范 迪,宋艷志,鄧意輝

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院,遼寧 沈陽(yáng) 110016）

紫杉烷及其膠束制劑的歷史與發(fā)展

范 迪,宋艷志,鄧意輝*

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院,遼寧 沈陽(yáng) 110016）

目的綜述紫杉烷及其膠束給藥系統(tǒng)的歷史與最新進(jìn)展,以期為后續(xù)的研究提供試驗(yàn)依據(jù)。方法參考國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)60篇，對(duì)其進(jìn)行歸納、分析和總結(jié)。結(jié)果紫杉烷抗腫瘤作用顯著，但其早期上市制劑采用表面活性劑增溶，存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)。20世紀(jì)90年代初期，聚合物膠束被開(kāi)發(fā)為疏水性藥物的優(yōu)良載體，其憑借粒徑小、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)備受關(guān)注。目前已有四種紫杉烷聚合物膠束制劑問(wèn)世，載體功能也從最初的單純避免表面活性劑毒性，逐漸發(fā)展至改善藥物體內(nèi)分布、將其被動(dòng)或主動(dòng)靶向至病灶部位。結(jié)論紫杉烷聚合物膠束制劑有著重要的臨床意義和廣闊的發(fā)展前景。

藥劑學(xué)；紫杉烷；低分子表面活性劑膠束；聚合物膠束；Genexol?；NanoxelTM；NK105；BIND-014

1 前言

紫杉烷屬于四環(huán)二萜類化合物，可經(jīng)天然提取或化學(xué)半合成得到。1962年美國(guó)農(nóng)業(yè)部收集了短葉紅豆杉（太平洋紫衫）樹(shù)皮的首份樣本，從中分離得到抗腫瘤藥物紫杉醇[1]。以此事件為起點(diǎn)，紫杉烷類化合物抗腫瘤機(jī)理與相關(guān)制劑的研究已歷時(shí)50余年。在紫杉烷家族的眾多成員中，具有優(yōu)良抗腫瘤作用的紫杉醇（paclitaxel，PTX）、多西他賽（docetaxel，DTX）和卡巴他賽（cabazitaxel，CABA）一直是研究的熱點(diǎn)，目前主要用于乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌及前列腺癌的治療。

紫杉烷類化合物水溶性差，其早期上市的產(chǎn)品均采用表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油或吐溫 80增溶，存在嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，藥物的臨床應(yīng)用受到限制。因此，獲得高效、低毒的新制劑成為科研工作者們的研究重點(diǎn)。

20世紀(jì)90年代初期，Yokoyama等[2]提出可采用聚合物膠束遞送疏水性藥物，在隨后的研究中，其憑借粒徑小、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、安全性高等優(yōu)點(diǎn)備受關(guān)注。目前已有四種紫杉烷聚合物膠束制劑問(wèn)世，載體功能也從最初的單純避免表面活性劑毒性，逐漸發(fā)展到改善藥物體內(nèi)分布、提高抗腫瘤療效。其中，載有多西他賽的BIND-014，作為首個(gè)進(jìn)入臨床研究階段的主動(dòng)靶向膠束制劑，取得了喜人療效[3]，這預(yù)示著聚合物膠束給藥系統(tǒng)又邁向一個(gè)嶄新的階段。

目前有關(guān)紫杉烷或膠束給藥系統(tǒng)的文章數(shù)目龐大，卻鮮有紫杉烷聚合物膠束制劑的詳盡報(bào)道。本文作者將藥物的臨床應(yīng)用與載體的理論研究相結(jié)合，以機(jī)理探討為出發(fā)點(diǎn)，全面回顧了紫杉烷及其膠束制劑的發(fā)展歷程，并為其他疏水性藥物的制劑研究提供借鑒。

2 紫杉烷類化合物及早期膠束制劑

2.1 紫杉醇

自 20世紀(jì) 90年代以來(lái)，紫杉醇的臨床應(yīng)用造福了無(wú)數(shù)患者，曾被美國(guó)國(guó)家癌癥研究中心（national cancer institute，NCI）譽(yù)為癌癥化療史上的重大進(jìn)步[4]。然而作為一種天然藥物，它的提取和優(yōu)異抗腫瘤作用的發(fā)現(xiàn)也絕非偶然。

