王 沛，李曉天，張莉蓉

（鄭州大學(xué)1．藥學(xué)院藥理學(xué)系、2．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，河南鄭州 450001）

miRNAs對(duì)藥物代謝酶的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

王 沛1，2，李曉天1，張莉蓉2

（鄭州大學(xué)1．藥學(xué)院藥理學(xué)系、2．基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，河南鄭州 450001）

中國(guó)圖書(shū)分類號(hào)：R-05；R342．2；R345．5；R345．99；R977.3

摘要：microRNAs（miRNAs）是一類小分子非編碼RNAs，通過(guò)與靶基因互補(bǔ)配對(duì)在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。生理環(huán)境的改變（藥物、致癌物、激素、壓力或癌癥等）會(huì)導(dǎo)致miR-NA表達(dá)的改變而影響藥物代謝或藥效的改變。對(duì)藥物代謝酶相關(guān)的miRNA進(jìn)行評(píng)價(jià)可為個(gè)體化治療提供有價(jià)值的信息。該文就miRNA對(duì)Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：miRNAs；代謝酶；CYP450；UGT；GST；轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－7－22 10：42 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150727．0901．004．html

藥物代謝酶在內(nèi)源性和外源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化中起著至關(guān)重要的作用，其主要包括參與Ⅰ相代謝的細(xì)胞色素P450酶（cytochrome P450，CYP450）和參與Ⅱ相代謝的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGTs）、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferases，GSTs）。藥物代謝酶的表達(dá)存在廣泛的個(gè)體差異，是導(dǎo)致臨床藥物療效不足或發(fā)生毒副作用的重要因素［1］。遺傳藥理學(xué)研究表明，遺傳多態(tài)性是引起藥物代謝個(gè)體差異的主要原因［2］，但是這些靜態(tài)的基因組信息并不能解釋代謝酶mRNA與蛋白表達(dá)不相關(guān)［3］，及其在不同組織或不同個(gè)體間的差異性表達(dá)［4］。近年來(lái)，miRNA的發(fā)現(xiàn)及其功能的報(bào)道，為研究藥物反應(yīng)個(gè)體差異的機(jī)制提供了新的思路。本文將從miR-NA的作用機(jī)制及其對(duì)主要代謝酶的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等方面進(jìn)行綜述。

1　miRNA及其作用機(jī)制

miRNAs是一組內(nèi)源性非編碼小分子（～22個(gè)核苷酸）RNAs，其主要通過(guò)與靶基因mRNA 3’UTR的特異性序列結(jié)合，引起mRNA降解或翻譯抑制，從而抑制靶基因蛋白表達(dá)。隨著對(duì)miRNA研究的深入，Duursma等［5］發(fā)現(xiàn)miRNAs也可以通過(guò)與靶基因mRNA的編碼區(qū)結(jié)合，使靶基因表達(dá)受到抑制；Place等［6］和rom等［7］則相繼發(fā)現(xiàn)，miRNAs可以通過(guò)與靶基因mRNA的啟動(dòng)子區(qū)或5’UTR結(jié)合，從而抑制靶基因表達(dá)。迄今為止，miRBase 21．0中登記注冊(cè)的人源性miRNAs已達(dá)到2 600多種。經(jīng)生物學(xué)驗(yàn)證表明，60%人類基因的mRNA均為miRNAs的潛在靶標(biāo)［5］。單個(gè)miRNA可以調(diào)節(jié)多個(gè)靶基因（平均約500個(gè)）的轉(zhuǎn)錄，一個(gè)靶基因也可同時(shí)受多種miRNAs的調(diào)節(jié)。越來(lái)越多的研究表明，miRNAs不僅在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和凋亡等生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而且可以直接或間接調(diào)控Ⅰ相、Ⅱ相代謝酶的表達(dá)（Tab 1）。

