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非小細胞肺癌患者放療前后血清VEGF的水平變化及臨床意義*

2015-02-25 05:56:19馬瑾璐金龍韓蘇夏郭希婧何晨琛田美麗吳寧麗
西部醫(yī)學 2015年6期
關(guān)鍵詞:放射治療內(nèi)皮肺癌

馬瑾璐 金龍 韓蘇夏 郭希婧 何晨琛 田美麗 吳寧麗

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科,陜西 西安 710061;2.西安昆侖醫(yī)院,陜西 西安 710016)

非小細胞肺癌患者放療前后血清VEGF的水平變化及臨床意義*

馬瑾璐1金龍1韓蘇夏1郭希婧1何晨琛1田美麗1吳寧麗2

(1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科,陜西 西安 710061;2.西安昆侖醫(yī)院,陜西 西安 710016)

目的 探討非小細胞肺癌患者放療前后血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平與近期療效間的關(guān)系。方法 對46例非小細胞肺癌患者,采用常規(guī)三維適形照射(3D-CRT)及調(diào)強照射(IMRT)。用ELISA法檢測患者放療前1天、放療開始后7天及1個月時的血清VEGF含量。按近期療效分為有效組與無效組,分析比較近期療效與血清VEGF水平之間的關(guān)系。結(jié)果 46例非小細胞肺癌患者經(jīng)放療6~7周,共30~33次,總治療劑量為60~66Gy。近期療效評價:46例患者中CR 2例,PR 28例,NC 10例,PD 6例,有效率(CR+PR)為65.2%,無效率(NC+PD)為34.8%。有效組放療前后血清VEGF水平均低于無效組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);放療開始后1周VEGF水平與放療前相當,而放療1個月時VEGF水平明顯低于放療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論 非小細胞肺癌患者血清VEGF水平可能是一個有前景的生物學標志物,可用來預測放療敏感性和非小細胞肺癌患者的預后。

非小細胞肺癌; 血管內(nèi)皮生長因子; 放射治療

放射治療是局部晚期非小細胞肺癌的主要治療手段之一。既往研究表明,非小細胞肺癌的局控率與放療劑量成正相關(guān)[1]。近年隨著三維適形放療(three dimensional conformal radiation ther-apy,3D-CRT) 和調(diào)強放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT) 技術(shù)的應用,在正常組織受到較好地保護情況下,靶區(qū)的照射劑量也能得到有效提高[2]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是與腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的主要調(diào)控因子之一[3,4]。研究證實,肺癌VEGF表達與腫瘤組織增生及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切,患者血清VEGF水平與臨床發(fā)病特征及預后之間有著密切關(guān)系[5]。

1 資料與方法

1.1 研究對象 為西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科2013年2月~8月收治經(jīng)病理證實確診的病歷資料完整患者46例,其中男38例,女8例,年齡45~75歲。病理分期:Ⅱ期2例,Ⅲ期40例,Ⅳ期4例;腺癌25例,鱗癌20例,大細胞癌1例。均未接受手術(shù)治療,患者的卡氏評分≥70分;血生化檢查:血紅蛋白≥12g/dL,白細胞≥4.0×109/L,血小板≥100.0×109/L;肌酐≤1.0×正常值上限,總膽紅素≤1.0×正常值上限,谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤2.5×正常值上限,AKP≤5.0×正常值上限;患者放療前6個月內(nèi)未接受過放射治療,均簽署放療知情同意書。

1.2 查體及輔助檢查 治療前2周內(nèi)對患者進行詳細的病史詢問和全面的體格檢查,包括全血細胞計數(shù)、肝腎功能檢查,心電圖、胸部CT,腹部B超或腹部CT檢查。放療期間為了觀察放療可能帶來的不良反應,每周對患者進行體格檢查,記錄呼吸道癥狀,同時進行全血細胞計數(shù)檢查。如遇特殊病例,每2~3天重復檢查。

1.3 放射治療 按照我國肺癌診療指南進行,17例患者采用調(diào)強放療,29例采用三維適形放療。放療范圍包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門、縱隔可見淋巴結(jié)。95% PTV劑量至60~65 Gy,三維TPS中根據(jù)放療計劃分別統(tǒng)計V20、V30(接受20 Gy/30 Gy照射的肺占全肺總體積的百分數(shù))和MLD(全肺照射平均劑量)。

