潘　榮

天津市東麗區(qū)金鐘街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心　300240

辛伐他汀治療穩(wěn)定期慢性阻塞性肺病合并肺動(dòng)脈高壓的臨床療效觀察

潘榮

天津市東麗區(qū)金鐘街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心300240

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種以氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，隨COPD的進(jìn)展，晚期患者出現(xiàn)嚴(yán)重氣流受限合并低氧血癥，多導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓(PH)發(fā)生，并進(jìn)一步產(chǎn)生慢性肺源性心臟病及右心衰竭，提示預(yù)后不良。然而臨床上對(duì)降低mPAP的藥物有限并且具有相對(duì)的局限性，近年來(lái)，隨著對(duì)HP發(fā)病機(jī)制研究的深入，羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑-辛伐他汀在改善及逆轉(zhuǎn)PH及肺血管阻力(PVR)的效果得到重視[1]，本研究通過(guò)辛伐他汀對(duì)68例穩(wěn)定期COPD合并PH患者進(jìn)行治療，觀察其臨床療效，進(jìn)一步說(shuō)明辛伐他汀在治療PH中的臨床價(jià)值。

1資料和方法

1.1一般資料選擇我中心2012年9月-2013年9月經(jīng)住院治療后或門(mén)診就診處于穩(wěn)定期COPD患者68例，男35例，女33例，平均年齡(60±5)歲。

1.2納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為穩(wěn)定期COPD患者, 穩(wěn)定期是指咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，只需接受吸入治療。(2)右心導(dǎo)管測(cè)定肺動(dòng)脈壓：靜息狀態(tài)下平均肺動(dòng)脈壓>25mmHg,運(yùn)動(dòng)過(guò)程中肺動(dòng)脈壓>30mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓及其他類(lèi)型導(dǎo)致的肺循環(huán)高壓；(2)合并有支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、肺血栓栓塞、心臟病(風(fēng)濕性心臟病、心臟瓣膜病、先天性心臟病)、艾森曼格綜合征；(3)嚴(yán)重肝腎功能障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病患者；(4)有全身慢性疾病如未控制的高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等。

1.3用藥方法采用隨機(jī)對(duì)照的前瞻性研究方法，將68例患者隨機(jī)分為治療組36例和對(duì)照組32例，治療組給藥辛伐他汀片(安徽永生堂藥業(yè)有限公司；批號(hào)：130406；規(guī)格：10mg/片)40mg,口服，1次/睡前，沙美特羅/丙酸氟替卡松(英國(guó)葛蘭素史克公司；批號(hào)：R634028；規(guī)格：50μg/500μg劑型)，劑量50μg/500μg，吸入，2次/d。對(duì)照組給予硝苯地平控釋片(Bayer Schering Pharma AG；批號(hào)：BC15532；規(guī)格：30mg/片) 30mg,口服，1次/d，吸入沙美特羅/丙酸氟替卡松(英國(guó)葛蘭素史克公司；批號(hào)：R634028；規(guī)格：50μg/500μg劑型), 劑量50μg/500μg，吸入,2次/d。研究過(guò)程中, 允許患者按需使用MDI吸入沙丁胺醇(100μg/噴)以緩解COPD急性癥狀。試驗(yàn)期間允許口服小劑量(不超過(guò)10mg/d潑尼松或等量)的糖皮質(zhì)激素, 但在整個(gè)研究期間劑量應(yīng)保持穩(wěn)定, 同時(shí)允許使用茶堿類(lèi)藥物，但患者不能同時(shí)使用其他降脂化藥物。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1肺動(dòng)脈壓測(cè)定：治療前、后行彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查，根據(jù)公式[RVSP=ΔP+SRAP (其中RVSP=右室收縮壓； SRAP=收縮期右房壓；ΔP=三尖瓣返流的最大壓差)]計(jì)算肺動(dòng)脈壓。

1.4.2血?dú)夥治觯河谥委熐?、后早?時(shí)取橈動(dòng)脈抗凝血2ml，用血?dú)夥治鰞x測(cè)定動(dòng)脈血PaO2、PaCO2。

1.4.3肺功能測(cè)定：分別在治療前、后測(cè)定第1秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)和FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)。