Tab 1 Regulation of drug metabolic enzymes by miRNAs

2　miRNAs對(duì)Ⅰ相代謝酶的調(diào)控

CYP450是重要的Ⅰ相代謝酶，主要參與內(nèi)源性物質(zhì)（如脂肪酸、甾體等）和外源性物質(zhì)（如藥物、致癌物質(zhì)）的代謝。2006年，Tsuchiya等［9］發(fā)現(xiàn)miR-27b可以調(diào)節(jié)靶基因CYP1B1的表達(dá)，從而改變CYP1B1代謝酶的活性。這是有關(guān)miRNA參與CYP450s酶轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的首篇報(bào)道。利用生物信息學(xué)技術(shù)，Ramamoorthy等［25］研究發(fā)現(xiàn)miRNAs參與12種主要CYPs代謝酶的調(diào)控，以及兩者結(jié)合位點(diǎn)處的單核苷酸多態(tài)性影響miRNAs對(duì)靶基因的調(diào)控作用。Lamba等［26］則研究了肝臟miRNAs對(duì)CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9等藥物代謝酶的調(diào)控。該研究通過(guò)相關(guān)性分析及中介效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，miR-34a在多個(gè)常見(jiàn)肝臟代謝酶的調(diào)控中起重要作用。

2．1miRNAs對(duì)CYP3A4的調(diào)控 CYP3A4酶參與了近50%臨床藥物的代謝，在人群中存在廣泛的基因多態(tài)性，是藥物代謝個(gè)體差異的重要原因之一。miRNAs可以通過(guò)調(diào)控核受體而影響CYP3A4表達(dá)。Takagi等［17］和Oda等［18］集中探討了miRNAs是否參與CYP3A4和核受體PXR／RXR的調(diào)節(jié)。結(jié)果表明，miRNAs通過(guò)調(diào)控PXR／RXR的表達(dá)，進(jìn)而間接調(diào)控CYP3A4的表達(dá)。盡管Takagi等和Oda等并未進(jìn)一步研究miRNAs對(duì)CYP3A4的調(diào)控機(jī)制，但是Pan等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在LS180而非PANC1細(xì)胞株中高表達(dá)miR-27b會(huì)抑制CYP3A4 mRNA和蛋白表達(dá)，降低細(xì)胞對(duì)環(huán)磷酰胺的敏感性。這意味著干預(yù)miRNAs表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致CYP3A4表達(dá)水平和酶活性的改變。由于調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，為了準(zhǔn)確證實(shí)這一結(jié)論尚需研究抑制內(nèi)源性miRNAs對(duì)CYP3A4表達(dá)的影響。雖然以上研究為了解CYP3A4表達(dá)的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了重要線索，但是一個(gè)基因可能受到多種miRNAs的調(diào)節(jié)。因此，Wei等［16］從已知人基因組miRNA前體的表達(dá)載體庫(kù)中進(jìn)行了篩選，以期更為全面地了解參與調(diào)控CYP3A4表達(dá)的miRNAs。研究表明，除miR-27b以外，miR-577、miR-1、miR-532-3p和miR-627等miRNA也參與了CYP3A4表達(dá)的調(diào)控。

2．2miRNAs介導(dǎo)化學(xué)物對(duì)CYP450的調(diào)控 CYP450酶在內(nèi)源性物質(zhì)代謝及各種藥物的活化與消除過(guò)程中起著重要作用。通常藥物進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)CYP450酶代謝而排出體外，但有些藥物（或化學(xué)物）卻能改變CYP450酶的表達(dá)，而導(dǎo)致藥物相互作用的發(fā)生。近年來(lái)的研究表明，miRNAs參與了外源性物質(zhì)對(duì)代謝酶的調(diào)控。Kalscheuer等［28］連續(xù)20周給予F344大鼠NNK（煙草中特有的一種致癌物質(zhì)）后，發(fā)現(xiàn)多種miRNAs（如miR-126、miR-101、miR-199及miR-34等）表達(dá)下調(diào)，而將NNK代謝成致癌物的關(guān)鍵酶CYP2A3的表達(dá)則上調(diào)。此外，miRBase數(shù)據(jù)庫(kù)分析結(jié)果提示，CYP2A3 是miR-126的一個(gè)靶基因。因此認(rèn)為NNK的暴露可能與其在大鼠肺組織被CYP2A3酶活化有關(guān)?；罨a(chǎn)物能夠抑制miR-126等相關(guān)miRNAs的表達(dá)，導(dǎo)致CYP2A3表達(dá)增高，從而進(jìn)一步活化NNK，使NNK的毒性增強(qiáng)，成為潛在的肺癌誘導(dǎo)物質(zhì)。

