參芪降糖顆粒治療2型糖尿病氣陰兩虛證療效和安全性的系統(tǒng)評價*

摘要：目的:系統(tǒng)評價目前參芪降糖顆粒治療2型糖尿病氣陰兩虛證患者的療效和安全性。方法:計算機檢索Cochrane Library、PubMed、WHO ICTRP、CNKI、VIP、CBM、Wanfang Data和中國優(yōu)秀碩士、博士學位畢業(yè)論文數(shù)據庫的文獻，檢索時限均為從建庫至2014年11月11日，由兩名研究者按照納入和排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取、質量評價并交叉核對后，采用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結果:共納入8個隨機對照試驗，合計772例。各納入研究的方法學質量總體中等。Meta分析結果顯示：(1)有效率指標：共納入的6個研究，實驗組(聯(lián)合組、單用組)治療2型糖尿病氣陰兩虛證患者效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，分別為[OR=4.52，95%CI(2.44，8.37)，P<0.000 01]、[OR=5.60，95%CI(2.33，13.45)，P<0.000 01〗。(2)空腹血糖(FBG)：共納入的6個研究，實驗組(聯(lián)合組、單用組)降低2型糖尿病氣陰兩虛證患者FBG的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，分別為[MD=-2.29,95%CI(-2.67,-1.91)]、[MD=-1.97,95%CI(-2.80,-1.15)]。(3)餐后2小時血糖(2hPBG)：共納入的6個研究，實驗組(聯(lián)合組、單用組)降低2型糖尿病氣陰兩虛證患者2hPBG的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，分別為[MD=-2.21,95%CI(-2.69,-1.74)]、[MD=-1.46,95%CI(-2.32,-0.60)]。(4)不良反應：2個研究治療組出現(xiàn)1例低血糖反應，對照組8例，兩組比較有顯著性差異(P<0.05)；1個研究治療組出現(xiàn)了2例低血糖反應，對照組16例，兩組比較有顯著性差異(P<0.05)；1個研究治療組在用藥期間3例出現(xiàn)輕度腹瀉。結論：參芪降糖顆粒對2型糖尿病氣陰兩虛證患者療效確切，且不良反應少，值得臨床應用。然而目前參芪降糖顆粒治療2型糖尿病氣陰兩虛證臨床研究的方法學和報告質量尚低，因此有必要進行大樣本、多中心、隨機、雙盲的對照試驗，以進一步證實其臨床上的療效和安全性。 1.4文獻篩選由2名研究者獨立進行文獻檢索，然后通過閱讀文題和進行初篩，再通過閱讀全文復篩排除不符合納入和排除標準的文獻。如遇分歧則通過第3位研究者協(xié)調解決。

關鍵詞：參芪降糖顆粒；2型糖尿?。粴怅巸商撟C；系統(tǒng)評價；Meta分析；隨機對照試驗(RCT)

我國已成為世界上糖尿病患病人數(shù)最多的國家，2007—2008年中國糖尿病流行病學調查的結果顯示[1]：我國成年人糖尿病發(fā)病率為9.7%。WHO報告目前全世界至少有1.35億糖尿病患者[2]。國家中醫(yī)藥管理局的一項調查顯示，糖尿病已然成為中醫(yī)優(yōu)勢病種之一[3]。在面對這樣一個現(xiàn)代醫(yī)學疾病，必須在堅持對中醫(yī)基本理論體系的基礎上，采用現(xiàn)代醫(yī)學辨病與中醫(yī)學辨證相結合的模式，對辨證論治規(guī)律予以統(tǒng)一，才能提高辨證選方用藥的準確性及臨床療效[4]。根據糖尿病病人的表現(xiàn)不同分為陰虛熱盛、氣陰兩虛、陰陽兩虛等證型，其中以氣陰兩虛證最多，約占53.6%[5]。本研究根據現(xiàn)代醫(yī)學辨病與中醫(yī)學辨證相結合的思路，采用Meta分析方法評價參芪降糖顆粒治療2型糖尿病氣陰兩虛證患者的有效性和安全性，來促進循證醫(yī)學方法在中醫(yī)臨床中的運用，為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型納入單用參芪降糖顆?；騾④谓堤穷w粒聯(lián)合其他方式治療2型糖尿病氣陰兩虛證患者的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trials，Rcts)，無論是否采用盲法，文種限中、英文。

