周立 邱亞 柳華 劉偉 熊利 杜鑫 何志宇

(1. 內(nèi)江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 內(nèi)江 641000；2. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心， 四川 南充 637000; 3. 川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院， 四川 南充 637000)

血小板膜糖蛋白基因IaC807T多態(tài)性與缺血性腦卒中關(guān)系的Meta分析*

周立1邱亞2柳華3劉偉3熊利3杜鑫3何志宇3

(1. 內(nèi)江市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 內(nèi)江 641000；2. 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心， 四川 南充 637000; 3. 川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院， 四川 南充 637000)

目的 運用系統(tǒng)評價和Meta分析評估血小板膜糖蛋白(GP)基因C807T變異和缺血性腦卒中(IS)之間的相關(guān)關(guān)系。方法 廣泛檢索中英文數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)研究，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的每個研究提取等位基因和基因型頻率，納入研究的質(zhì)量采用NOS量表評估。使用隨機(jī)或固定效應(yīng)模型計算比值比(OR)，使用Q檢驗檢測各研究之間的異質(zhì)性，運用 Meta回歸分析方法探討異質(zhì)性的可能來源，Egger's(埃格)測試和漏斗圖評估發(fā)表偏倚。結(jié)果 總共15個研究納入Meta分析。發(fā)現(xiàn)GPIaC807T多態(tài)性T等位基因或TT基因型增加了亞洲人對IS的易感性(807T等位基因：OR1.31, 95%CI為1.15～1.50,P<0.0001；807TT基因型：OR1.44, 95%CI為1.09～1.88,P=0.009)。結(jié)論 現(xiàn)有證據(jù)表明，GPIa-807T等位基因或TT基因型增加了IS的發(fā)病風(fēng)險。但該結(jié)論仍需大樣本研究在不同人種中進(jìn)一步驗證，也應(yīng)分析基因與基因、基因與環(huán)境間的交互作用。

缺血性腦卒中； 血小板膜糖蛋白(GP)； 血小板膜糖蛋白基因C807T； 多態(tài)性

腦卒中是世界上第二位最常見的死亡原因及主要的致殘原因[1,2]。腦血管疾病(CVDs)在2008年已成為中國大陸居民首要死亡原因[3]。在發(fā)達(dá)國家，缺血性腦卒中(IS)約占全部腦卒中的67.3%～80.5%，在中國約為43.7%～78.9%[4]。研究發(fā)現(xiàn)，40%的IS患者缺乏傳統(tǒng)危險因素[5]，而遺傳因素在IS的發(fā)病中起著重要作用[6]。大多數(shù)IS發(fā)生于動脈粥樣硬化導(dǎo)致的動脈閉塞[7]，因此動脈粥樣硬化易感基因研究對理解IS的病理生理學(xué)機(jī)制具有重要意義。

血小板粘附和血栓形成是動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在血栓形成的初始階段，血小板膜糖蛋白(GP)起著至關(guān)重要的作用。在高血流切變率條件下，動脈內(nèi)皮下結(jié)構(gòu)暴露。首先，內(nèi)皮下vWF因子與GP Ib/IX/V受體復(fù)合物結(jié)合介導(dǎo)了血小板與內(nèi)皮的黏附[8]；接著，內(nèi)皮下膠原蛋白通過與GPⅠa/Ⅱa或GP Ⅵ結(jié)合加固了血小板與內(nèi)皮的黏附[9]。研究表明，GP基因的某些突變會影響上述功能，如Kozak序列的5 T/C多態(tài)性[10]、145 Thr/Met多態(tài)性[11]和GP1b基因中的一個可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)[12]。而GPIa基因C807T多態(tài)性與血小板GPⅠa/Ⅱa受體密度有關(guān)[13,14]，后者影響全血中血小板與I型膠原附著率[15]。因此推測C807T多態(tài)性可能參與了IS發(fā)病。國內(nèi)外許多研究者探討了不同人群C807T多態(tài)性與IS發(fā)病之間的關(guān)系。然而多數(shù)研究樣本太小，結(jié)果不一致。因此，我們使用系統(tǒng)評價方法全面評估C807T基因多態(tài)性與 IS的相關(guān)關(guān)系[16]，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 合格研究的納入 以“血小板膜糖蛋白”或“GP”或“整合素”和“卒中”或“腦血管病”不同組合作為關(guān)鍵詞，截止時間2014年8月31日，全面檢索PubMed(1966～2014.08)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(EMBASE)(1966～2014.08)、循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(the Cochrane Library，截至2014年8期)、BIOSIS Preview數(shù)據(jù)庫(1990～2014.08)、心理學(xué)文獻(xiàn)資料庫(PsycINFO，1967～2014.08)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc，1979～2014.08)等中英文數(shù)據(jù)庫，凡是涉及C807T基因多態(tài)性與IS關(guān)系的研究都被仔細(xì)評估。相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)，綜述文章、有關(guān)會議的摘要都被檢索以發(fā)現(xiàn)可能的合格研究。若有重復(fù)發(fā)表，只納入最近期或最完整的研究。對照人群來源不受限制，對照組人群基因型分布不符合Hardy-Weinberg平衡規(guī)律(HWE)的研究仍然被納入分析[17]，但是在敏感性分析中排除以驗證結(jié)論的可靠性。