1962年，美國(guó)農(nóng)業(yè)部收集了短葉紅豆杉（太平洋紫杉）樹(shù)皮的首份樣本，并將其提交到NCI的植物篩選計(jì)劃中。1964年，研究人員在口腔上皮癌細(xì)胞毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，該樣本的提取物具有生物活性。1965年，Monroe Wall等[1]采用分餾法對(duì)提取物進(jìn)行純化，并于1969年分離得到紫杉醇。1971年，Wani等[5]確證了紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖1），其為四環(huán)二萜類化合物。

Fig. 1 Chemical structure ofpaclitaxel圖 1 紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

起初科研人員只發(fā)現(xiàn)紫杉醇對(duì)P388和L1210白血病小鼠模型表現(xiàn)出溫和的體內(nèi)活性，并不認(rèn)為它具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。然而，1975年NCI觀察到紫杉醇可顯著抑制B16黑色素瘤的生長(zhǎng)，這一發(fā)現(xiàn)重新引起了人們對(duì)紫杉醇的關(guān)注。兩年后，它被列為臨床前候選藥物。隨著研究的深入，紫杉醇對(duì)更多人類異種移植瘤模型都表現(xiàn)出抑制作用[1]。1979年Susan Horwitz等[6]闡明了紫杉醇的作用機(jī)制，即與細(xì)胞內(nèi)的微管結(jié)合、穩(wěn)定并防止其解聚。紫杉醇對(duì)微管的穩(wěn)定作用，可抑制腫瘤細(xì)胞分裂周期中紡錘體的形成，使染色體無(wú)法向兩極移動(dòng)，細(xì)胞停滯于G2/M期，最終阻止有絲分裂的完成[7]。

雖然臨床前試驗(yàn)證明紫杉醇具有良好的抗腫瘤效果，但它在水中溶解度極低，且與其他天然抗腫瘤藥物相比所需劑量較大，很難制成適合臨床應(yīng)用的劑型[1]。1980年，科研人員完成了紫杉醇的制劑研究，采用聚氧乙烯蓖麻油和無(wú)水乙醇按照體積比50∶50共同增溶藥物。1983年，該制劑（商品名：Taxol?）進(jìn)入了臨床研究階段[1]，并于1992年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，由Bristol-Myers公司生產(chǎn)銷售，用于卵巢癌、乳腺癌的治療。Taxol?臨床給藥前需以質(zhì)量濃度為50 g·L-1的葡萄糖或生理鹽水稀釋，再加入輸液中；推薦劑量為135～175 mg·m-2，靜脈滴注3 h，每3周給藥1次[8]。

紫杉醇雖然抗腫瘤作用顯著，然而腫瘤治療過(guò)程中多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）現(xiàn)象的出現(xiàn)，使其治療效果大大降低[9-10]。MDR現(xiàn)象產(chǎn)生的機(jī)制很多，目前較為公認(rèn)的是：腫瘤細(xì)胞內(nèi)過(guò)表達(dá)的 P-糖蛋白將藥物外排至胞外，導(dǎo)致藥物在細(xì)胞內(nèi)的累積量減少，療效降低[11]。紫杉醇是P-糖蛋白的底物，與之具有較高親和力，因而易產(chǎn)生耐藥性。

紫杉醇研發(fā)過(guò)程中面臨的另一問(wèn)題是其天然來(lái)源有限，在紅豆杉樹(shù)皮中的含量極低，提取率僅為0.04%[4]。天然紅豆杉生長(zhǎng)緩慢且數(shù)量稀少，即便將所有樹(shù)皮采盡，也僅能維持人們對(duì)紫杉醇的短期需求，同時(shí)還會(huì)嚴(yán)重破壞野生資源和生態(tài)環(huán)境。為解決這一供求矛盾，目前科研人員采用的方法主要為高產(chǎn)紅豆杉品種篩選、細(xì)胞培養(yǎng)、真菌發(fā)酵、化學(xué)合成等[12]；其中的化學(xué)合成在增加紫杉醇產(chǎn)量的同時(shí)，還可通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾提高藥物的抗腫瘤活性，使紫杉烷家族不斷發(fā)展壯大。

