王芳 邸勇

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科， 北京 100048)

某院2010～2012年住院患者抗真菌藥物應(yīng)用分析

王芳 邸勇

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科， 北京 100048)

目的 為醫(yī)院臨床合理使用抗真菌藥物提供參考依據(jù)。方法 采用銷售金額和用藥頻度(DDDs)排序法對我院2010～2012年抗真菌藥物使用情況進(jìn)行統(tǒng)計分析，并計算藥物日均費用(DDC)和排序比。結(jié)果 2010～2012年我院抗真菌藥物的銷售金額呈逐年上升趨勢，年均增長率為30.30%。3年來伏立康唑銷售金額逐漸取代伊曲康唑位居第一位；而伊曲康唑的用藥頻度一直占據(jù)榜首。結(jié)論 2010～2012年我院抗真菌藥物銷售金額呈穩(wěn)步增長趨勢，抗真菌藥物使用基本合理。隨著藥物發(fā)展，伊曲康唑和伏立康唑已在住院患者真菌感染的治療中得到廣泛應(yīng)用。

抗真菌藥物； 應(yīng)用分析； 銷售金額

近年來，由于廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥和侵襲性操作的大量應(yīng)用，導(dǎo)致菌群失調(diào)、機(jī)體對真菌的抵抗力下降，使機(jī)體淺表部和深部真菌感染的發(fā)病率明顯升高。此外，由于真菌與人類細(xì)胞同為真核細(xì)胞，長期用藥后會對宿主有相當(dāng)?shù)亩拘訹1]。因此，合理使用抗真菌藥物愈發(fā)顯得重要。本文對2010～2012年我院抗真菌藥物使用情況及趨勢進(jìn)行調(diào)查分析，以期為臨床合理使用抗真菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本資料數(shù)據(jù)來源于我院信息管理系統(tǒng)，為我院2010～2012年抗真菌藥物使用的相關(guān)信息，包括藥物名稱、品種、數(shù)量和銷售金額等。

1.2 分析方法 采用銷售金額和DDDs排序法進(jìn)行統(tǒng)計分析。限定日劑量(Defined Daily Dose，DDD)：是指某一特定藥物為治療主要適應(yīng)證而設(shè)定用于成人的平均日劑量。本文參考WHO和《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》[2]推薦的DDD值，未收載的藥物參考《新編藥物學(xué)》[3](第17版)，結(jié)合藥品說明書確定藥物的DDD值。用藥頻度(DDDs)：指藥品的年消耗量/DDD值，其值越大，反映該藥品的使用頻率越大，臨床對該藥的選擇傾向性也越大。DDDs具有相加性，同類藥物的各個藥品的DDDs值相加即為該類藥物的DDDs[4]。統(tǒng)計外用藥時，剔除軟膏及霜劑，保留陰道片劑及栓劑。排序比：藥品銷售金額排序與DDDs排序的比值，反映了藥品使用金額與用藥頻度的同步性，比值接近1，表明同步性好，比值低于1，表明藥價較高，比值越大，說明藥品價格越低，使用人數(shù)越多，治療費用越低。限定日費用(DDDc)=藥品的年銷售金額/DDDs，可直接反應(yīng)藥品價格的高低。

2 結(jié)果

2.1 各年度抗真菌藥銷售金額及增長情況 2010～2012年我院抗真菌藥銷售金額分別是839.37萬元、996.13萬元和1413.79萬元，2011年較2010年增長率為18.68%，2012年增長率則上升到41.93%，3年間的平均增長率為30.31%，見表1。

表1 年度抗真菌藥銷售金額、年增長率及占抗感染藥銷售金額比例

Table 1 Consumption sum and the growth rate of antifungal agents from 2010 to 2012

項目201020112012抗真菌藥銷售金額(萬元)839.37996.131413.79抗感染藥銷售金額(萬元)5686.877697.469136.32所占抗感染藥金額百分比(×10-2)14.7612.9415.47年增長率(×10-2)-18.6841.93