1.4 血清VEGF測定 放療前1天、放療開始后7天及1個月采集晨起空腹靜脈血3ml于EDTA抗凝管,3000r/min離心10min。吸取血清放-80℃冰箱保存待測。用ELISA法定量檢測血清VEGF含量,人血管內(nèi)皮生長因子ELISA試劑盒購于上海西唐生物科技有限公司,具體操作按試劑盒說明書進行,結(jié)果在酶標儀主波長450nm讀取光密度值,繪制標準曲線,得出待測血清VEGF含量。

1.5 近期療效及放療副反應評價 所有患者治療前和結(jié)束后均行胸部CT掃描。治療結(jié)束后3個月評價近期療效。近期療效采用世界衛(wèi)生組織(WHO)評價標準:CR(所有可見病灶完全消失至少4周),PR(病灶縮小50%以上但未完全消失至少4周),NC(病灶縮小不超過50%或增大不超過25%),PD(病灶增大超過25%或出現(xiàn)新的病灶)。在本研究中,CR+PR為治療有效組,NC+PD為治療無效組。放療副反應分級采用RTOG放射損傷分級標準。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 10.0軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料用t檢驗和方差分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 46例患者經(jīng)放射治療6~7周,共30~33次,總治療劑量為60~66Gy。其中男38例(82.6%),女8例(17.4%);年齡≥55歲者29例(63.0%),<55歲者17例(37.0%);病理類型:腺癌25例(54.3%),鱗癌20例(43.5%),大細胞癌1例(2.2%);臨床分期:Ⅱ期2例(8.6%),Ⅲ期40例(87.0%),Ⅳ期4例(17.4%);放療方式:3D-CRT者29例(63.0%),IMRT 17例(37.0%)。

2.2 近期療效評價 46例患者中CR 2例,PR 28例,NC 10例,PD 6例,有效率(CR+PR)為65.2%,無效率(NC+PD)為34.8%。有效組放療前后血清VEGF水平均低于無效組,差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05);放療開始后1周VEGF水平與放療前相當,而放療1個月時VEGF水平明顯低于放療前,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

2.3 并發(fā)癥 放療過程中及放療結(jié)束后,患者均出現(xiàn)了1項或多項放療副反應,其中放射性肺炎38例,放射性食管炎16例,Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制29例,治療中及治療結(jié)束后3個月內(nèi)未發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制、大咯血、呼吸衰竭等危及生命的嚴重并發(fā)癥。

3 討論

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是在牛垂體濾泡星狀細胞體外培養(yǎng)液中純化出來的一種肝素結(jié)合因子,它位于6p21.3上,主要參與血管形成,與腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[6]。VEGF在多種人實體腫瘤中均有表達,包括結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等[5]。患者血清中VEGF水平與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān),繼而與預后有著密切的關(guān)系,成為某些腫瘤生物治療靶點[7]。

既往研究證明,VEGF在肺癌組織中的表達,在肺癌組織增殖與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。VEGF在肺癌組織中的陽性表達率明顯高于正常組織,且微血管計數(shù)值均高于陰性組織,但具體機制尚不完全清楚[8]。

近期研究人員通過meta分析亞洲肺癌患者放療前后VEGF水平與放療敏感性顯示,肺癌患者血清中VEGF表達水平與患者放療敏感性及預后有著密切的關(guān)系。放療后1周內(nèi)血清VEGF水平先是有一個明顯下降過程,然后又迅速上升至治療前水平,治療后1周至1個月再逐漸下降,并明顯低于放療前水平。這一變化可能與腫瘤細胞受照射后DNA損傷修復過程有關(guān),但具體機制不詳。該研究搜查了CISCOM科學網(wǎng)絡、PubMed、谷歌學術(shù)、EBSCO及Cochrane圖書館,使用STATA 12.0軟件進行薈萃分析。其中包含了14個臨床研究,包括5個病例對照研究和9個群組研究。分析結(jié)果顯示,非小細胞肺癌患者的血清VEGF水平高于健康對照組,放射治療前后血清VEGF水平有著顯著的差異(P<0.05)。進一步研究發(fā)現(xiàn),血清VEGF水平的變化與患者放療療效及預后關(guān)系密切。血清VEGF水平與非小細胞肺癌患者組織學評分無明顯關(guān)系。本研究結(jié)果顯示,放療后1周時血清VEGF水平與放療前接近,放療1個月時VEGF水平則明顯低于放療前水平,有效組放療前后血清VEGF水平均明顯低于無效組(P<0.05)。其機制可能是高水平VEGF對腫瘤血管形成能力與腫瘤細胞乏氧有關(guān),從而影響腫瘤細胞放療療效。

