中。洛米沙星作為第二代的氟喹諾酮類相關(guān)抗生素，具有組織的穿透性較好，淚液滯留的時間比較長等優(yōu)勢[7]。其中曲伐沙星比較適用于全身應(yīng)用，且靜脈注射抗菌效果更為顯著，可以有效降低對肝臟的毒性傷害[8]。左旋氧氟沙星屬于第三代的氟喹諾酮類相關(guān)抗生素，對第二代藥物耐藥的金葡萄球菌有一定的敏感性。第四代的氟喹諾酮類相關(guān)抗生素包括莫西沙星、加替沙星等，已經(jīng)開始廣泛應(yīng)用到臨床抗菌疾病治療中,莫西沙星、加替沙星對于第三代抗菌藥無效耐藥性金葡萄具有較好的敏感性[9]。但是，在實際臨床細(xì)菌性疾病治療中，相關(guān)專家大部分仍然主張首先選擇第二代或第三代的氟喹諾酮類相關(guān)抗生素治療，不僅因相關(guān)藥物價格適宜、抗菌譜比較廣，而且能有效降低耐藥菌株出現(xiàn)，進(jìn)而有效保障細(xì)菌性角膜炎的治療效果[10]。

2.3大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯抗生素主要經(jīng)與50s的核糖體結(jié)合達(dá)到細(xì)菌蛋白質(zhì)合成抑制的效果，且大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗菌譜比較廣，能夠?qū)Σ糠指锾m相關(guān)陰性菌、大部分的革蘭相關(guān)陽性菌產(chǎn)生有效抑制效果。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素常見藥物包括阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素及克拉霉素等[11]。其中克拉霉素、阿奇霉素及羅紅霉素相關(guān)藥物角膜的滲透性、水溶性比較差，局部治療有一定局限性。紅霉素藥物眼部的耐受最好，局部的毒性最小，常治療瞼部的炎癥，但是角膜的滲透性比較差，且因革蘭相關(guān)陰性、需氧桿菌的耐藥性，限制了臨床細(xì)菌性角膜炎治療的進(jìn)一步應(yīng)用[12]。

2.4萬古霉素及頭孢菌素 萬古霉素屬于糖肽類的抗生素，主要通過細(xì)菌胞壁形成破壞滅殺細(xì)菌，對于Gram球菌效果良好，且組織的穿透性比較好。目前，細(xì)菌性角膜炎疾病臨床主要的致病菌為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，萬古霉素對于相關(guān)細(xì)菌敏感性一直非常高，能夠作耐藥的陽性球菌導(dǎo)致的角膜炎疾病二線藥物。頭孢菌素與青霉素比較類似，能夠有效破壞細(xì)菌細(xì)胞壁殺滅細(xì)菌[13]。常用藥物頭孢唑啉鈉具有良好抗革蘭陽性菌活性，結(jié)合臨床大量實踐發(fā)現(xiàn)，頭孢唑啉鈉抗眼部分離的致病菌株革蘭相關(guān)陽性菌敏感性可達(dá)到84%，同時與慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用對于革蘭相關(guān)陰性菌敏感性能夠達(dá)到81%[14]。其中頭孢噻甲羧肟屬于第三代的頭孢菌素，具備較好的抗銅綠假單孢菌活性效果。但是因溶液中的性質(zhì)較不穩(wěn)定，造成現(xiàn)階段臨床仍無商品化頭孢類的滴眼液，大部分經(jīng)醫(yī)生配置用藥，通常療程在1周內(nèi)[15]。

3 抗生素的用藥方法

在細(xì)菌性角膜炎疾病局部抗生素藥物制劑中分成眼膏、眼藥水、緩蝕劑和凝膠劑[16]。臨床角膜炎疾病治療中予以較高濃度強化的抗生素進(jìn)行滴眼，能夠有效提升病變組織藥物的有效濃度，其中配制相關(guān)強化的抗生素溶液，頭孢類-氨基苷類的穩(wěn)定最好，能夠有效保持藥效1周[17]。對于浸泡的抗生素相關(guān)溶液膠原盾，能夠有效提升抗生素的生物利用程度，還能夠促使角膜潰瘍上皮的有效愈合。凝膠劑型、眼膏劑型抗生素藥物能夠有效提升藥物在眼表的停留效果，并保持眼表的潤滑以及用藥延續(xù)性，尤其適用于兒童[18]。對于每30min1次及每15min1次抗生素的滴眼實踐中效果相同，但是初次應(yīng)用中可以選擇滴用頻度的增多，每2min1次，應(yīng)用5次的方案，促使機體病灶位置藥物的濃度快速提升至有效濃度，并保持24～36h內(nèi)每30min1次點藥頻度[8]。