2.2 各類抗真菌藥年度銷售金額及排序情況 3年來我院各類抗真菌藥物的銷售金額排序均無變化。吡咯類抗真菌藥的銷售金額一直穩(wěn)居第1位并持續(xù)增長，但其構(gòu)成比有所下降。棘白菌素類一直居于第2位并持續(xù)增長，其構(gòu)成比呈上升趨勢。而多烯類抗真菌藥在近年來無論其銷售金額還是構(gòu)成比均有下降趨勢。其他類中包括烯丙胺類等藥物的銷售金額、構(gòu)成比有所上升,見表2。

2.3 各品種抗真菌藥年度銷售金額及排序情況 2010年伊曲康唑、伏立康唑的銷售金額分別位列所有抗真菌藥的前兩位，兩者均屬于吡咯類抗真菌藥；排名第三的則為棘白菌素類中的卡泊芬凈。2011年和2012年伏立康唑的銷售金額增加明顯，位居第一，遙遙領(lǐng)先于其他品種，其3年間構(gòu)成比亦逐年上升，分別為23.41%、36.40%和41.56%?？ú捶覂粢惨殉^伊曲康唑位列第二。而伊曲康唑雖然銷售金額有所升高，但其所占構(gòu)成比則逐年下降。3年來排名前三位的藥物品種所占構(gòu)成比均在60%以上，見表3。

表2 各類抗真菌藥年度銷售金額、構(gòu)成比及排序

表3 各品種抗真菌藥年度銷售金額、構(gòu)成比及排序

2.4 各品種抗真菌藥DDDs及排序情況 伊曲康唑在3年間的DDDs均位列第一，但其構(gòu)成比則呈下降趨勢。氟康唑在2010年的DDDs排名第二，而隨后兩年則下降到第四名，其構(gòu)成比在總體上亦有所下降。伏立康唑3年間的DDDs和構(gòu)成比逐年升高，一直位于第3名。棘白菌素類抗真菌藥物DDDs及其構(gòu)成比均有升高，其中米卡芬凈上升較為明顯，見表4。

表4 各品種抗真菌藥DDDs、構(gòu)成比及排序

2.5 各品種抗真菌藥排序比情況 2010～2012年各品種藥物排序比變化較大，比值低于1的藥物品種較多，藥物價格偏高，見表5。

表5 各品種抗真菌藥金額排序(B)、DDDs排序(A)及排序比(B/A)

2.6 各個藥品的DDC值情況 各個藥品的DDC直接地反映出各個藥品價格的高低。而注射用伏立康唑(進(jìn)口)3年間的DDC最高，分別為2581.77、3409.33和2557.00，其價格也相應(yīng)最高，見表6。

3 討論

3.1 2010～2012年我院抗真菌藥所占百分比在總體上呈上升趨勢，這與近年來廣譜抗生素的濫用以及持續(xù)性免疫缺陷(如艾滋病、中性白細(xì)胞減少)患者、器官移植患者的增加，機(jī)體真菌感染的發(fā)病率明顯升高，真菌對藥物的耐藥性顯著增強(qiáng)[5]相關(guān)。另外，近年來我院住院部對病區(qū)進(jìn)行了擴(kuò)展，腫瘤病區(qū)和血液病區(qū)床位數(shù)增加，腫瘤患者和血液疾病患者也相應(yīng)增多，腫瘤患者有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，免疫力低下，并長時間接受放、化療，使身體抵抗力進(jìn)一步下降，更易發(fā)生各種深部真菌感染[6]。而血液疾病患者本身存在免疫力低下，同時由于反復(fù)化療，粒細(xì)胞缺乏，應(yīng)用激素，或應(yīng)用免疫抑制藥及廣譜抗生素，容易合并真菌感染[7]。因此，我院抗真菌藥物使用的快速上升與院內(nèi)住院病人結(jié)構(gòu)改變情況呈密切關(guān)系。