1.1.2研究對象(1)西醫(yī)診斷：符合1999年WHO 2型糖尿病的診斷標準[6]；中醫(yī)診斷：符合2002年《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]、第五次全國中西醫(yī)結合糖尿病學術研討會推薦的分型標準[8]以及其他分型標準，辨證屬氣陰兩虛證者，診斷標準不限年限；(2)中醫(yī)診斷未指明證型者,則根據選取試驗人群的癥狀、治法與2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》進行分析辨證；(3)無糖尿病急、慢性并發(fā)癥；(4)年齡25～88歲，性別不限；(5)具有良好的依從性。

1.1.3干預措施實驗組為單用參芪降糖顆粒或參芪降糖顆粒聯(lián)合其他方式，對照組采用為其他治療方式。

1.1.4結局指標(1)臨床療效指標：有效率?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)。(2)主要結局指標：空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPBG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)；(3)次要結局指標：甘油三酯(TC)、總膽固醇(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、C肽及不良反應等。

1.2排除標準排除綜述、非老年性便秘及并發(fā)癥的研究；動物實驗；非隨機對照試驗或個案報道；因資料不全或療程過短而無法判斷療效的文獻；重復發(fā)表的文獻；無中醫(yī)辨證論治理論指導的文獻；各種糖尿病急、慢性并發(fā)癥。

1.3檢索策略計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、WHO ICTRP、CNKI、VIP、CBM、Wanfang Data和中國優(yōu)秀碩士、博士學位畢業(yè)論文數(shù)據庫的文獻，檢索時限均為從建庫至2014年11月11日，由兩名研究者按照納入和排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取、質量評價并交叉核對后，采用RevMan5.2軟件進行Meta分析。中文檢索詞為參芪降糖顆粒、參芪降糖膠囊、參芪降糖片，英文檢索詞為Shenqijiangtang、Ginseng and astragalus hypoglycemic granule。以CNKI為例，其具體檢索策略見框1。

框1CNKI檢索策略

1.5資料提取由2名研究者獨立地對符合納入標準的研究進行資料提取，提取后兩名研究者對所提取的內容進行逐一核對，如遇分歧，則兩人通過重新查找文獻和討論解決。如果研究報告資料不全，盡量與該報告作者聯(lián)系獲取，若最終仍未能獲取，則剔除該文獻。提取的內容主要包括納入研究的基本情況、樣本量、研究設計方法、干預措施、干預療效后指標及測量值。

1.6文獻質量評價依據Cochrane Handbook質量評價標準[9]進行方法學質量評價：(1)具體隨機分配方法；(2)分配方案是否隱藏；(3)是否采用盲法；(4)結果數(shù)據的完整性；(5)是否選擇性報告研究結果；(6)其他偏倚來源。在所有條目中，回答“是”表明存在低偏倚風險，回答“否”表明高偏倚風險，回答“不清楚”表明不確定偏倚風險。完全滿足上述標準，發(fā)生各種偏倚的可能最小，為A級；部分滿足上述質量標準，發(fā)生偏倚的可能性為中度，為B級；完全不滿足上述質量標準，發(fā)生偏倚的可能性為高度，為C級。

1.7統(tǒng)計分析采用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)及其95%CI，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)及其95%CI。采用卡方檢驗分析各研究間的統(tǒng)計學異質性，同質性好的研究(P>0.10，I2<50%)采用固定效應模型進行Meta分析；如有異質性(P≤0.10)，先分析異質性來源，必要時進行亞組分析合并統(tǒng)計量，若各研究間無明顯臨床異質性，可采用隨機效應模型合并分析，并謹慎解釋結果。如納入數(shù)據不能進行Meta分析時，則行描述性分析。

2結果

2.1文獻篩選結果按照納入排除標準篩選文獻，最終納入8篇中文文獻[10-17]，8個RCT，共772例患者，其中試驗組390例，對照組382例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1　文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征和方法學質量評價納入的8個Rcts[10-17]樣本研究中年齡25～88歲，療程在28～168d不等，6篇文獻均提及隨機分組，但未具體描述，1篇[17]未提及隨機分組，1篇[16]提及隨機數(shù)字表法，選擇性報道研究結果和其他偏倚來源的信息均不詳，所有研究均進行了基線可比性檢驗，無顯著性差異。所納入試驗均在中國大陸進行，772例患者，均為中國人。8篇研究均為2組比較的隨機對照試驗，包括單藥和聯(lián)合用藥的試驗組。其中所有文章的描述均在糖尿病教育、定量飲食控制、運動療法、原口服降糖藥物繼續(xù)服用的治療基礎上給予藥物治療(見表1)。

