姚藝瑋，何義富，季楚舒，韓興華，胡　冰

ERCC1基因檢測(cè)指導(dǎo)晚期食管癌個(gè)體化治療的臨床研究

姚藝瑋，何義富，季楚舒，韓興華，胡冰

摘要目的 探討檢測(cè)ERCC1 C8092A在指導(dǎo)晚期食管癌患者個(gè)體化治療中的作用及其意義。方法 選取114例晚期食管癌患者入組，分為個(gè)體化治療組（n＝76）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（n＝38）。標(biāo)準(zhǔn)治療組采用順鉑聯(lián)合紫杉醇化療。采集隨機(jī)入組到個(gè)體化治療組患者外周血標(biāo)本，均進(jìn)行ERCC1 C8092A基因型的檢測(cè)；如果基因型為非C／C型，采用順鉑聯(lián)合紫杉醇化療（同標(biāo)準(zhǔn)治療組），如果基因型為C／C型，采用氟尿嘧啶聯(lián)合紫杉醇化療。主要觀察指標(biāo)包括緩解率，次要指標(biāo)包括化療毒副反應(yīng)、無(wú)進(jìn)展時(shí)間及總生存時(shí)間。兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan Meier模型進(jìn)行生存分析，生存率的比較采用Log Rank檢驗(yàn)。結(jié)果 個(gè)體化治療組的緩解率為53.9%，標(biāo)準(zhǔn)治療組緩解率為31.6%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。個(gè)體化治療組在化療毒副反應(yīng)中惡心嘔吐（32.9%），血紅蛋白減少（11.8%），Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)治療組（68.4%，28.9%）下降，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，P＝0.001）。個(gè)體化治療組中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存時(shí)間均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.004，P＝0.007）。結(jié)論 個(gè)體化治療組的緩解率、化療毒副反應(yīng)、中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間及生存時(shí)間均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，提示ERCC1基因檢測(cè)指導(dǎo)晚期食管癌個(gè)體化治療可能具有一定臨床價(jià)值。

關(guān)鍵詞食管癌；個(gè)體化治療；核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)組；順鉑

2015-02-02接收

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤化療科，合肥 230001

食管癌是我國(guó)最為高發(fā)的惡性腫瘤之一，安徽省更是我國(guó)六大食管癌高發(fā)區(qū)之一［1］。食管癌早期癥狀不典型，臨床就診時(shí)大多處于中晚期，大部分患者無(wú)法手術(shù)切除，需要進(jìn)行放療、化療等綜合治療。順鉑單藥有效率為20%左右，含順鉑的聯(lián)合化療有效率則達(dá)到50%，順鉑已成為晚期食管癌的主要治療藥物。

人們認(rèn)識(shí)到基因多態(tài)性可能造成不同個(gè)體對(duì)同一種藥物出現(xiàn)不同反應(yīng)。文獻(xiàn)［2-5］報(bào)道在鼻咽癌肺癌胸膜間皮瘤和乳腺癌的研究中，切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision repair cross-complementation group 1，ERCC1）C8092A基因多態(tài)性與鉑類藥物的療效相關(guān)。研究［6］顯示食管癌患者ERCC1 C8092A基因型為非C／C型，對(duì)鉑類更敏感，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間均優(yōu)于C／C型（P＝0.03和P＝0.04）。那么晚期食管癌患者根據(jù)ERCC1 C8092A表型選擇化療方案，能否提高化療療效，目前國(guó)內(nèi)尚未有研究。該研究即通過(guò)檢測(cè)晚期食管癌患者ERCC1 C8092A表型，以此指導(dǎo)進(jìn)行個(gè)體化化療，分析標(biāo)準(zhǔn)治療組與個(gè)體化治療組的近期緩解率（response rate，RR）、化療毒副反應(yīng)、無(wú)進(jìn)展生存（progression free survival，PFS）期、總生存時(shí)間（overall survival，OS）的差異，以驗(yàn)證假說(shuō)，為晚期食管癌個(gè)體化治療提供一定的試驗(yàn)依據(jù)。