符合下列標(biāo)準(zhǔn)的研究被納入Meta分析：①基于人群的病例對照研究，巢式病例對照或隊列研究。②IS的診斷采用各國認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。③對照人群之間無血緣關(guān)系，經(jīng)檢查確認(rèn)無任何血管疾病。④對照組和病例組都詳細(xì)描述了或經(jīng)計算可得出等位基因和基因型頻率分布。

1.2 數(shù)據(jù)提取 對合格研究提取以下信息：① 文獻(xiàn)作者、研究對象國家和種族背景、發(fā)表年代和雜志名稱。② 納入研究總的例數(shù), 病例和對照組研究對象的定義和特點。③ 病例和對照組的等位基因和基因型的分布情況。④ 基因分析樣本來源和采用的方法、IS亞型以及基因-基因和基因-環(huán)境交互作用的信息。對于包括不同種族受試者的研究，分開提取每一個種族的數(shù)據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計學(xué)方法 使用Newcastle-Ottawa Scale量表(NOS) 評估納入研究的質(zhì)量[18]，7分以下定義為低質(zhì)量研究。使用Review Manager 5.0軟件，基于3種遺傳模型[19]：① 等位基因比較。② 隱性遺傳模式。③ 顯性遺傳模式。采用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型計算合并OR值和 95%可信區(qū)間( 95%CI)。使用Q檢驗評估各研究之間的同質(zhì)性，I2度量對異質(zhì)性量化[20]，χ2檢驗驗證HWE。設(shè)定Q統(tǒng)計量P<0.10，其它統(tǒng)計量P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義[21]。采用漏斗圖和Egger’s(埃格)測試評估發(fā)表偏倚，若P<0.10則認(rèn)為有偏倚。

GP基因多態(tài)性分布具有種族差異[22, 23]。因此，我們進(jìn)行了亞組人群分析，同時也進(jìn)行了IS亞型、年齡和性別的亞組分析，以檢測可能的特異易感基因。對研究之間的異質(zhì)性，除了亞組分析，我們還使用了Meta回歸模型以探索異質(zhì)性的可能原因[24](包含研究個數(shù)≥10[25])。STATA 12.0軟件用于漏斗圖和Meta回歸的統(tǒng)計分析。

敏感性分析用于排除某些特異性研究[19]，例如對照組人群基因型分布不符合HWE的研究[17]，NOS評分< 7的低質(zhì)量研究，病例組和對照組都沒有C807T遺傳變異發(fā)生的研究。

2 結(jié)果

2.1 入選研究及特征 共檢索到1291篇相關(guān)中文文獻(xiàn)，922篇英文數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)。閱讀標(biāo)題、摘要和全文后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終15項研究(包括2236例病例和2398例對照)[26～40]納入Meta分析，其中3個研究來自高加索人群[26, 28, 31]，12個來自亞洲人群[27, 29, 30, 32～40](表1)；基因分型采用常規(guī)分析方法，例如PCR、酶解、電泳或測序。所有研究NOS評分均在7分以上。