1.4.4運(yùn)動(dòng)耐量測(cè)定：6min步行距離(6MWD)是在25m的長(zhǎng)廊中進(jìn)行，操作規(guī)程負(fù)荷6MWD標(biāo)準(zhǔn)草案[2]在治療前、后進(jìn)行測(cè)定，記錄下患者在6min盡可能走的最長(zhǎng)距離。

2結(jié)果

2.1治療前、后肺動(dòng)脈平均壓(mPAP)變化比較靜息狀態(tài)mPAP：經(jīng)治療后，兩組mPAP較治療前有降低趨勢(shì)，組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

組別n治療前治療后治療組3634.15±4.4521.17±4.45*△對(duì)照組3234.52±4.34233.68±3.75*

注：與對(duì)照組比較,△P<0.05；與治療前比較,*P<0.05。

2.2治療前、后動(dòng)脈血?dú)夥治霰容^治療后血?dú)夥治鎏崾綪aO2較治療前明顯升高，而PaCO2較治療前明顯下降，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

±s)

注：與對(duì)照組比較,△P<0.05；與治療前比較,*P<0.05。

2.3治療前、后肺功能比較經(jīng)治療后，兩組FEV1、FEV1%pred均較治療前提高(P<0.05)，但治療組治療后較對(duì)照組肺功能改善更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表3。

±s)

注：與對(duì)照組比較,△P<0.05；與治療前比較,*P<0.05。

2.4治療前、后6MWD比較經(jīng)治療后，兩組6MWD均較治療前提高(P<0.05)，但治療組治療后較對(duì)照組6MWD改善更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表4。

組別n治療前治療后治療組36162.70±33.42221.50±44.52*△對(duì)照組32166.60±34.52189.40±41.56*

注：與對(duì)照組比較,△P<0.05；與治療前比較,*P<0.05。

2.5不良反應(yīng)治療組發(fā)生胃部不適、便秘各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.56%，對(duì)照組發(fā)生頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.13%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所出現(xiàn)的不良反應(yīng)均可自行緩解，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3討論

PH是COPD發(fā)展成為肺源性心臟病的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，降低mPAP，延緩肺源性心臟病的發(fā)病進(jìn)程，對(duì)于提高患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量有重要的意義。目前通過(guò)動(dòng)物及臨床試驗(yàn)顯示多種藥物能通過(guò)調(diào)節(jié)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及肺血管重塑減輕肺動(dòng)脈高壓，包括前列環(huán)素類(lèi)藥物、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑、一氧化氮、磷酸二酯酶抑制劑-5、鈣通道阻滯劑、5-羥色胺載體抑制劑、Rho激酶抑制劑等。但上述藥物的臨床應(yīng)用都存在不同程度的限制因素。

他汀類(lèi)藥物是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，辛伐他汀降低mPAP機(jī)制主要通過(guò)下調(diào)炎性急性fos、Jun、TNF-α表達(dá)，穩(wěn)定肺血管內(nèi)皮細(xì)胞NOS轉(zhuǎn)錄后mRNA水平，抑制平滑肌細(xì)胞增殖及提高Akt激酶的活性，增加循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量促進(jìn)血管修復(fù)[3]；增加前列環(huán)素(PGI2)等內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒張因子，減少內(nèi)皮素(ET-1)、血栓素(TXA2)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)等收縮因子, 從而直接擴(kuò)張血管可改善肺動(dòng)脈高壓[4]；減少TXA2的生物合成、抑制MMP-9的分泌[5，6]以及減輕肺血管重塑，干擾血小板聚集、凝血、纖溶過(guò)程[7]，以改善心排量、降低右心室收縮壓以及延緩病情進(jìn)展。鈣離子通道阻滯劑(CCB)雖能減低肺單位的低氧血性肺動(dòng)脈收縮，但可加重COPD合并PH患者的肺V/Q比例失調(diào)，影響氧合和低氧血癥出現(xiàn)體循環(huán)低血壓，對(duì)長(zhǎng)期有效改善肺動(dòng)脈高壓及延緩肺心病發(fā)展效果欠佳[8]，本研究表明，治療6個(gè)月后，治療組及對(duì)照組患者肺動(dòng)脈壓、動(dòng)脈血?dú)?、肺功能以?min步行實(shí)驗(yàn)均較治療前改善,但治療組較對(duì)照組改善更明顯，提示長(zhǎng)期口服辛伐他汀有利于COPD患者維持病情穩(wěn)定，延緩肺心病發(fā)病進(jìn)程，提高患者的生活質(zhì)量[9]。