2.2 多西他賽

1993年，Pierre Potier等[13]對(duì)歐洲紅豆杉針葉中的提取物10-去乙酰漿果赤霉素III進(jìn)行化學(xué)修飾，開(kāi)創(chuàng)性地實(shí)現(xiàn)了多西他賽（化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖 2）的半合成。多西他賽的抗腫瘤機(jī)理與紫杉醇相似，但其與微管蛋白的親和力更強(qiáng)，是紫杉醇的1.9倍[14]，因而活性更高。

Fig. 2 Chemical structure ofdocetaxel圖 2 多西他賽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1996年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)由Sanofi-Aventis公司研發(fā)的多西他賽注射劑Taxotere?上市[8]，其包裝內(nèi)含有兩個(gè)小瓶，一瓶為多西他賽的吐溫80濃縮液（40 g·L-1），另一瓶為乙醇的注射用水溶液（質(zhì)量分?jǐn)?shù)13%）。臨床給藥前先用第二瓶中的溶液對(duì)第一瓶?jī)?nèi)藥物進(jìn)行稀釋，混勻后再加入輸液中。為簡(jiǎn)化制劑，該公司又開(kāi)發(fā)了單瓶裝Taxotere?，系將多西他賽溶解在吐溫80與無(wú)水乙醇的混合物（體積比50∶50）中，臨床使用前無(wú)需稀釋。Taxotere?的臨床推薦劑量為60～100 mg·m-2，靜脈輸注1 h，每3周給藥1次[15]。

2.3 卡巴他賽

卡巴他賽是多西他賽的結(jié)構(gòu)類似物，同樣以10-去乙酰漿果赤霉素III為原料，經(jīng)半合成而得[16]，是在多西他賽的基礎(chǔ)上，對(duì)C-7、C-10位羥基進(jìn)行了雙甲醚化修飾（化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖3）?？ò退愒谒腥芙舛纫埠艿?，與紫杉醇及多西他賽相比，其對(duì)P-糖蛋白的親和力有所減弱，因而對(duì)上述藥物耐受的腫瘤模型仍然具有廣譜的抑瘤作用。在紫杉醇或多西他賽耐受的細(xì)胞系中，卡巴他賽的活性比多西他賽高5倍；在高度表達(dá)多藥耐藥基因的CaCo-2人結(jié)腸癌細(xì)胞系中，卡巴他賽的細(xì)胞毒性亦強(qiáng)于多西他賽[16-17]。

Fig. 3 Chemical structure of cabazitaxel圖3 卡巴他賽的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2010年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) Sanofi-Aventis公司研發(fā)的卡巴他賽注射劑 Jevtana?上市，與潑尼松（prednisone）聯(lián)用，治療多西他賽耐受的轉(zhuǎn)移性或激素不應(yīng)性前列腺癌。Jevtana?亦為雙瓶包裝，制劑配方中增溶劑、稀釋劑、藥物含量均與Taxotere?相同，臨床推薦劑量為25 mg·m-2，靜脈輸注1 h，每3周給藥1次[18]。

2.4 早期紫杉烷膠束制劑在臨床使用中的局限性

早期的紫杉烷膠束制劑中使用了大量聚氧乙烯蓖麻油或吐溫80，它們雖增加了藥物的溶解度，但對(duì)人體神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟均具有毒性，并且可導(dǎo)致嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)[19]?；颊咝杼崆翱诜瞧べ|(zhì)激素（地塞米松）與H2受體拮抗劑（西咪替丁、苯海拉明）加以預(yù)防[4,20]。另外，由于上述增溶劑毒性的存在，醫(yī)療人員難以通過(guò)提高給藥劑量的方式來(lái)提高藥效，制劑的安全問(wèn)題成為紫杉烷類藥物臨床應(yīng)用的限制性因素。

還應(yīng)注意的是，聚氧乙烯蓖麻油可與聚氯乙烯（polyvinyl chloride，PVC）反應(yīng)生成焦碳酸二乙酯等致敏物[21]；因此Taxol?不能采用PVC容器進(jìn)行溶液的保存、配制及注射，這也在一定程度上給制劑的臨床應(yīng)用帶來(lái)了不便。