2.2GPIaC807T多態(tài)性與IS的關(guān)系 分析發(fā)現(xiàn)，TT基因型和T等位基因增加了總?cè)巳夯蛘邅喼奕巳篒S發(fā)病風(fēng)險(TT：總?cè)巳海篛R1.33，95%CI為1.01～1.76,P=0.04，亞洲人群：OR1.44, 95%CI為1.09～1.88,P=0.009；T等位基因：總?cè)巳海篛R1.26, 95%CI為1.08～1.47,P=0.003，亞洲人群：OR, 1.31,95%CI為1.15～1.50,P<0.0001，圖1、2)。CC基因型人群IS發(fā)病風(fēng)險降低(總?cè)巳海篛R0.72,95%CI為0.59～0.88,P=0.002；亞洲人群：OR0.69, 95%CI為0.57～0.84,P=0.0002)。然而在高加索人群中沒有發(fā)現(xiàn)C807T與IS相關(guān)(顯性模型：OR0.83, 95%CI為0.40～1.74,P=0.62; 隱性模型：OR0.90, 95%CI為0.36～2.26,P=0.83；等位基因比較：OR1.03,95%CI為0.46～2.30,P=0.94)。

表1 納入研究的特點

注: HWE: Hardy-Weinberg平衡; HWE: 對照人群基因型分布是否符合HWE; Y: 表示符合HWE; N: 不符合HWE; NOS: Newcastle-Ottawa量表; PB：基于社區(qū)人群研究; HB：基于醫(yī)院人群研究; PIS: 進(jìn)展性卒中; CIS: 普通卒中

在敏感性分析中，排除對照組人群基因型分布不符合HWE 的研究[27, 30, 33, 35], 顯性遺傳模型分析結(jié)果保持不變[CC/(CT+TT)：總?cè)巳?OR0.75, 95%CI為0.58～0.97,P=0.03；亞洲人群：OR0.71,95%CI為0.55～0.92,P=0.01]。TT基因型和T等位基因仍然顯示是亞洲人群IS的風(fēng)險基因(隱性模型：OR1.47, 95%CI為1.15～1.87,P=0.002；等位基因比較：OR1.29, 95%CI為1.06～1.58,P=0.01)。

由于研究之間存在異質(zhì)性(數(shù)據(jù)沒有顯示)，因此我們對所有的基因模型比較進(jìn)行Meta回歸分析。結(jié)果表明，在3種模型中，盡管沒有顯示出統(tǒng)計學(xué)意義，但是種族和發(fā)表年份都可能部分解釋了異質(zhì)性的來源(① 顯性模型：種族:R2=38.62%,P=0.188, 發(fā)表年份:R2=15.63%,P=0.398; ②等位基因比較：種族:R2=7.89%,P=0.373, 發(fā)表年份:R2=29.84%,P=0.119; ③隱性模型：種族:R2=21.27%,P=0.199, 發(fā)表年份:R2=24.78%,P=0.140)。實際上，種族似乎是異質(zhì)性的主要原因，例如，在顯性模型中，總?cè)巳罕容^的異質(zhì)性是I2=61%,P=0.001， 而亞洲人群是I2=51%,P=0.02；而隱性模型比較中，異質(zhì)性從總?cè)巳旱腎2=49%(P=0.02)減少到亞洲人群的I2=38%(P=0.09)。HWE也是異質(zhì)性的一個原因，例如，在隱性模型比較中，亞洲人群的異質(zhì)性是I2=38% (P=0.09)，在排除偏離HWE的研究后，亞洲人群研究之間的異質(zhì)性消失了(I2=38%,P=0.13)。漏斗圖和Egger測試沒有發(fā)現(xiàn)出版偏倚(P=0.715, Egger’s 測試)。

圖1 總?cè)巳褐?07TT比較的森林圖

Figure 1 The forest plot of 807tt VS TC+CC in general people

OR1.33， 95%CI為 1.01～1.76，P=0.04 (隨機(jī)效應(yīng)模型)， 研究之間存在異質(zhì)性 (P=0.02,I2=49%)

圖2 總?cè)巳褐蠺等位基因比較的森林圖

Figure 2 the forest plot of 807T allele vs C allele in general people

OR, 1.26, 95%CI為1.08～1.47,P=0.003(隨機(jī)效應(yīng)模型)，研究之間存在異質(zhì)性(P=0.0006,I2=64%)