此外，miRNAs還參與了利福平誘導(dǎo)CYP450酶的調(diào)控，Ramamoorthy等［11］對(duì)利福平誘導(dǎo)后人原代肝細(xì)胞中miRNAs 和40種CYP450酶的表達(dá)水平進(jìn)行了全面分析。結(jié)果表明，利福平誘導(dǎo)后表達(dá)水平明顯升高的CYP450酶（如CYP3A4、CYP2B6等）與miRNAs的表達(dá)水平呈正相關(guān)；而利福平誘導(dǎo)后表達(dá)水平無(wú)變化或變化較小的CYP450酶（如CYP1A2、CYP2C8、CYP3A5等）與miRNAs的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。究其原因可能是：CYP450和miRNA啟動(dòng)子區(qū)的調(diào)控機(jī)制類似；利福平對(duì)CYP450的誘導(dǎo)作用很強(qiáng)，而miRNA的調(diào)控作用相對(duì)較弱；miRNA在CYP450基礎(chǔ)表達(dá)的調(diào)控中起重要作用，但在藥物誘導(dǎo)CYP450表達(dá)中的調(diào)控作用較弱。以上假想均需進(jìn)一步研究證實(shí)。

最近，Chanyshev等［8］報(bào)道了miRNAs在化學(xué)物誘導(dǎo)CYP1A和CYP2B表達(dá)過(guò)程中的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，DDT （CYP2B誘導(dǎo)劑）、BP和MC（CYP1A誘導(dǎo)劑）暴露的大鼠肝組織中miR-21、miR-221、miR-222和miR-429的表達(dá)下調(diào)，而CYP1A1和CYP2B1表達(dá)則相應(yīng)升高。在化學(xué)物暴露的♀大鼠卵巢組織中，相應(yīng)miRNA及CYP1A1和CYP2B1的表達(dá)水平均有升高的趨勢(shì)，但無(wú)相應(yīng)機(jī)制的報(bào)道。

以上研究表明，miRNA可通過(guò)調(diào)控CYP450酶表達(dá)，而影響藥物或化學(xué)物的代謝處置；藥物或化學(xué)物也可引起miRNA表達(dá)異常，而影響CYP450酶表達(dá)。這些研究對(duì)揭示藥物個(gè)體差異的機(jī)制和實(shí)施個(gè)體化治療有著重要的意義。

3　miRNAs對(duì)Ⅱ相代謝酶的調(diào)控

藥物Ⅱ相代謝酶主要催化生物體內(nèi)的結(jié)合反應(yīng)，參與內(nèi)源性（酚和膽紅素類等）和外源性（多環(huán)芳烴、雜環(huán)胺等致癌物質(zhì)）物質(zhì)的解毒過(guò)程。

3．1miRNAs對(duì)UGTs的調(diào)控 UGTs主要由UGT1As和UGT2Bs兩大家族組成。UGT1A基因定位于染色體2q37，由13個(gè)不同的1號(hào)外顯子編碼產(chǎn)生9種UGT1A酶，它們共用編碼2-5號(hào)外顯子。Dluzen等［22］研究發(fā)現(xiàn)，miR-491-3p與UGT1A基因的3’UTR結(jié)合，從而抑制UGT1A1在HepG2和HUH-7細(xì)胞中的表達(dá)，但在肝組織中UGT1A1 mRNA與miR-491-3p的表達(dá)水平卻不相關(guān)。這一結(jié)果提示，miRNAs可能是通過(guò)與UGT1A 1 mRNA的非3’UTR結(jié)合，而調(diào)控UGT1A1的表達(dá)。盡管Dluzen等利用生物信息學(xué)手段初步確定，miR-125-3p可以和UGT1A1的編碼區(qū)結(jié)合起到調(diào)控作用，但未能在細(xì)胞水平上得到證實(shí)。因此，miRNA對(duì)UGT1A1的調(diào)控主要是通過(guò)與3’UTR結(jié)合實(shí)現(xiàn)的，而miR-491-3p對(duì)UGT1A1的調(diào)控不起主導(dǎo)作用，因而進(jìn)一步從全基因組范圍研究調(diào)控UGT1A1表達(dá)的miRNA具有重要意義。

