陳麗嬌，薛慶生，于布為

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科，上海 200025）

右美托咪定的神經(jīng)保護(hù)作用及其相關(guān)機(jī)制

陳麗嬌，薛慶生，于布為

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科，上海 200025）

中國(guó)圖書(shū)分類(lèi)號(hào)：R-05；R392．11；R338；R614．2；R971．2；R971.3

摘要：右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種新型的高選擇性、高特異性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感的作用。其鎮(zhèn)靜作用模擬了自然睡眠的“可喚醒”、“合作”狀態(tài)，且不伴呼吸抑制。由于DEX具有上述特性和優(yōu)點(diǎn)，其在臨床麻醉和重癥監(jiān)護(hù)中的應(yīng)用得到廣泛的關(guān)注，應(yīng)用領(lǐng)域也不斷擴(kuò)大。近年來(lái)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均表明，DEX還具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。現(xiàn)就DEX的神經(jīng)保護(hù)功能及其相關(guān)機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要的綜述。

關(guān)鍵詞：右美托咪定；α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑；神經(jīng)保護(hù)；認(rèn)知功能；鎮(zhèn)靜；麻醉

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015－10－16 9：52 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20151016．0952．008．html

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是外消旋混合物美托咪定的右旋異構(gòu)體。20世紀(jì)80年代，Segal等［1］在研究α2-腎上腺素受體的激活是否能改變吸入麻醉藥的需要量時(shí)得出這樣一個(gè)觀察結(jié)論：α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑DEX本身是一種麻醉藥，具有鎮(zhèn)靜催眠作用。他們申請(qǐng)了相關(guān)專(zhuān)利，隨即展開(kāi)一系列研究，并將相關(guān)研究結(jié)果應(yīng)用于人體，由此導(dǎo)致DEX作為一種鎮(zhèn)靜劑問(wèn)世。隨后在1990年由Orion Pharma公司（芬蘭）和Abott Labs公司（美國(guó)雅培公司）共同開(kāi)發(fā)研制。1999年，美國(guó)政府批準(zhǔn)DEX作為短期鎮(zhèn)靜劑（＜24 h）在重癥監(jiān)護(hù)室應(yīng)用。

1　DEX的作用部位

DEX是通過(guò)激活中樞α2-腎上腺素受體而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用［2］，其α2與α1受體親合力之比為1620∶1，這使得DEX具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。α2-腎上腺素受體（以下簡(jiǎn)稱(chēng)α2受體）是G蛋白偶聯(lián)受體家族成員之一，經(jīng)7次跨膜而成，廣泛分布于外周神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)節(jié)中，在腦橋核、腦橋被蓋網(wǎng)狀核、藍(lán)斑核（lcuos cruleus，Lc）、海馬旁回、扣帶回等處密度最高。其中，延髓和藍(lán)斑核是α2受體激動(dòng)劑的重要中樞結(jié)合位點(diǎn)，分別與低血壓、心動(dòng)過(guò)緩作用及鎮(zhèn)靜催眠作用有關(guān)。

Fig 1 Possible effector mechanisms coupled to α2-adrenoceptors

α2受體可分為α2A、α2B以及α2C3個(gè)亞型［3］，不同的亞型有著不同的功能。α2A受體被認(rèn)為是主要的突觸前抑制反饋受體，控制著腎上腺素能神經(jīng)元的胞吐作用。因此，編碼α2A受體的基因缺失可導(dǎo)致血壓升高、心率增快、易發(fā)展成心肌肥大和心功能衰竭。此外，α2A受體還是α2受體激動(dòng)劑發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、癲癇調(diào)控及血小板聚集作用所必須的。α2B受體主要分布在外周血管平滑肌，激活后可致短暫的高血壓反應(yīng)；脊髓中的α2B受體是下行性去甲腎上腺素能神經(jīng)元調(diào)節(jié)NO鎮(zhèn)痛作用的基本組件。α2C受體主要分布于海馬、基底節(jié)、嗅球系統(tǒng)及大腦皮質(zhì)，參與調(diào)節(jié)多種復(fù)雜記憶及行為功能。DEX高選擇性激活α2A受體，作用于藍(lán)斑核可發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠效應(yīng)［4］，作用于脊髓可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［5］，同時(shí)作用于外周及中樞可共同發(fā)揮抑制交感神經(jīng)興奮效應(yīng)。

α2受體的3種亞型均與G蛋白依賴(lài)的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)相偶聯(lián)，其可能的效應(yīng)機(jī)制如Fig 1［6］。α2受體激動(dòng)劑與α2受體蛋白結(jié)合后，由于受體蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變，從而與G蛋白相偶聯(lián)，并通過(guò)以下的效應(yīng)器發(fā)揮作用：①通過(guò)G0蛋白調(diào)節(jié)磷脂酶C（Pc）；②通過(guò)抑制性Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶（Ac）；③通過(guò)G0蛋白抑制Ca2＋的轉(zhuǎn)運(yùn)；④通過(guò)抑制性Gi蛋白使外向性K＋通道開(kāi)放，引起超極化；⑤通過(guò)一個(gè)未知的G蛋白（G？）調(diào)節(jié)H＋與Na＋的交換。