1　材料與方法

1.1 病例資料 選取2011年1月～2013年1月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院腫瘤科安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科經(jīng)病理確診，且具有可評(píng)估病灶的晚期食管癌患者，按照2∶1隨機(jī)進(jìn)入個(gè)體化治療組或標(biāo)準(zhǔn)治療組。收集可以入組患者，要求符合如下入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實(shí)的不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的晚期食管癌；②體力評(píng)價(jià)采用美國(guó)東部協(xié)作腫瘤組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分≤2分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；③有臨床上的可測(cè)量病灶；④輔助化療停止≥6個(gè)月或既往未進(jìn)行過(guò)化療；⑤肝腎功能血常規(guī)均達(dá)到化療標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾??；②嚴(yán)重心肺肝腎疾?。虎塾袧冃越Y(jié)腸炎的患者；④孕婦。共125例晚期食管癌患者入組，至2014年7月1日隨訪終止，隨訪方式為門(mén)診隨訪、電話隨訪、E-mail隨訪，以門(mén)診隨訪為主要方式。隨訪內(nèi)容主要包括可評(píng)價(jià)病灶腫瘤標(biāo)志物患者ECOG評(píng)分。其中3例基因型不能成功獲得，2例由于化療毒副反應(yīng)等原因不能按研究規(guī)定完成化療，2例不能按研究規(guī)定評(píng)估療效，4例失訪。最終114例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。114例患者中，女43例（37.7%），男71例（62.3%）；年齡52歲～74歲，中位年齡為62歲；ECOG評(píng)分為：0分

12例（10.6%），1分71例（62.3%），2分31例（27.1%）；所有患者的病理類型均為鱗癌，低分化的68例（59.6%），中高分化的46例（40.4%）。

1.2 治療方法 標(biāo)準(zhǔn)治療組患者采用順鉑（25 mg／m2）第1天～第3天聯(lián)合紫杉醇（150 mg／m2）第1天化療；每21 d為1個(gè)周期。采集隨機(jī)入組到個(gè)體化治療組患者外周血標(biāo)本，均進(jìn)行ERCC1 C8092A基因型檢測(cè)；依據(jù)基因型的結(jié)果：如果基因型為非C／C型，采用順鉑聯(lián)合紫杉醇方案化療（同標(biāo)準(zhǔn)治療組），如果基因型為C／C型，采用5-氟尿嘧啶（750 mg／m2）第1天～第5天聯(lián)合紫杉醇（150 mg／m2）第1天化療。

1.3 療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.0版。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶全部消失并且維持4周以上；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤最長(zhǎng)徑之和縮小≥30%；進(jìn)展（progression disease，PD）：腫瘤最長(zhǎng)徑之和增加≥20%或出現(xiàn)新發(fā)病灶；穩(wěn)定（stable disease，SD）：非PR／PD；RR＝（CR＋PR）／（CR＋PR＋SD＋PD）。PFS定義為由隨機(jī)開(kāi)始至第一次發(fā)生疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間，以任何一種情況先出現(xiàn)為準(zhǔn)。OS為從隨機(jī)開(kāi)始至死亡。每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效一次，若出現(xiàn)可能為疾病進(jìn)展的臨床表現(xiàn)可提前評(píng)價(jià)療效。PD后患者終止實(shí)驗(yàn)，更換其他治療方案或最佳支持治療。CR、PR、SD患者繼續(xù)應(yīng)用該方案化療至PD，最多應(yīng)用6周期，所有未繼續(xù)化療患者每月需復(fù)查CT評(píng)估病灶一次。

1.4 化療毒副反應(yīng)及處理 對(duì)于患者化療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)按照NCI-CTCAE 3.0制定的分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度毒性反應(yīng)時(shí)，予以對(duì)癥治療恢復(fù)后繼續(xù)原方案原劑量化療，患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)時(shí)，予以對(duì)癥治療恢復(fù)后原方案但藥物下調(diào)原劑量25%化療，若再次出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)則退出實(shí)驗(yàn)。為提高患者的化療耐受性，化療前中后加強(qiáng)其止吐、水化和利尿等輔助治療。對(duì)于曾出現(xiàn)化療后Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制的患者，在化療結(jié)束24 h后予以粒細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防性治療。

1.5 ERCC1 C8092A基因型測(cè)定 個(gè)體化治療組所有患者首次化療前采集外周靜脈血2 ml，酚／氯仿抽提真核細(xì)胞基因組DNA，行PCR擴(kuò)增。PCR引物由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成。上游引物：5’-ACAGTGCCCCAAGAGGAGAT-3’，下游引物：5’-AGTCTCTGGGGAGGGATTCT-3’。反應(yīng)體系包括：10×Buffer（15 mmol／L Mg2＋）2.5 μl，dNTPs （2.5 mmol／L）2 μl，上下游引物（均10 mmol／L）各0.5 μl，Taq酶（5 μ／μl）0.2 μl，檢測(cè)樣本（基因組DNA）50 ng，最后滅菌蒸餾水加至混合體系總量達(dá)50 μl。反應(yīng)條件為：首先，95℃5 min；然后，94℃15 s，60℃25 s，72℃30 s，40個(gè)循環(huán)；最后，72℃延伸10 min并4℃保溫。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析。定性資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan Meier模型，生存率的比較采用Log Rank檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2.1 ERCC1 C8092A基因序列檢測(cè)和基因遺傳平衡性檢驗(yàn) 對(duì)76例個(gè)體化治療組患者進(jìn)行ERCC1 C8092A基因序列檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)圖1。應(yīng)用Hardy-Weinberg定律對(duì)所檢測(cè)到的ERCC1 C8092A基因型分布情況進(jìn)行遺傳平衡檢驗(yàn)（P＝0.999），提示該樣本來(lái)自于同一孟德?tīng)柸后w，達(dá)到遺傳平衡。