2.3C807T多態(tài)性和其他因素的交互作用 僅有1個研究[28]涉及GP基因交互作用，沒有發(fā)現(xiàn)C807T和GPVIQ317L多態(tài)性交互與卒中風(fēng)險關(guān)聯(lián)(P=0.70)。此外，一個研究描述了GP基因變異和其它傳統(tǒng)心血管風(fēng)險之間的相互作用，然而并沒有進(jìn)行具體分析[26]。

3 討論

3.1C807T多態(tài)性和IS之間的關(guān)系 本研究發(fā)現(xiàn)，C807多態(tài)性T等位基因和TT基因型增加了亞洲人群對IS 的易感性，CC基因型對總?cè)巳杭皝喼奕藙t是一個保護(hù)因素。排除了特異性研究的敏感性分析，也證實了上述結(jié)果的可靠性和穩(wěn)定性。

3.2GP基因多態(tài)性在IS發(fā)病中的可能機(jī)制 動脈粥樣硬化在IS的病理生理過程中具有重要意義。在動脈粥樣硬化的發(fā)生過程中，GP受體介導(dǎo)了血小板血栓的形成。病變初期，在高血流切變率下，血管內(nèi)皮損傷，血小板膜的GP-IX-V 通過vWF因子的橋梁連接作用，介導(dǎo)了血小板和內(nèi)皮下基質(zhì)的黏附。然后血小板膜的GP Ia-IIa 復(fù)合物(即整合素α2β1)與內(nèi)皮下暴露的膠原結(jié)合，血小板膜的GP IIb-IIIa復(fù)合物則與vWF因子和纖維蛋白原結(jié)合，均進(jìn)一步促進(jìn)了血小板與內(nèi)皮的牢固黏附和活化[41]。這些因素之間的相互作用強(qiáng)力促使血小板激活、粘附和聚集，最終導(dǎo)致血栓形成[42]。

研究表明，在全血高血流切變率下，血小板膜表面的α2β1水平與血小板和I型膠原的黏附水平和黏附的程度相關(guān)[43]。而位于GPIa基因編碼區(qū)內(nèi)的C807T多態(tài)性與整合素α2β1水平密切相關(guān)[13]，攜帶TT基因型的血小板高表達(dá)α2β1，而攜帶CC基因型的血小板低表達(dá)α2β1[13]。此外，C807T多態(tài)性中T等位基因也與受體的高效表達(dá)和血小板高反應(yīng)性相關(guān)[14, 15]，T等位基因攜帶者血栓形成的風(fēng)險更高[43]，進(jìn)而增加IS的風(fēng)險。

以前有研究者運用Meta分析方法探討了C807T多態(tài)性與IS 的相關(guān)性。Nikolopoulos沒有發(fā)現(xiàn)C807T多態(tài)性與IS 之間的聯(lián)系[44]，但Xin和Wu的研究[45, 46]與我們的結(jié)果一致。然而上述研究存在局限性，例如樣本量小(Nikolopoulos的研究只有774例病例和1074例對照)[44]、病例混雜(IS樣本中包括TIA患者或其它非IS卒中患者)[44～46]、包含兒童樣本(10個月～18歲)[44]以及沒有排除對照組人群基因型分布不符合HWE的研究[46]等，這些因素可能影響分析結(jié)果。

3.3 發(fā)表偏倚 在Meta分析中，偏倚的一個最重要來源是由于期刊出版傾向于陽性結(jié)果導(dǎo)致納入偏倚[47]。我們的分析沒有發(fā)現(xiàn)漏斗圖不對稱，Egger測試也無統(tǒng)計學(xué)意義，表明不存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。

3.4 異質(zhì)性 在本研究中，不同遺傳模型比較中均發(fā)現(xiàn)不同程度的異質(zhì)性。異質(zhì)性有幾個來源，其中最重要的是種族差異。對亞組人群分析發(fā)現(xiàn)，與總?cè)巳合啾?，亞組人群的異質(zhì)性大大減少。HWE也是導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，剔除不符合HWE的研究后，總?cè)巳夯騺喗M人群的異質(zhì)性都大為減少甚至消失。然而即使在同種族人群中，來自不同國家或地區(qū)的研究都會導(dǎo)致異質(zhì)性的產(chǎn)生，因此異質(zhì)性不可避免。