2.3所關注結局的證據質量有效率、治療后空腹血糖和治療后餐后血糖三個結局的GRADE系統(tǒng)證據質量及升、降級原因，詳見表2。

2.4Meta分析結果

2.4.1有效率由圖2可見：納入的6個研究間(聯(lián)合組與單用組)無統(tǒng)計學異質性，分別為(P=0.82，I2=0%)、(P=0.89，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：聯(lián)合組(參芪降糖顆粒聯(lián)合拜糖平、格列美脲、阿卡波糖、基礎治療)治療2型糖尿病氣陰兩虛證患者效果優(yōu)于對照組(拜糖平、格列吡嗪、阿卡波糖、基礎治療)。單用組(參芪降糖顆粒)治療2型糖尿病氣陰兩虛證患者效果優(yōu)于對照組(二甲雙胍)，兩組差異有統(tǒng)計學意義，分別為[OR=4.52，95%CI(2.44，8.37)，P<0.000 01〗、[OR=5.60，95%CI(2.33，13.45)，P<0.000 01〗,可見參芪降糖顆粒單用或聯(lián)合其他方式治療2型糖尿病氣陰兩虛證的總有效率優(yōu)于其他常規(guī)治療方式。

表1　納入研究的基本特征和方法學質量評價

T：試驗組；C：對照組；(1)：總有效率；(2)：治療后空腹血糖變化(FBG)；(3)：治療后2h餐后血糖變化(2hPFG)；(4)：糖化血紅蛋白(HbAlc)；(5)：甘油三酯(TC)；(6):總膽固醇(TG)；(7)：高密度脂蛋白(HDL-C)；(8)：低密度脂蛋白(LDL-C)；(9)：C肽?；A治療：基礎治療包括糖尿病教育、糖尿病的飲食控制、糖尿病的運動指導、原口服降糖藥物繼續(xù)服用。

圖2　實驗組與對照組治療2型糖尿病

2.4.2空腹血糖(FBG)由圖3可見：納入的6個研究間(聯(lián)合組與單用組)無統(tǒng)計學異質性，分別為(P=0.93，I2=0%)、(P=0.67，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：聯(lián)合用藥組、單獨用藥組降低空腹血糖的療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，分別為[MD=-2.29,95%CI(-2.67,-1.91)]、[MD=-1.97,95% CI(-2.80,-1.15)]。張進軍[10]結果示：治療后兩組患者血糖均得到良好控制,兩組血糖值比較無顯著差異(P>0.05)，故不納入本Meta分析中，然而治療組諾和靈50R治療有效劑量較對照組節(jié)約20%(P<0.01)，故參芪降糖顆粒配合諾和靈50R降低血糖的同時可減少諾和靈50R用量。

圖3　實驗組與對照組降低FBG的比較

2.4.3餐后2h血糖(2hPBG)由圖4可見：納入的6個研究間(聯(lián)合組與單用組)無統(tǒng)計學異質性，分別為(P=0.19，I2=0%)、(P=0.96，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：聯(lián)合用藥組、單獨用藥組降低2型糖尿病氣陰兩虛證患者餐后2h血糖療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，分別為[MD=-2.21,95%CI(-2.69,-1.74)]、[MD=-1.46,95%CI(-2.32,-0.60)]。張進軍[10]結果示：治療后兩組患者血糖均得到良好控制,兩組血糖值比較無顯著差異(P>0.05)，故不納入本Meta分析中，然而治療組諾和靈50R治療有效劑量較對照組節(jié)約20%(P<0.01)，故參芪降糖顆粒配合諾和靈50R降低血糖的同時可減少諾和靈50R用量。

圖4　實驗組與對照組降低2hPBG的比較

表3　不良反應　　　　例

2.4.4不良反應納入的8個研究[10-17]中，張進軍[10]觀察發(fā)現(xiàn)對照組出現(xiàn)8例低血糖反應,治療組僅1例,兩組比較有顯著性差異(P<0.05)；路文軍[12]研究中治療組在用藥期間除3例出現(xiàn)輕度腹瀉外，余無不良反應；李國強[13]研究中治療組出現(xiàn)了2例低血糖反應，而對照組出現(xiàn)了16例低血糖反應，與治療組比較有顯著差異(P<0.05)。此外，明少蘭[18]在為病患診療的過程中出現(xiàn)參芪降糖顆粒致腓腸肌痙攣1例的個案情況。參芪降糖顆粒治療2型糖尿病患者，不良反應少，療效確切，值得臨床應用(見表3)。

3討論

3.1本研究的局限性第一，納入研究的干預時間較短，病程、觀察療程、藥物劑量等方面存在異質性，納入的文獻中西醫(yī)診斷與療效標準不統(tǒng)一，以致未能很好地在統(tǒng)一的標準下比較評價；第二測量指標較局限，中醫(yī)療效評價標準的落實未到位，同時應注意患者的生活質量改善的指標；第三，樣本量小，缺少多中心研究的合作與交流，以致缺少其體現(xiàn)總體的代表性。