2.2 各治療組臨床特征 個(gè)體化治療組及標(biāo)準(zhǔn)治療組患者的性別、中位年齡、ECOG評(píng)分、TNM分期、病理學(xué)分化程度等詳細(xì)臨床特征見(jiàn)表2，各組臨床特征經(jīng)χ2／Z檢驗(yàn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 各治療組緩解率比較 個(gè)體化治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組RR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.024）。其中個(gè)體化治療組中非CC型亞組緩解率為56.1%，CC型亞組緩解率為51.4%，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.684）。見(jiàn)表3。

表2　各治療組患者基線特征比較（n＝114）

表3　兩組緩解率比較

2.4 各治療組化療毒副反應(yīng)比較 兩治療組化療毒副反應(yīng)主要集中在惡心嘔吐脫發(fā)骨髓毒性神經(jīng)毒性。個(gè)體化治療組惡心嘔吐發(fā)生率為89.5%（68／76），其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率為32.9% （25／76）。標(biāo)準(zhǔn)治療組惡心嘔吐發(fā)生率為100% （38／38），其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率為68.4%（26／38），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。貧血在個(gè)體化治療組的發(fā)生率為90.8%（69／76），Ⅲ～Ⅳ級(jí)為11.8%（9／76）。在標(biāo)準(zhǔn)治療組中發(fā)生率為94.7% （36／38），Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率為28.9%（11／38），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.001）。個(gè)體化治療組脫發(fā)發(fā)生率為100%（76／76），白細(xì)胞減少94.7% （72／76），神經(jīng)毒性86.8%（66／76），標(biāo)準(zhǔn)治療組依次分別為100%（38／38）、92.1%（35／38）、86.8% （33／38），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其他毒副反應(yīng)如腹瀉、血小板減少、肝腎功能損害等發(fā)生率較低，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表4。

表4　各治療組化療毒副反應(yīng)比較（n）

2.5 各治療組PFS和OS比較 標(biāo)準(zhǔn)治療組中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間為4個(gè)月（95%CI＝2.935～5.065），個(gè)體化治療組中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間為6個(gè)月（95%CI ＝5.176～6.824），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝8.121，P＝0.004）。標(biāo)準(zhǔn)治療組總生存時(shí)間為11個(gè)月（95%CI＝10.167～11.833），個(gè)體化治療組總生存時(shí)間為13個(gè)月（95%CI＝12.067～13.933），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝7.329，P＝0.007）。見(jiàn)圖2。

3　討論

在食管癌治療中，順鉑由于療效確切，價(jià)格低廉成為食管癌化療的基石。順鉑通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)DNA形成鉑-DNA加合物，進(jìn)而形成鏈內(nèi)或鏈間交聯(lián)，阻止DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，使增殖迅速的細(xì)胞停滯在G2／M期，從而啟動(dòng)細(xì)胞程序性凋亡過(guò)程。然而人體存在DNA修復(fù)系統(tǒng)，當(dāng)化療藥物損傷腫瘤細(xì)胞的DNA后，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)DNA修復(fù)方式將損傷修復(fù)，使腫瘤細(xì)胞保存下來(lái)。核苷酸切除修復(fù)（NER）通過(guò)切除那些由多環(huán)芳烴、紫外線、外源性化學(xué)物等誘導(dǎo)形成的DNA加合物，并以互補(bǔ)鏈為模板復(fù)制修復(fù)損傷DNA［7］。ERCC1在NER中起到限速或調(diào)節(jié)的重要作用，ERCC1過(guò)表達(dá)可使順鉑誘導(dǎo)的鉑-DNA加合物的清除增加，導(dǎo)致個(gè)體對(duì)順鉑耐藥。研究［4，8］表明ERCC1 C8092A基因多態(tài)性和鉑類藥物的療效具有相關(guān)性，基因型為A／C或A／A型的患者可能對(duì)鉑類更敏感。