2　DEX對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能影響的研究現(xiàn)狀

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（post-operative cognitive dysfunction，POCD）是指患者在麻醉手術(shù)后出現(xiàn)的記憶力、定向力及抽象思維等發(fā)生障礙，并伴有社會(huì)活動(dòng)能力的減退，即人格、認(rèn)知能力及社交能力的改變。POCD通常發(fā)生在術(shù)后1～3 d，患

者表現(xiàn)為意識(shí)障礙、思維進(jìn)行性破壞、語(yǔ)言零亂無(wú)邏輯性、判斷力差，70%的患者可出現(xiàn)錯(cuò)覺(jué)和幻覺(jué)。多數(shù)為可逆性損害，一般在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)能逐漸恢復(fù)。

與POCD相關(guān)的因素很多，包括手術(shù)因素、麻醉因素和患者因素（如年齡、基礎(chǔ)疾病、遺傳因素）等，而老齡則是唯一明確的危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道，年齡≥65歲的老年患者，POCD的發(fā)生率是年輕患者的2～10倍，這可能與老年患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的減退及血流動(dòng)力學(xué)調(diào)控能力的下降有關(guān)。另外，創(chuàng)傷、營(yíng)養(yǎng)缺乏、焦慮或抑郁、術(shù)后感染、2次手術(shù)、呼吸道并發(fā)癥則是早期POCD的危險(xiǎn)因素。

近年來(lái)，不管是基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)還是臨床研究均表明，DEX可以明顯改善麻醉手術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。DEX的神經(jīng)保護(hù)功能在多種動(dòng)物模型上均有報(bào)道［7－8］。基礎(chǔ)研究［9］發(fā)現(xiàn)，DEX可以改善老年大鼠POCD的行為學(xué)表現(xiàn)。臨床研究［10］證實(shí)，DEX能改善腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能。一項(xiàng)對(duì)預(yù)防術(shù)后譫妄策略進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析的結(jié)果［11］顯示，使用DEX鎮(zhèn)靜手段、多元化介入策略、抗精神病藥物干預(yù)對(duì)預(yù)防術(shù)后譫妄有效。大腦是對(duì)缺血缺氧最為敏感的器官之一，目前認(rèn)為POCD的發(fā)生與腦氧代謝異常有關(guān)。而DEX可以改善腦缺血／再灌注損傷大鼠局部腦區(qū)的氧供需平衡，并且減小腦梗死面積［12］。有研究［13］表明，DEX有助于穩(wěn)定患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)水平、提高腦氧攝取率、減輕麻醉和手術(shù)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，這更進(jìn)一步證實(shí)了DEX的神經(jīng)保護(hù)作用。

雖然大部分的研究都證實(shí)了DEX具有神經(jīng)保護(hù)作用，但Brede等［14］的研究則發(fā)現(xiàn)，α2受體并不能對(duì)局灶性腦缺血表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)功能。既往研究表明，Tau蛋白與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，其過(guò)磷酸化可促進(jìn)神經(jīng)原纖維變性和神經(jīng)元死亡；而最新研究表明，DEX可以直接增加Tau蛋白的磷酸化［15］。因此，只有對(duì)DEX的神經(jīng)保護(hù)功能的機(jī)制有更深一步的了解，才能解釋這些現(xiàn)象。

3　DEX神經(jīng)保護(hù)作用的相關(guān)機(jī)制

盡管許多藥物和方法在動(dòng)物身上證明是有神經(jīng)保護(hù)功能的，但目前還沒(méi)有一種能在人類(lèi)被證實(shí)是同樣有效的，這可能是由于局部或大腦缺血導(dǎo)致的損傷是通過(guò)多種機(jī)制引起所致。因此，神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制也應(yīng)該是多樣的。

DEX作為一種新型的麻醉輔助用藥在臨床上得到廣泛應(yīng)用，大量體內(nèi)外研究表明，其可通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。

3．1抑制兒茶酚胺釋放 缺氧性腦損傷已知與兒茶酚胺的大量釋放，中樞和外周的去甲腎上腺素濃度升高有關(guān)。兒茶酚胺可通過(guò)激活中樞α2受體使腦缺血的結(jié)局惡化。中樞去甲腎上腺素的增加，會(huì)使細(xì)胞代謝需求增加，使血流流向缺血組織，從而加重神經(jīng)損害。此外，去甲腎上腺素的代謝產(chǎn)物還能促進(jìn)氧化應(yīng)激。缺血時(shí)，兒茶酚胺還使神經(jīng)元對(duì)谷氨酸的敏感性增加，這類(lèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)加劇損害。研究顯示，在整體動(dòng)物（大鼠）腦缺血期間，血漿兒茶酚胺水平與神經(jīng)病學(xué)的結(jié)局相關(guān)。DEX阻滯交感神經(jīng)，使中樞的交感活性減弱，并明顯降低循環(huán)兒茶酚胺的水平，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［6］。