3 聚合物膠束

如上所述，紫杉烷類藥物抗腫瘤作用顯著，然而由于其早期制劑存在著毒性及不良反應(yīng)大、臨床應(yīng)用步驟繁瑣等缺點(diǎn)，亟待研發(fā)出高效、低毒的新產(chǎn)品。近年來(lái)，脂質(zhì)體[22]、微球[23]、乳劑[24]、環(huán)糊精包合物[25]，以及聚合物膠束[26]等載體均被用來(lái)增溶紫杉烷類藥物。其中，聚合物膠束以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)備受關(guān)注。

3.1 聚合物膠束

聚合物膠束由兩親性共聚物組成，是當(dāng)兩親性共聚物在水性介質(zhì)中的濃度超過(guò)臨界膠束濃度（critical micelle concentration，CMC）后自發(fā)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定體系[27]。共聚物的疏水鏈段形成“內(nèi)核”，可作為疏水藥物的儲(chǔ)庫(kù)；親水鏈段形成“外殼”，對(duì)“內(nèi)核”起保護(hù)作用，維持膠束的穩(wěn)定性。

1984年，Bader等[28]首次提出利用聚合物膠束遞送藥物。盡管共聚物可形成膠束的性質(zhì)已為科研人員所熟知，但當(dāng)時(shí)大部分共聚物生物相容性差，無(wú)法應(yīng)用于臨床。這就需要尋找低毒可降解的兩親性材料完成藥物遞送的任務(wù)。

從目前的研究成果來(lái)看，盡管已開(kāi)發(fā)出不少親水鏈段材料，但由于聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)可在微粒表面形成穩(wěn)定的水化膜并產(chǎn)生有效的空間位阻，提高制劑穩(wěn)定性、延長(zhǎng)其體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，是目前最為廣泛應(yīng)用的親水鏈段材料[29-33]。疏水鏈段材料主要包括聚酯、聚氨基酸與聚酰胺等，其具有毒性小、可降解及生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。目前，聚乳酸（polylacticacid，PLA）[34]、聚丙交酯-乙交酯（polylactide/glycolide，PLGA）[35]、聚己內(nèi)酯（polycaprolactone，PCL）[36]、聚天冬氨酸（poly(aspartic acid)，PAsp）[32]、聚組氨酸（polyhistidine，Phis）[37]與聚谷氨酸芐酯（poly (γ-benzyl L-glutamate)，PBLG）[31]等都已被應(yīng)用于載藥膠束的疏水鏈段。

3.2 聚合物膠束的優(yōu)點(diǎn)

3.2.1 粒徑小，適宜靜脈給藥

用于靜脈注射的載體必須具有適宜的粒徑，以保證其在血液中順利運(yùn)行至靶組織與靶器官，這一粒徑范圍則主要由循環(huán)系統(tǒng)微結(jié)構(gòu)決定。

毛細(xì)血管是血液循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分，是血液與組織進(jìn)行物質(zhì)交換的主要場(chǎng)所，其內(nèi)徑在2～10 μm內(nèi)，一般認(rèn)為小于1.5 μm的載體可用于靜脈注射而不會(huì)阻塞血管[38]。脾臟對(duì)血液有過(guò)濾作用，粒徑大于200 nm的物質(zhì)不易穿過(guò)脾竇內(nèi)皮細(xì)胞間隙回到血液中，從而被脾巨噬細(xì)胞截留并清除，因此藥物載體的粒徑最好在200 nm以下[39]。另有文獻(xiàn)報(bào)道[40]，有效半徑小于4 nm的載體不能被腎臟的濾過(guò)膜有效阻擋而被快速清除，因此制劑的粒徑應(yīng)大于4 nm。

聚合物膠束的粒徑一般在20～100 nm內(nèi)[41]，符合上述要求，適用于靜脈注射。同時(shí)，這一尺寸小于腫瘤微血管孔徑（100～780 nm）[42]，使得載體易于穿過(guò)血管壁進(jìn)入腫瘤組織，也為其靶向性能奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