目前ERCC1的研究大多采用免疫組織化學(xué)的方法進(jìn)行檢測(cè)，但是該方法本身存在一定的不足。首先活檢的腫瘤組織較小，可能由于免疫組化染色后切片內(nèi)腫瘤細(xì)胞數(shù)量太少而影響結(jié)果判定。其次免疫組化的結(jié)果觀察屬于一種半定量的方法，容易受病理科醫(yī)師主觀因素的影響。而本研究從DNA水平檢測(cè)ERCC1表達(dá)，結(jié)果相對(duì)準(zhǔn)確可靠。另外從組織樣本中獲得ERCC1過(guò)程復(fù)雜不易開(kāi)展。研究［9-10］顯示ERCC1在外周血和腫瘤組織中表達(dá)具有相關(guān)性，可以從外周血中提取ERCC1。

臨床研究［11-12］顯示晚期食管癌紫杉醇單藥有效率為32%，紫杉醇聯(lián)合順鉑的反應(yīng)率可達(dá)48.6%。臨床研究［13-14］顯示紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物也具有較高客觀反應(yīng)率。所以該研究對(duì)于順鉑不敏感的C／C型患者予以紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶治療。結(jié)果顯示，個(gè)體化治療組的緩解率優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，提示根據(jù)ERCC1基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化化療可以進(jìn)一步提高緩解率。個(gè)體化治療組在化療毒副反應(yīng)中惡心嘔吐、血紅蛋白減少Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)治療組下降，提示可能通過(guò)基因檢測(cè)選擇化療藥物避免對(duì)順鉑不敏感的患者使用順鉑而帶來(lái)毒副反應(yīng)。個(gè)體化治療組中位PFS優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，提示通過(guò)基因檢測(cè)指導(dǎo)化療，使C／C型患者也能從化療中獲益，進(jìn)而使個(gè)體化治療組中總體PFS延長(zhǎng)。個(gè)體化治療組OS優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析其原因可能是個(gè)體化治療組患者PFS、病情進(jìn)展后一般狀況、化療的耐受力均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，進(jìn)展后的二線治療未控制以及后續(xù)支持治療的差異也會(huì)對(duì)患者的生存期有較大影響。

該研究?jī)H探討了ERCC1 C8092A指導(dǎo)晚期食管癌的個(gè)體化治療意義，樣本量偏少，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及減少進(jìn)展后的二線治療對(duì)其影響，進(jìn)一步驗(yàn)證基因檢測(cè)在食管癌個(gè)體化治療的價(jià)值。同時(shí)多基因聯(lián)合檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化治療值得進(jìn)一步研究。

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Clinical research of individualized therapy in advanced esophageal cancer guiding by detection of ERCC1 C8092A

Yao Yiwei，He Yifu，Ji Chushu，et al
（Dept of medical Oncology，Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230001）

AbstractObjective To explore the role and clinical values of detection of excision repair cross-complementing 1 （ERCC1）C8092A polymorphisms in individualized therapy of advanced esophageal cancer patients.Methods 114 advanced esophageal cancer patients were enrolled.Patients were randomly assigned to either the standard treatment group or the individualized treatment group.Patients in the standard treatment group received Paclitaxel plus cisplatin.In the individualized treatment group，the ERCC1 C8092A polymorphisms were detected after DNA PCR amplifications，which extracted from peripheral blood karyocytes before the chemotherapies used.Patients with the AA or AC genotype of ERCC1 C8092A received Paclitaxel plus cisplatin，and those with CC genotype received Paclitaxel plus fluorouracil.The primary endpoints were response rate.The sencondary endpoints were toxicity of chemotherapy，progression freesurvival and overall survival.Differences between the groups were statistically analyzed by chi square test.Survival Differences were analyzed by Kaplan Meiersurvival curves.The survival rate was analyzed by Log Rank test.Results Response rate in the standard treatment group was 31.6%.In the individualized treatment group was 53.9%.There was statistically significant difference between two groups（P＜0.05）.The rates of gradeⅢ～Ⅳnausea and vomitting（32.9%），anemia（11.8%）were significantly lower in individualized treatment group than in standard treatment group（68.4%，28.9%）.There was statistically significant difference between the two groups（P＜0.001，P＝0.001）.The media progression free survival time and overall survival time were significantly better in individualized treatment group than in standard treatment group（P＝0.004，P＝0.007）.Conclusion The RR，toxicity of chemotherapy，PFS and OS are significantly better in individualized treatment group than in standard treatment group.Detection of ERCC1 gene polymorphism might be performed for advanced esophageal cancer patients to be better individualized，which is worthy of further study.

Key wordsesophageal cancer；individualized therapy；excision repair cross-complementing；cisplatin

作者簡(jiǎn)介：姚藝瑋，女，主治醫(yī)師，碩士研究生；胡 冰，女，教授，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：hubing3756＠sina.com

基金項(xiàng)目：安徽省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科研課題（編號(hào)：2010B001）

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1000-1492（2015）05-0640-05

中圖分類號(hào)R 735.1