結(jié)膜下的注射用藥方法能夠有效提升藥物的利用度，但存在機體局部的刺激性，如果臨床注射次數(shù)比較多容易發(fā)生結(jié)膜下的出血及瘢痕化。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)膜下的注射用藥效果不會比滴眼的效果好，但特定情況如角膜的潰瘍發(fā)展非常快速時需穿孔，或是患者滴眼液的用藥依從效果不理想時，可應(yīng)用結(jié)膜下的注射給藥[19]。同時對于細(xì)菌性角膜炎患者予以淚點的膠原塞，能夠有效降低淚液的排出，并提高抗生素眼表停留的時間和效果。對比較嚴(yán)重的角膜潰瘍以及伴全身相關(guān)癥狀患者，需要結(jié)合實際情況進(jìn)行口服、靜滴的抗生素給藥方式。細(xì)菌性角膜炎疾病的致病菌與抗菌藥物抗?fàn)庍^程中，會經(jīng)質(zhì)粒的轉(zhuǎn)粒、染色體的突變等方式對抗生素耐藥，所以臨床疾病治療方案中，如果患者用藥時間比較長，須聯(lián)合應(yīng)用抗生素，以利于降低耐藥菌株的出現(xiàn)[20]?，F(xiàn)階段臨床抗生素相關(guān)眼用制劑種類比較多，因此，實際使用時需要結(jié)合患者病情以及可能致病菌的種類、細(xì)菌的耐藥性、抗生素的藥效、藥物毒性、用藥成本等因素進(jìn)行綜合性對比分析，從而制定出最合理有效的抗生素給藥方式和治療方案。

4 抗生素的首選方案

由于細(xì)菌性角膜炎會給角膜組織帶來嚴(yán)重影響，所以對于臨床疑似患有細(xì)菌性角膜炎者需要予以積極的干預(yù)治療。當(dāng)患者初診為細(xì)菌性角膜炎時，醫(yī)生需要結(jié)合患者臨床的具體癥狀，以及疾病潰瘍程度進(jìn)行廣譜抗生素方案治療，再結(jié)合相關(guān)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果，進(jìn)行抗生素治療方案的調(diào)整[21]。細(xì)菌性角膜炎臨床主要治療為抗生素方案，可有效進(jìn)行病原菌的滅殺和清除，但是，現(xiàn)階段并未存在任何一類抗生素可以抵抗所有細(xì)菌，因此臨床廣譜性的抗生素應(yīng)用對于細(xì)菌性角膜炎初治效果非常重要。

由于致病菌的不斷變異，導(dǎo)致臨床相關(guān)抗生素治療方案以及首先選治療方案不斷變化和調(diào)整。細(xì)菌性角膜炎疾病臨床初期首選方案為1.5%慶大霉素聯(lián)合5%頭孢芙新，然后首選方案改成了0.3%氧氟沙星單獨使用?，F(xiàn)階段歐美地區(qū)主要應(yīng)用5%頭孢唑啉聯(lián)合1.3%妥布霉素，或第二代、第三代的氟喹諾酮聯(lián)合頭孢唑啉[22]。針對耐藥非結(jié)核桿菌感染角膜炎患者，首要選擇藥物治療方案為氟喹諾酮類，分為0.01～12.5μg/mL環(huán)丙沙星MIC90，0.03～1.2μg/mL氧氟沙星MIC90，或0.75μg/mL左氧氟沙星的MIC90。針對疑似陽性細(xì)菌感染的角膜炎患者，首要選擇藥物治療方案為濃度15g/L左右阿米卡星，并進(jìn)行20mg/0.5mL結(jié)膜下的注射等[23]。