3.2.2 結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，耐稀釋

一般來(lái)說(shuō)，靜脈注射的載體進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，其所處環(huán)境發(fā)生了很大變化，例如：被血液稀釋、pH值和鹽濃度改變、與多種蛋白質(zhì)和細(xì)胞相互作用等。膠束作為藥物載體應(yīng)具有足夠的穩(wěn)定性，以保證其進(jìn)入體內(nèi)后維持結(jié)構(gòu)上的完整性，達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)及在靶部位蓄積的目的。

CMC是表征膠束穩(wěn)定性的基本參數(shù)之一，CMC值越低，膠束穩(wěn)定性越高。聚合物膠束的CMC值一般在10-7～10-6mol·L-1內(nèi)，而表面活性劑膠束的CMC值一般在10-4～10-3mol·L-1內(nèi)，兩者相差100倍[41]。結(jié)合疏水鏈段組成、長(zhǎng)度及其內(nèi)聚力[43]等多種因素，聚合物膠束的體內(nèi)外穩(wěn)定性明顯高于表面活性劑膠束。因此，聚合物膠束進(jìn)入血液后可長(zhǎng)時(shí)間保持聚合狀態(tài)，耐受血液的稀釋。與之形成鮮明對(duì)比的表面活性劑膠束，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后則被稀釋至 CMC以下而快速解聚。由于表面活性劑濃度升高其毒性也相應(yīng)增加，故不能通過(guò)提高濃度來(lái)抵御稀釋。

3.2.3 循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)，具有靶向性

如“3.2.2”所述，聚合物膠束穩(wěn)定性良好，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后可保持結(jié)構(gòu)的完整性，長(zhǎng)時(shí)間滯留于血液中；此外，聚合物的親水鏈段可在膠束表面形成水化膜，有效阻止血漿蛋白的吸附，逃避單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（mononeuclear phagocyte system，MPS）的清除[44]，兩方面的作用相結(jié)合賦予了聚合物膠束長(zhǎng)循環(huán)的特性。

與正常組織相比，實(shí)體瘤組織內(nèi)皮間隙較大、血管結(jié)構(gòu)不完整、淋巴管缺乏，使得血液循環(huán)中的大分子物質(zhì)容易滲透進(jìn)入腫瘤組織并長(zhǎng)期滯留，此現(xiàn)象被稱為實(shí)體瘤的“高滲透長(zhǎng)滯留”效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，簡(jiǎn)稱EPR效應(yīng)）[45]。聚合物膠束的長(zhǎng)循環(huán)特性與納米級(jí)尺寸，可使其利用EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向于腫瘤組織；對(duì)膠束表面進(jìn)行配體修飾，又可使其具有主動(dòng)靶向性。通過(guò)被動(dòng)或主動(dòng)的方式將載體靶向于病灶部位，顯著提高了包封藥物的療效，降低其毒性及不良反應(yīng)。

3.2.4 藥物的緩控釋

受疏水鏈段組成、長(zhǎng)度及其內(nèi)聚力的影響，聚合物膠束的“核”比表面活性劑膠束更加牢固，解聚速率也更低[43]。因此，聚合物膠束可作為納米儲(chǔ)庫(kù)，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。同時(shí)，也有效降低了疏水性藥物快速釋放并在血管內(nèi)沉積的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2.5 無(wú)溶劑毒性，安全性好

制備聚合物膠束所使用的材料通常具有生物相容性好、毒性小及可降解等優(yōu)點(diǎn)，有效地避免了表面活性劑導(dǎo)致的溶劑毒性。另外，膠束外側(cè)穩(wěn)定的親水“殼”結(jié)構(gòu)避免了疏水“核”與外部環(huán)境間的接觸，降低了藥物對(duì)正常組織和器官的毒性，提高了制劑安全性。

4 紫杉烷新型聚合物膠束制劑

4.1 Genexol?

Genexol?是首個(gè)上市的紫杉醇聚合物膠束制劑（表 1），以聚乙二醇-聚 D,L-丙交脂（mPEG-PDLLA）為載體材料[46]。2007年Genexol?在韓國(guó)上市，作為一線藥物治療復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性乳腺癌，并與順鉑合用治療非小細(xì)胞肺癌[19]。