3．2營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，抑制神經(jīng)元凋亡 體外［16－17］、體內(nèi)［18－19］實(shí)驗(yàn)均表明，DEX有神經(jīng)保護(hù)作用，而此作用有可能是通過(guò)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）而實(shí)現(xiàn)的。Degos等［18］發(fā)現(xiàn)，DEX可通過(guò)依賴(lài)于ERK的通路使星型膠質(zhì)細(xì)胞腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的表達(dá)增加，從而對(duì)抗谷氨酸激動(dòng)劑導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡。Yan等［20］也證明DEX可促進(jìn)GDNF的釋放來(lái)保護(hù)中風(fēng)后神經(jīng)元，這個(gè)信號(hào)可能依賴(lài)于PKCα和CREB的激活。DEX在大鼠不完全性腦缺血和再灌注模型可上調(diào)抗凋亡蛋白、下調(diào)促凋亡蛋白的表達(dá)，發(fā)揮腦保護(hù)作用。DEX還可以預(yù)防麻醉藥如異氟烷［21］、氯胺酮［22］等所導(dǎo)致的神經(jīng)毒性，減輕神經(jīng)元凋亡。

3．3抗氧化作用 大腦缺血缺氧會(huì)使腦組織的活性氧（ROS）形成增加，而ROS直接參與細(xì)胞大分子如核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。DEX可以增強(qiáng)抗氧化物酶如SOD的活性，降低脂質(zhì)過(guò)氧化［7］，上調(diào)DNA修復(fù)酶8-羥基鳥(niǎo)嘌呤DNA糖苷酶（OGG1）［23］，減少神經(jīng)損傷。Sifringer等［24］還發(fā)現(xiàn)DEX能影響谷胱甘肽氧化還原系統(tǒng)，使GSH／GSSG比值水平明顯升高，減弱氧化應(yīng)激。

3．4抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng) 神經(jīng)炎癥是POCD的發(fā)病機(jī)制之一。DEX通過(guò)激活中樞α2受體，抑制交感神經(jīng)興奮，下調(diào)促炎介質(zhì)，抑制炎癥反應(yīng)［25］。研究發(fā)現(xiàn)，DEX可抑制激活的小膠質(zhì)細(xì)胞［26］和星形膠質(zhì)細(xì)胞［27－28］，降低炎癥因子水平，如TNF-α［27－30］、IL-1β［24，28－30］、IL-6［27，30］，從而減輕神經(jīng)炎癥，降低POCD的發(fā)生率。

3．5咪唑啉I受體的參與 I受體分為3個(gè)亞型，包括I1受體、I2受體、I3受體。已有研究證實(shí)，I受體的激活能產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。DEX有可能通過(guò)I1受體［31］和I2受體產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。Zhang等［32］發(fā)現(xiàn)DEX通過(guò)激活I(lǐng)2受體及其下游PI3K／Akt通路，上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的表達(dá)，HIF-1α可調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。VEGF可誘導(dǎo)血管發(fā)生，從而促進(jìn)損傷恢復(fù)。

4　結(jié)語(yǔ)

POCD不僅對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生巨大影響，而且會(huì)增加醫(yī)療費(fèi)用，造成嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)，因此研究患者POCD具有重要的醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值。DEX作為鎮(zhèn)靜劑在臨床上應(yīng)用后，已成為麻醉科醫(yī)師手中有價(jià)值的治療工具。雖然，目前很多體內(nèi)外的研究表明DEX具有神經(jīng)保護(hù)功能，但其神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制還不是很清楚。在將它作為一種神經(jīng)保護(hù)藥應(yīng)用于臨床前，還需要從分子水平層面更進(jìn)一步研究其機(jī)制，并且需要更多的隨機(jī)臨床對(duì)照研究來(lái)確認(rèn)它的療效。

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Neuroprotection and mechanisms of dexmedetomidine

CHEN Li-jiao，XUE Qing-sheng，YU Bu-wei
（Dept of Anesthesiology，Ruijin Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200025，China）

Abstract：Dexmedetomidine（DEX）is a pure potent，highly se-lective and highly specific agonist of α2-adrenergic receptors with sedative，analgesic and sympatholytic properties．The sedative effect mimics natural sleep of“arousable”and“cooperative”se-dation without respiratory depression．Due to the above properties and advantages，DEX has received adequate attention in clinical practice and its spectrum of application is also expanding．In re- cent years，it is proved that DEX is neuroprotective not only in animal researches but also in clinical studies．The neuroprotec-tion of DEX and its related mechanism will be briefly reviewed in this paper．

Key words：dexmedetomidine；α2-adrenoreceptor agonist；neu-roprotection；cognitive function；sedation；anesthesia

作者簡(jiǎn)介：陳麗嬌（1989－），女，碩士生，研究方向：麻醉藥對(duì)認(rèn)知功能的影響，E-mail：chenlijiao2＠126．com；于布為（1955－），男，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：全身麻醉藥對(duì)學(xué)習(xí)記憶的影響，通訊作者，E-mail：yubuwei＿2013＠126．com

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No 81373492）

收稿日期：2015－07－11，修回日期：2015－08－12

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1001－1978（2015）11－1493－04

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．11．004