表6 各年度抗真菌藥DDC

3.2 由表2可以看出，我院銷售金額占比最高的是吡咯類抗真菌藥物，占據(jù)著主導(dǎo)地位。吡咯類包括咪唑類和三唑類，其作用機(jī)制為影響麥角甾醇合成，使真菌細(xì)胞膜合成受阻，影響真菌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞破裂而死亡，對深、淺部真菌感染均有較好的作用[3]。如伊曲康唑治療成人各種真菌感染已被廣泛應(yīng)用，療效確切，臨床用藥安全性較高，伊曲康唑已是治療組織細(xì)胞質(zhì)菌病、芽生菌病以及罕見真菌感染的首選藥。

棘白菌素類在我院使用有明顯的上升趨勢，這提示我們特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)少、無交叉耐藥性的新型抗真菌藥是臨床和機(jī)構(gòu)的應(yīng)用研發(fā)熱點。棘白菌素類抗真菌藥物是一類半合成環(huán)脂肽類物質(zhì)，能通過非競爭性地抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶而阻止真菌細(xì)胞壁合成[8]。由于人體細(xì)胞不存在細(xì)胞壁，沒有β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶這個作用靶點，故此類藥物對人體細(xì)胞影響不大，安全性高。棘白菌素類對多種醫(yī)學(xué)上重要的念珠菌有殺菌效應(yīng),對曲霉則為抑菌活性；和其他抗真菌藥物之間無交叉耐藥,因此對唑類耐藥的真菌感染仍有效。

多烯類抗真菌藥近年來在我院的構(gòu)成比呈下降趨勢，這是因為多烯類必須靜脈給藥，組織穿透力弱，藥物不易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液；毒性大，包括腎毒性、肝毒性及輸液相關(guān)毒性，尤其是腎毒性大；不良反應(yīng)多，如寒戰(zhàn)、高熱、貧血、低血鉀等[9]。這些因素在一定程度上限制了該類藥物在臨床上的應(yīng)用，不被醫(yī)生和患者所接受。

3.3 結(jié)合表3和表4，伊曲康唑3年來銷售金額一直位于前三位，且呈上升趨勢，其DDDs排序3年間均是第一。伊曲康唑為三唑類廣譜抗真菌藥,對皮膚癬菌以及導(dǎo)致系統(tǒng)感染的曲霉菌、隱球菌、念珠菌等均有較好療效，且耐受性、安全性良好，尤其它的主要代謝產(chǎn)物羥基伊曲康唑具有同等的抗真菌活性。血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99.8%，組織分布廣泛，在許多組織器官中高于相應(yīng)的血漿水平，且其半衰期長，選擇性高，集中分布于易受到真菌感染的部位。對氟康唑耐藥的克柔念珠菌、平滑念珠菌和曲霉菌均有效，抗念珠菌作用可靠，伊曲康唑預(yù)防真菌感染發(fā)生率較氟康唑更具有優(yōu)勢[10]。

伏立康唑為第二代三唑類抗真菌藥物，具有廣譜抗真菌活性，對曲霉菌屬、隱球菌屬、假絲酵母菌屬，克柔假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌均有殺菌活性。其療效確切，不良反應(yīng)小，多為可逆性，故臨床使用比較安全，耐受性好。早期應(yīng)用可降低真菌感染的死亡率，已逐漸成為治療侵襲性真菌感染的一線用藥[11]。伏立康唑口服吸收較伊曲康唑迅速，生物利用度更高，伊曲康唑口服生物利用度個體差異較大，且胃腸道耐受性較差。

卡泊芬凈作為新近抗真菌藥物在我院使用較多，三年間其銷售金額排序、用藥頻度均明顯升高。卡泊芬凈屬于棘白菌素類，其作用機(jī)制為破壞真菌細(xì)胞壁，因此對人體細(xì)胞危害很小，且與其他抗真菌藥物之間不產(chǎn)生交叉耐藥?？ú捶覂魧Χ喾N真菌均能發(fā)揮作用，其中尤以對念珠菌的抗菌作用最強(qiáng)，且對氟康唑、伊曲康唑耐藥菌屬也能產(chǎn)生明顯的抗菌效果，對多種曲霉菌屬如黃曲霉、煙曲霉、黑曲霉等有明顯的抑菌作用，對其他真菌如尖抱鐮刀菌、直立頂孢霉、雙極霉、皮炎芽生菌、申克孢子絲菌等也顯示抑菌作用。臨床進(jìn)行的一項多中心隨機(jī)雙盲試驗顯示，對包括白色念珠菌在內(nèi)的多種念珠菌引起的侵襲性感染，卡泊芬凈療效高于兩性霉素，不良反應(yīng)則明顯減少，臨床較多用于治療深度真菌感染及侵襲性念珠菌和曲霉菌感染。米卡芬凈也是棘白菌素類抗真菌藥，其使用頻率也有較大幅度的升高。2012年卡泊芬凈銷售金額構(gòu)成比有所下降與米卡芬凈構(gòu)成比上升有一定的關(guān)系。