3．2miRNAs對(duì)GSTs的調(diào)控 GSTs是體內(nèi)重要的Ⅱ相解毒酶家族，在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的許多生理過(guò)程（如異生物質(zhì)的代謝、細(xì)胞凋亡等）中均起重要作用。人類GSTs包括α、μ、π、σ和θ等5個(gè)家系13種酶，分別由GSTA、GSTM、GSTP、GSTS和GSTT基因編碼。GSTP1在多種腫瘤組織中表達(dá)異常升高，在臨床上可作為腫瘤標(biāo)志物或治療的靶點(diǎn)。大量證據(jù)表明miR-133a在多種腫瘤中表達(dá)均下調(diào)。Uchida等［23］研究發(fā)現(xiàn)miR-133a參與了GSTP1的調(diào)控，人膀胱癌組織中miR-378和GSTP1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)則進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論。該研究還發(fā)現(xiàn)，膀胱癌細(xì)胞株轉(zhuǎn)染miR-133a或敲除GSTP1基因均能抑制細(xì)胞凋亡，提示膀胱癌中GSTP1介導(dǎo)的抗細(xì)胞凋亡作用可能受到miR-133a的調(diào)控。類似的機(jī)制在頭頸鱗癌中也得到了證實(shí)［29］，盡管尚無(wú)miR-133a與細(xì)胞凋亡的相關(guān)性研究，但上述發(fā)現(xiàn)為了解癌癥機(jī)制以及癌癥治療提供了新思路。

此外，Zhang等［24］從miRNA的角度給出了腫瘤耐藥性產(chǎn)生原因的合理解釋。其研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)順鉑耐藥的人肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549／CDDP中miR-513a-3p表達(dá)明顯下調(diào)，而GSTP1 mRNA和蛋白表達(dá)則上調(diào)。外源性miR-513a-3p可以提高人肺癌細(xì)胞系（A549／CDDP和SPC-A-1）對(duì)順鉑的敏感性，同時(shí)下調(diào)GSTP1的表達(dá)。由此推測(cè)，miR-513a-3p可通過(guò)抑制GSTP1表達(dá)提高人肺癌細(xì)胞系（A549／CDDP和SPC-A-1）對(duì)順鉑的敏感性。該研究為理解腫瘤耐藥的機(jī)制提供了新方向。

4　結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)miRNA研究的不斷深入，已經(jīng)證實(shí)miRNA不但在生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而且在腫瘤發(fā)生和藥物代謝過(guò)程中也發(fā)揮重要的調(diào)控作用。miRNA可以直接調(diào)控藥物代謝酶的表達(dá)，也可以通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子而間接調(diào)控代謝酶表達(dá)。此外，藥物或化學(xué)物質(zhì)也可通過(guò)調(diào)控miRNAs表達(dá)改變藥物的代謝，但具體機(jī)制尚不明確。已有的研究表明，miR-NA可以作為疾病的生物標(biāo)記物應(yīng)用于臨床，或成為藥物靶點(diǎn)，其拮抗劑有可能作為候選藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。因此，對(duì)miR-NAs調(diào)控代謝酶表達(dá)的機(jī)制進(jìn)行深入研究，不但有利于臨床藥物個(gè)體差異的預(yù)測(cè)以及尋找新的藥物作用靶點(diǎn)，而且對(duì)指導(dǎo)臨床用藥及新藥開(kāi)發(fā)具有深遠(yuǎn)意義。

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Post-transcription regulation of drug metabolic enzymes by miRNAs

WANG Pei1，2，LI Xiao-tian1，ZHANG Li-rong2
（1．Pharmacy College，2．Dept of Pharmacology，Basic Medical College，Zhengzhou University，Zhengzhou 450001，China）

Abstract：microRNAs（miRNAs）are a family of short non-cod-ing RNAs that regulate the expression of target genes by binding to complementary regions．The miRNAs expression is readily al-tered by drugs，carcinogens，hormones，stress or diseases，and that might lead to changes in the drug metabolism，pharmacoki-netics or potency．Moreover，the evaluation of drug metabolic enzyme-related miRNAs would provide useful information for per-sonalized medicine．This review describes the current knowledge on the post-transcription regulation of drug metabolic enzymes by miRNAs．

Key words：miRNA；metabolic enzymes；CYP450；UGT；GST；post-transcription regulation

作者簡(jiǎn)介：王 沛（1989－），女，碩士生，研究方向：藥理學(xué)，E-mail：15637138809＠sina．cn；張莉蓉（1964－），女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：藥物基因組學(xué)，通訊作者，Tel：0371-67781855，E-mail：lrzhang＠zzu．edu．cn

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 81173127）

收稿日期：2015－03－30，修回日期：2015－04－30

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）08－1037－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．08．001