3.5 NOS 評估 由于本研究納入的都是非隨機(jī)研究，采用了隊列設(shè)計或病例對照設(shè)計，Cochrane協(xié)作組織建議使用NOS量表來判斷研究質(zhì)量[48]。2013年有作者在《Lancet》雜志撰文分析了經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管術(shù)和靜脈血栓栓塞風(fēng)險之間的關(guān)系[48]，該研究使用NOS量表評估納入研究的質(zhì)量。

3.6 本文的局限性 本研究具有一定局限性。首先，用于以人口為基礎(chǔ)的觀察性研究的Meta分析法的一個局限性，在于這些研究只能得出對結(jié)論的估計，然而后者受一些混雜因素(如各研究之間，每一個研究的病例與對照之間年齡、性別、種族混雜)的可能影響[16]。其次，在NOS量表使用方面，Deeks認(rèn)為NOS適用于系統(tǒng)評價，且易于使用[49]。但有研究者認(rèn)為，NOS量表會產(chǎn)生武斷的結(jié)果[50]。第三，患者的臨床異質(zhì)性也可能是一個混雜因素。在本Meta分析中，有2個研究僅納入45歲以下的患者或僅包括女性[26, 29]；某些研究對照組人群變異較大，從健康人群到其它非研究病種的住院病人。并且關(guān)于種族的定義也存在差異，因而也不能除外種族因素對結(jié)果的影響。另一個可能的局限性是存在語言偏倚，我們只發(fā)現(xiàn)了關(guān)于GP與IS關(guān)系分析的中英文文獻(xiàn)。然而那些用其它語言發(fā)表的文章可能并沒有收錄在國際數(shù)據(jù)庫里，因此沒有被檢索到。

4 結(jié)論

目前的證據(jù)提示，C807T多態(tài)性T等位基因或者TT基因型增加了亞洲人群IS的危險性，而且由于IS異質(zhì)性的存在，對IS亞型、基因-基因、基因-環(huán)境之間交互作用的分析很有必要。

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Association between the platelet glycoprotein gene C807T polymorphism and ischemic stroke: A comprehensive Meta-analysis

ZHOU Li1, QIU Ya2, LIU Hua3,etal

(1.DepartmentofNeurology,TheFirstPeople'sHospitalofNeijiang,Neijiang641000,Sichuan;2.TheMedicalResearchCenter,TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan;3.DepartmentofNeurology,NanchongCentralHospital,Nanchong637000,Sichuan)

Objective This study aimed to evaluate the association between the Platelet Glycoprotein (GP) gene C807T variant and ischemic stroke (IS) using systematic review with meta-analysis. Methods Relevant studies were identified by searching English and Chinese databases extensively. The quality of included studies was assessed independently using the Newcastle-Ottawa Scale (NOS). Allele and genotype frequencies for each included study were extracted. The odds ratio (OR) was calculated using a random-effects or a fixed-effects model. A Q statistic was used to evaluate homogeneity, and a meta-regression model was also employed to explore the study-level variables which could explain the heterogeneity in studies. Egger's test and funnel plot were used to assess publication bias. Results A total of 15 studies were included and identified for the current meta-analysis. It was found that the T allele or TT genotype of the GP Ia C807T polymorphism has an increased susceptibility to IS in Asian populations (807T allele:OR, 95%CI: 1.31, 1.15-1.50,P<0.0001 and 807TT genotype:OR, 95%CI: 1.44, 1.09-1.88,P=0.009, respectively). Conclusions Accumulated evidence so far indicated that the GP Ia C807T T allele or the TT genotype have an increased risk for IS. Future studies with larger sample sizes will be necessary to confirm the present results. Moreover, the analyses on IS subtypes, and gene-gene and gene-environment interactions are also essential because of the heterogeneity of IS.

Cerebral ischemic stroke; Platelet membrane glycoprotein; C807T; Polymorphism

四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究資助項目(2010SZ0296)

柳華，《西部醫(yī)學(xué)》編委，E-mail: hxliumedidoctor@163.com

R 743.3

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.015

2014-10-11； 編輯： 母存培)