臨床前數(shù)據(jù)[46]顯示，Genexol?對(duì)人類卵巢癌、乳腺癌細(xì)胞株的毒性與 Taxol?相當(dāng)，但其安全性有所提高，在健康小鼠體內(nèi)的最大耐受劑量（maximal tolerance dose，MTD）為60 mg·kg-1，是Taxol?的3倍；在SD大鼠中的半數(shù)致死量為205.4 mg·kg-1（雄）和221.6 mg·kg-1（雌），約為T(mén)axol?的25倍。在荷B16黑色素瘤小鼠體內(nèi)分別靜脈注射50 mg·kg-1的Genexol?與20 mg·kg-1的Taxol?，兩者血漿藥時(shí)曲線相似，Genexol?給藥劑量較高其循環(huán)時(shí)間卻未見(jiàn)延長(zhǎng)，主要是由于 mPEG-PDLLA進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后易解聚，不能有效改善藥物的代謝行為[47]。雖然如此，Genexol?在腫瘤內(nèi)的藥物濃度比Taxol?高2.0～3.0倍，其抗腫瘤作用顯著增強(qiáng)，加之其無(wú)溶劑毒性、最大耐受劑量高的優(yōu)勢(shì)，Genexol?很快進(jìn)入了臨床研究階段。

2001年8月至2002年10月，韓國(guó)首爾國(guó)立大學(xué)醫(yī)學(xué)院及Samyang公司協(xié)作完成了Genexol?的I期臨床試驗(yàn)[48]，共21名腸癌、肺癌、腎細(xì)胞癌、卵巢癌及乳腺癌患者參與。試驗(yàn)確定Genexol?的最大耐受劑量為390 mg·m-2，比Taxol?（175 mg·m-2）高出1倍多；Ⅱ期臨床推薦劑量為300 mg·m-2，靜脈滴注3 h，每3周給藥1次。盡管沒(méi)有使用抗過(guò)敏藥物對(duì)患者進(jìn)行預(yù)治療，整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，出現(xiàn)的劑量限制性毒性主要為肌肉疼痛、神經(jīng)病變及中性粒細(xì)胞減少等。與Taxol?相比，Genexol?毒性降低且最大耐受劑量有所增加，顯示出其在腫瘤治療中的優(yōu)勢(shì)。

隨后，韓國(guó)國(guó)家癌癥研究中心、延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院及Samyang公司等協(xié)作進(jìn)行了該制劑的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)[49]，旨在評(píng)估Genexol?對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。在參與試驗(yàn)的41名患者中，37人為首次化療，4人為二次化療。Genexol?的首次與二次化療有效率分別為59.5%和50.0%；中位疾病進(jìn)展時(shí)間為9個(gè)月；劑量限制性毒性主要包括周圍神經(jīng)病變、肌肉痛疼、中性粒細(xì)胞及血小板減少等。鑒于 I期臨床試驗(yàn)未發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，本次試驗(yàn)中患者沒(méi)有使用抗過(guò)敏藥物進(jìn)行預(yù)治療。然而，有8人（19.5%）出現(xiàn)了不同程度的過(guò)敏癥狀，經(jīng)抗組胺藥、皮質(zhì)固醇類藥物治療后，7人快速恢復(fù)，完成了治療周期，僅1人因此停藥。上述意外過(guò)敏癥狀的出現(xiàn)可能與紫杉醇的自身毒性有關(guān)，Genexol?雖不能完全避免過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，但減少了抗過(guò)敏藥物的用量，對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效顯著。同樣地，在針對(duì)非小細(xì)胞肺癌[50]、胰管癌[51]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Genexol?均表現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果。

4.2 NanoxelTM

NanoxelTM是以聚乙烯基吡咯烷酮-聚N-異丙基丙烯酰胺（PVP-PNIPAM）為載體材料制備的紫杉醇聚合物膠束制劑（表1），其中的PNIPAM鏈段使得膠束具有pH敏感性，可利用腫瘤組織的酸性微環(huán)境實(shí)現(xiàn)藥物控釋目的。膠束粒徑在80～100 nm內(nèi)[52]。2006年印度批準(zhǔn)Dabur制藥公司生產(chǎn)的NanoxelTM上市，用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌及艾滋病相關(guān)Kaposi肉瘤的治療；臨床推薦劑量為220 mg·m-2，靜脈輸注1 h，每3周給藥1次[19]。作者未查閱到該制劑I期臨床試驗(yàn)的相關(guān)資料。NanoxelTM治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其療效與Taxol?相當(dāng)，但不會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，安全性有所提高[53]。