2010年特比萘芬DDDs排序位于第九，而2011和2012年則一躍達(dá)到第二的位置。特比萘芬通過抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶發(fā)揮其抗真菌作用，角鯊烯環(huán)氧化酶是真菌細(xì)胞膜中麥角固醇合成中的關(guān)鍵酶之一，可干擾麥角固醇的生物合成，使真菌細(xì)胞內(nèi)角鯊烯的過度堆積和麥角固醇的合成障礙，從而發(fā)揮其殺菌或抑菌作用。該藥在體外抗菌譜較廣，對多數(shù)絲狀和雙相真菌均具有殺菌活性，殺菌活性極高。研究顯示，在特比萘芬治療外陰陰道念珠菌病中，口服特比萘芬有效率為81.7%，口服伊曲康唑有效率為83.3%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無顯著性(P>0.05)[12]。特比萘芬價格較伊曲康唑便宜，較大程度地降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我院特比萘芬口服劑型為鹽酸特比萘芬片，近年來在我院使用較多。

3.4 表5和表6均反映出我院住院部藥物價格的情況。根據(jù)排序比情況可以看出，我院價格較高的藥品，其用藥頻度則相對較低，如伏立康唑、卡泊芬凈和米卡芬凈等，而價格相對較低的藥品，其用藥頻度則比較高，如伊曲康唑、特比萘芬等。但整體來看，排序比接近于1的藥品較少，因此，我院藥品使用同步性較差。限定日費用(DDC)能更直接地反映出藥品價格的高低。從表6可以看出，我院最常使用的一些抗真菌藥物中，大部分均是價格較高的藥品，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這可能是由于我院藥品使用起點過高，也可能與市場促銷原因有關(guān)。

4 結(jié)論

我院臨床抗真菌藥物使用基本合理，結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定，但仍存在一些不合理的地方。隨著真菌感染的患者越來越多，為了更好地使用抗真菌藥，更有效地治愈患者，減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，臨床用藥時必須盡快確診病原菌，了解各個藥品的藥動學(xué)和藥效學(xué)特點，熟悉藥品的抗菌譜并熟知藥品的適應(yīng)證和不良反應(yīng)，能從患者的全身狀況和經(jīng)濟(jì)狀況等方面綜合考慮，制訂合理的抗真菌治療方案。

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Analysis of utilization of antifungal agents of inpatient in our hospital during 2010～2012

WANG Fang, DI Yong

(DepartmentofPharmacy,TheFirstAffiliatedHospitalofGeneralHospitalofPLA,Beijing100048,China)

Objective To analyze the utilization and trend of antifungal agents during 2010～2012 in our hospital and provide

for clinical drug use. Methods The sales amount and DDDs of antifungal agents were analyzed in our hospital during 2010～2012. Results During 2010～2012 in our hospital, antifungal sales amount showed an increasing trend, and the annual average growth rate is about 30.30%. During three years, the sales of voriconazole gradually replace itraconazole in the first place. And the itraconazole kept at top of DDDs list. Conclusion The sales of antifungal showed a steady growth during 2010～2012 in our hospital, and the utilization is reasonable. With drug development, itraconazole and voriconazole have been widely applied in the treatment of fungal infections of hospitalized patients.

Antifungal agents; Application Analysis; Sales amount

R 969

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.041

2013-11-21； 編輯： 母存培)