3.2結論及展望參芪降糖顆粒對2型糖尿病氣陰兩虛證患者療效確切，且不良反應少，值得臨床應用。其與西藥針對降糖等指標相比，在改善2型糖尿病氣陰兩虛證患者癥狀、減輕不良反應、保護靶器官、提高經濟效益性、提高患者生活質量方面具有潛在優(yōu)勢。

目前參芪降糖顆粒治療2型糖尿病臨床研究的方法學和報告質量尚低，期待規(guī)范化測量指標，同一診療標準，開展高質量、大樣本、多研究中心合作的臨床試驗，以進一步證實參芪降糖顆粒治療2型糖尿病的療效。

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Systematic Review about the Effect and Safety of Shenqi Jiangtang Granule for 2 Diabetes Mellitus of Qi-yin Deficiency

HUANG Shao-tong1,2, LIU Xia1, LIU Hong-ning1,2, CHEN Xiao-fan1,3

1.SchoolofBasicMedicalsciences,JiangxiUniversityofTCM,Nanchang330004,China;

2.ResearchCenterforDifferentiationandDevelopmentofBasicTheoryofTCM,Nanchang330004,China;

3.ChineseEvidence-BasedMedicineCenter,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China.

Abstract:Objective：To systematically review the effect and safety of the current system of Shenqi Jiangtang Granule for 2 Diabetes Mellitus of Qi-yin Deficiency.Methods：Such database as Cochrane Library,PubMed,CBM, WanFang Data, CNKI and VIP were electronically searched from inception to November 11st, 2014.Result：8 randomized controlled trials(RCTs) about 772 cases are included in this article,the quality of each study was generally medium.The results of Meta analysis show that: (1) The total effective rate：6 randomized controlled trials are included, the total effective rate of treatment groups (joint group, group) is higher than the control groups for 2 Diabetes Mellitus of Qi-yin deficiency, difference is statistically significant, just as follows:[OR=4.52,95%CI(2.44，8.37),P<0.000 01],[OR=5.60,95%CI(2.33，13.45),P<0.000 01〗;(2)Fasting blood glucose(FBG):6 randomized controlled trials are included,the total curative effect of treatment groups about reducing FBG is better than the control groups,difference is statistically significant, just as follows:[MD=-2.29,95%CI(-2.67,-1.91)],[MD=-1.97,95%CI(-2.80,-1.15)];(3)2h Postprandial blood glucose (PBG):6 randomized controlled trials are included,the total curative effect of treatment groups about reducing 2hPBG is better than the control groups ,difference is statistically significant, just as follows:[MD=-2.21,95%CI(-2.69,-1.74)],[MD=-1.46,95%CI(-2.32,-0.60)];(4)There is 1 hypoglycemia reaction occurrenced in treatment group of one RCT, while 8 cases develope hypoglycemia reaction in control group,there is significant difference between the two groups(P<0.05);there are 2 hypoglycemia reactions occurrenced in treatment group of another RCT, while 16 cases develope hypoglycemia reaction in control group,there is significant difference between the two groups(P<0.05);there are 3 cases about mild diarrhea in treatment group of one RCT during the period of medication. Conclusion Shenqi Jiangtang Granule is effective and safe for 2 Diabetes Mellitus of Qi-yin Deficiency,which is recommended in clinical application.However, the current clinical studies on Shenqi Jiangtang Granule for 2 Diabetes Mellitus of Qi-yin Deficiency are low in methodology and reporting quality, so it is necessary to design multicenter, strictly randomized and double-blind randomized control trials with large samples, to further confirm the clinical curative effect and safety.

Key words:Shenqi Jiangtang Granule; 2 Diabetes Mellitus; Qi-yin Deficiency; Systematic Review; Meta-analysis; Randomized Controlled Trial(RCT)

收稿日期：(2014-00-00)編輯：秦小瓏

中圖分類號：R289.5

文獻標識碼：A

基金項目：*江西中醫(yī)藥大學校級課題(2013ZR0061，2013jzyl-4)。

通信作者：★黃少桐1,2劉霞1劉紅寧1,2陳曉凡1,3*陳曉凡(1978—)，女，博士，講師。研究方向：循證醫(yī)學，預防醫(yī)學。E-mail：xiaofanci122306@163.com。(1.江西中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學中醫(yī)基礎理論分化發(fā)展研究中心南昌 330004；3.四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心成都 610041)