4 結(jié)論

我們的研究表明,非小細胞肺癌患者血清VEGF水平可能是一個有前景的生物標志物,可用來預測放療敏感性和非小細胞肺癌患者的預后。

[1] Laine AM, Westover KD, Choy H. Radiation therapy as a backbone of treatment of locally advanced non-small cell lung cancer[J]. Semin Oncol,2014,41:57-68.

[2] Padda SK, Burt BM, Trakul N,etal. Early-stage non-small cell lung cancer: surgery, stereotactic radiosurgery, and individualized adjuvant therapy[J]. Semin Oncol, 2014,41:40-56.

[3] Ferrara N, Houck KA, Jakeman LB,etal. The vascular endothelial growth factor family of polypeptides[J]. J Cell Biochem, 1991,47:211-218.

[4] Petrillo M, Borriello M, Fuoco G,etal. Novel VEGF-independent strategies targeting tumor vasculature: clinical aspects[J]. Curr Pharm Des,2012,18:2702-2712.

[5] Shibuya M. VEGF-VEGFR Signals in Health and Disease[J]. Biomol Ther (Seoul), 2014,22:1-9.

[6] Dvorak HF. Leaky tumor vessels: consequences for tumor stroma generation and for solid tumor therapy[J]. Prog Clin Biol Res, 1990,354(A):317-330.

[7] Funakoshi T, Lee CH, Hsieh JJ. A systematic review of predictive and prognostic biomarkers for VEGF-targeted therapy in renal cell carcinoma[J]. Cancer Treat Rev,2014, 40:533-547.

[8] Alevizakos M, Kaltsas S, Syrigos KN. The VEGF pathway in lung cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2013,72:1169-1181.

Clinical significance of serum VEGF of non-small cell lung cancer patients with radiotherapy

MA Jinlu1, JIN Long1, HAN Suxia1,etal

(1.DepartmentofRadiotherapy,TheFirstAffiliatedHospitalofMedicalCollege,Xi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061; 2.Xi'anKunlunHospital,Xi’an710016)

Objective To investigate the relationship between recent effect of radiotherapy and serum vascular endothelial growth factor (VEGF) level in patients with non-small cell lung cancer (NSCL). Methods 46 patients with non-small cell lung cancer were treated with conventional three-dimensional conformal irradiation (3 d CRT) and intensity modulated radiation (IMRT). The serum VEGF was detected with ELISA before radiotherapy and 1 d, 7 d and 1 month after radiotherapy. According to the recent curative effect, the patients were divided into effective and ineffective group. Results The total therapeutic doses were 60-66 Gy. The efficient rate (CR+PR) was 65.2% and no efficiency rated (NC+PD) was 34.8%. Serum VEGF levels before and after radiotherapy of effective group was lower than that of ineffective group. The difference was statistically significant. VEGF 1 week and 1 month after radiotherapy was lower than that before radiotherapy. The difference was statistically significant. Conclusion Non-small cell lung cancer patients serum VEGF levels may be a promising biomarker, which can be used to predict radiation sensitivity and the prognosis of patients with non-small cell lung cancer.

Non-small cell lung cancer; VEGF; Radiotherapy

國家自然科學基金(81001027)

韓蘇夏,教授,《西部醫(yī)學》常務編委,E-mail: shan87@mail.xjtu.edu.cn

R 734;R 815

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.007

2014-06-03; 編輯: 母存培)

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