5 臨床常用的治療藥物

5.1泰利必妥的滴眼液 泰利必妥的滴眼液屬于含氧氟沙星廣譜的抗菌藥，具有較強抗革蘭相關(guān)陽性及陰性菌效果，且有一定抗沙眼衣原體、銅綠假單胞菌作用。臨床相關(guān)研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，對細(xì)菌性的角膜炎患者予以0.3%泰利必妥相關(guān)滴眼液后，臨床治療效果有效果可達(dá)90%以上，從而證實予泰利必妥的滴眼液藥物方案具有臨床有效性，可以用于臨床的進(jìn)一步推廣應(yīng)用[24]。

5.2眼氨肽的注射液 眼氨肽的注射液是用豬或羊的眼球通過消毒，然后經(jīng)乙醇沉淀其中的蛋白質(zhì)制得的滅菌水溶液，其中包含多類的多肽、氨基酸、鈣、核苷酸、鎂等。眼氨肽的注射液具有良好的人體的眼內(nèi)組織相關(guān)激活酶、氨基酸補充以及機體防御效果，且能夠有效促使眼組織的新陳代謝、眼角膜相關(guān)上皮組織的再生及瘢痕的愈合。相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，對細(xì)菌性角膜炎患者以眼氨肽的注射液肌內(nèi)注射，治療3周以后患者的臨床治療有效率可達(dá)到95%，且患者住院時間明顯降低，表明眼氨肽的注射液效果顯著，且能明顯促使療程縮短[25]。

5.3妥布霉素的滴眼液 妥布霉素的滴眼液屬于氨基糖苷廣譜的抗生素，具有較強的抗革蘭陰性菌、部分耐藥的金黃色葡萄球菌活性，且抗銅綠假單胞菌效果良好。臨床相關(guān)研究顯示，對細(xì)菌性的角膜炎患者予以0.3%妥布霉素相關(guān)滴眼液藥物1周治療以后，患者眼部相關(guān)臨床癥狀改善顯著，有效率超過95%，從而進(jìn)一步證實妥布霉素的滴眼液治療細(xì)菌性角膜炎疾病具有臨床有效可行性。因妥布霉素具有毒副作用較低、效果顯著且細(xì)菌耐藥發(fā)生緩慢等優(yōu)勢，用于對臨床疾病病原菌不明確的患者、無病原學(xué)相關(guān)分析條件的基層醫(yī)院患者、藥敏試驗未出時的患者的治療及病情控制。

5.4復(fù)方頭孢唑啉的滴眼液 頭孢唑啉屬于廣譜的抗生素，具有有效抵抗大部分桿菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎的雙球菌等作用，且氯霉素也屬于廣譜的抗生素，具有抗革蘭陽性與陰性菌效果。相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性的角膜炎患者予以復(fù)方頭孢唑啉的滴眼液，治療2周后患者的臨床癥狀明顯改善，治療總有效率可達(dá)到89%，表明復(fù)方頭孢唑啉的滴眼液具有臨床有效可行性[7]。

5.5左氧氟沙星滴眼液 左氧氟沙星的滴眼液屬于氧氟沙星左旋體，具有較好的光譜抗厭氧菌、革蘭陽性、陰性菌效果。臨床相關(guān)研究文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，通過對急性角膜炎患者隨機分組，并分別予以0.3%左氧氟沙星的滴眼液及0.3%氧氟沙星的滴眼液治療，治療2周以后，2組臨床治療效果有效率均超過95%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。并且患者分泌物、潰瘍深度、結(jié)膜充血、角膜水腫等癥狀指標(biāo)改善顯著，從而證實左氧氟沙星的滴眼液治療角膜炎疾病具有臨床有效可行性[26]。