綜上所述,辛伐他汀更能有效改善COPD合并PH患者肺功能, 降低mPAP，增加運(yùn)動(dòng)耐力，可以成為COPD患者合并PH的一種理想治療選擇，是一種較有應(yīng)用前景的藥物[10]。PH對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)雖不能根治，但已經(jīng)是一種可以治療的疾病。同時(shí)通過(guò)國(guó)內(nèi)外大量研究表明相比傳統(tǒng)的CCB類(lèi)藥物治療COPD合并PH，其臨床效果更加顯著，因此，辛伐他汀可能是將來(lái)治療COPD合并PH非常有前景的藥物。本研究不足的是樣本量偏小，觀察時(shí)間短，尚需進(jìn)一步的大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究和循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。

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(本文通訊作者：潘榮)

(編輯羽飛)

摘要目的：探討辛伐他汀對(duì)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺病(COPD)合并肺動(dòng)脈高壓(PH)患者肺動(dòng)脈壓、動(dòng)脈血?dú)?、肺功能以及運(yùn)動(dòng)耐力的改善作用。方法：選擇穩(wěn)定期COPD合并PH患者68例，隨機(jī)分為治療組36例和對(duì)照組32例，兩組患者均按COPD穩(wěn)定期常規(guī)治療，治療組加用辛伐他汀 40mg 口服 1次/睡前，對(duì)照組每日口服硝苯地平控釋片30mg 口服 1次/d,比較治療6個(gè)月后兩組間肺動(dòng)脈壓、動(dòng)脈血?dú)?、肺功能及運(yùn)動(dòng)耐力變化。結(jié)果：治療6個(gè)月后，兩組肺動(dòng)脈壓(mPAP)、血?dú)夥治?、肺功能、運(yùn)動(dòng)耐量均較前明顯改善(P<0.05)，治療組治療6個(gè)月后肺動(dòng)脈壓較對(duì)照組降低更顯著(P<0.05)；治療組治療6個(gè)月后動(dòng)脈血?dú)廨^對(duì)照組改善明顯(P<0.05)；治療組肺功能改善較對(duì)照組更明顯(P<0.05)，治療組治療6個(gè)月后運(yùn)動(dòng)耐力較對(duì)照組改善明顯(P<0.05)。結(jié)論：辛伐他汀治療COPD合并PH，能降低肺動(dòng)脈壓及動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2),提高氧分壓(PaO2)，改善運(yùn)動(dòng)耐量及肺功能,且優(yōu)于硝苯地平控釋片。

關(guān)鍵詞慢性阻塞性肺病肺動(dòng)脈高壓辛伐他汀

Clinical Observation of Simvastatin Treatment of Stable COPD Patients with PH

PAN Rong.TianjinDongliDistrictJinzhongStreetCommunityHealthServiceCentre,TianjinCity300240

ABSTRACTObjective:To observe the improvement of mPAP, arterial blood gas (ABG), lung function, exercise tolerance of simvastatin treatment of stable COPD (chronic obstructive pulmonary disease) patients with PH (pulmonary hypertension).Methods:68 subjects with stable COPD with PH were randomly divided into a treatment group (n=36) and a control group (n=32).Two groups were treated with conventional therapy of stable COPD, but the treatment group was treated with simvastatin (40mg po hs) and the control group was treated with Nifedipine Controlled Release Tablets (30mg po qd).To compare the different of mPAP, arterial blood gas (ABG),lung function,exercise tolerance between prior and 6 months treatment.Results:6 months after the treatment respectively,there were improvements of mPAP,arterial blood gas (ABG),lung function,exercise tolerance in both groups than before treatment (P<0.05).In the control group,mPAP,arterial blood gas (ABG),lung function,exercise tolerance 6 months after treatment were higher than those before treatment (P<0.05).Conclusion:Simvastatin treatment of stable COPD with PH,can reduce pulmonary arterial hypertension and PaCO2,increase PaO2,improve exercise tolerance and lung function, and is better than Nifedipine Controlled Release Tablets.

KEY WORDSChronic obstructive pulmonary disease，Pulmonary hypertension，Simvastatin

收稿日期2014-11-26

中圖分類(lèi)號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)08-0997-03