6 抗生素應(yīng)用中注意事項

現(xiàn)階段，臨床眼用的抗生素相關(guān)制劑的種類比較多，患者相關(guān)細(xì)菌性疾病治療效果良好，同時眼科專家在相關(guān)疾病的臨床治療中也需要充分考慮和有效預(yù)防長期且頻繁用藥后潛在的不良反應(yīng)。同其他的眼組織比較，局部用藥會使角膜、結(jié)膜存在短時的高濃度抗生素，可進(jìn)一步造成相關(guān)細(xì)胞功能的損傷，且臨床廣泛應(yīng)用防腐劑、賦形劑會協(xié)調(diào)相關(guān)眼組織的損害效果。在細(xì)菌性的角膜炎疾病的抗生素治療方案用藥中可造成眼表、角膜的損害，主要分為角膜基質(zhì)細(xì)胞的活性抑制、基質(zhì)的愈合延遲、眼表的上皮受損、角膜中藥物沉淀、角膜的敏感性降低等方面。

抗生素治療細(xì)菌性角膜炎疾病時會對角膜的基質(zhì)細(xì)胞相關(guān)活性進(jìn)行抑制，并造成基質(zhì)的愈合推遲。臨床用藥中氟喹諾酮對于角膜的基質(zhì)細(xì)胞相關(guān)增殖造成一定抑制，且環(huán)丙沙星的抑增殖效果最強，與藥物濃度、接觸的時間呈正相關(guān)[27]。同時，抗生素治療細(xì)菌性角膜炎疾病會損傷眼表的上皮，頻繁應(yīng)用抗生素在細(xì)菌殺滅時，可損傷角膜上皮，具體機制大部分是上皮細(xì)胞的微絨毛損害，促使基底膜黏附能力下降，進(jìn)而造成上皮的點狀脫失，對淚膜的穩(wěn)定性造成影響，或?qū)ι掀ぜ?xì)胞間的緊密連接造成破壞等。臨床抗生素藥物治療方案中氨基苷類對于角結(jié)膜的上皮損害最大，毒副作用順序是：慶大霉素>新霉素>妥布霉素[13]。

抗生素治療細(xì)菌性角膜炎疾病中會造成角膜的敏感性下降。因此，臨床抗生素藥物應(yīng)用時需要重視對藥物的眼局部應(yīng)用毒性：對于淚液功能的異常、嚴(yán)重的干眼癥者，頻繁且長時間的局部用藥可導(dǎo)致細(xì)胞的毒效應(yīng)累積，因此藥物應(yīng)用時應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇。因基質(zhì)內(nèi)的高濃度部分藥物蓄積，會對基質(zhì)細(xì)胞的增殖活性造成抑制，進(jìn)而影響患者疾病的預(yù)后，因此在角膜潰瘍修復(fù)期時，需要防止應(yīng)用影響創(chuàng)傷愈合的藥物。局部頻繁應(yīng)用具上皮毒性的藥物會造成角膜、結(jié)膜上皮的損傷，因此感染愈合以后，角膜的上皮出現(xiàn)復(fù)發(fā)糜爛、點狀的角膜炎時，應(yīng)該防止相關(guān)不必要用藥。同時，抗生素治療細(xì)菌性角膜炎會造成角膜的藥物沉淀。對于長期應(yīng)用環(huán)丙沙星患者角膜的基質(zhì)內(nèi)可能存在藥物的結(jié)晶沉積，甚至形成上皮的缺損區(qū)及基質(zhì)結(jié)合的相關(guān)藥物性的白斑，對視力造成嚴(yán)重影響等。

綜上所述，細(xì)菌性角膜炎有致病菌復(fù)雜、耐藥菌株變遷快等特點。臨床細(xì)菌性角膜炎疾病主要予抗生素藥物方案，治療時需進(jìn)行積極的感染控制，并盡早完成致病菌確定和藥敏試驗。對沒有及時致病菌、敏感藥物確定者，可予高效的廣譜抗菌藥，等患者致病菌確定以后調(diào)整為針對性抗菌方案，且患者感染治愈以后，臨床需及時停藥，從而有效防止藥物產(chǎn)生的毒副作用。細(xì)菌性角膜炎臨床治療中醫(yī)生需遵循相關(guān)基本的用藥原則，有效合理且安全的應(yīng)用相關(guān)抗生素藥物，從而進(jìn)一步規(guī)范并提升我國的細(xì)菌性角膜炎臨床治療的水平。

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2014-07-05