4.3 NK105

NK105為紫杉醇聚合物膠束制劑（表1），其載體材料以聚乙二醇-聚L-天冬氨酸（mPEG-PAsp）為主聚合鏈，并采用4-苯基-1-丁醇（4-phenyl-1-butanol）對(duì)主鏈?zhǔn)杷说挠坞x羧基進(jìn)行修飾[54]，利用芳香基團(tuán)增加疏水核的內(nèi)聚力，提高膠束的載藥量和穩(wěn)定性[55]。膠束粒徑約為85 nm，載藥量達(dá)23%[54]。

在荷結(jié)腸癌腫瘤的 CDF1小鼠體內(nèi)靜脈注射相同劑量的 NK105與 Taxol?（50 mg·kg-1或 100 mg·kg-1），NK105的血漿及腫瘤藥時(shí)曲線下面積（AUC）分別為T(mén)axol?的90倍與25倍，載體循環(huán)時(shí)間顯著延長(zhǎng)。這可能是由于NK105的載體穩(wěn)定性較高，藥物的泄漏率低，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)膠束的吞噬作用也有所減弱[54]，因此制劑的被動(dòng)靶向性更加突出。

2004年5月，日本化藥有限公司開(kāi)展了NK105的I期臨床試驗(yàn)[56]，共19名胰腺癌、膽管癌、胃癌及結(jié)腸癌患者參與。所有患者均接受過(guò)化療，但未曾使用紫杉烷類藥物。試驗(yàn)確定 NK105的MTD為180 mg·m-2，劑量限制性毒性主要為中性粒細(xì)胞減少癥；Ⅱ期臨床推薦劑量為150 mg·m-2，每3周給藥1次，無(wú)需抗過(guò)敏藥物的預(yù)治療。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，劑量為150 mg·m-2的NK105血漿AUC是Genexol?（300 mg·m-2）的32倍，表明NK105在血液循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定性更高，與Genexol?相比明顯改善了藥物的代謝動(dòng)力學(xué)行為。

2007年11月到2009年7月，日本國(guó)家癌癥中心、東京癌癥研究所、神奈川癌癥中心等機(jī)構(gòu)合作完成了NK105的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[57]，以評(píng)價(jià)其對(duì)于一線化療失敗的晚期胃癌的療效與安全性。共有57名患者參與，其中56人的臨床評(píng)價(jià)有效，盡管未使用抗過(guò)敏藥物進(jìn)行預(yù)治療，試驗(yàn)中并無(wú)患者出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏癥狀；劑量限制性毒性主要包括嗜中性白血球、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞減少，感覺(jué)神經(jīng)病變，無(wú)治療引起的死亡。NK105的總臨床有效率為25%（2人完全緩解，12人部分緩解），但對(duì)于晚期癌癥，有效率并不能作為評(píng)價(jià)藥物療效的單一指標(biāo)，需將生存時(shí)間考慮在內(nèi)。本次試驗(yàn)患者的中位生存時(shí)間為14.4個(gè)月、中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.8個(gè)月，這一結(jié)果在晚期癌癥治療中可謂療效突出。

以上研究結(jié)果表明，NK105不會(huì)引起過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，能達(dá)到增效、減毒目的，是一種安全有效的長(zhǎng)循環(huán)納米注射劑。

4.4 BIND-014

BIND-014是首個(gè)進(jìn)入人體臨床研究的主動(dòng)靶向膠束制劑（表1），包封藥物為多西他賽，由BIND生物科技公司、美國(guó)布萊根婦女醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)聯(lián)合研究開(kāi)發(fā)[58]。

BIND-014以聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）與ACUPA-聚乙二醇-聚乳酸（ACUPA-PEG-PLA）為載體材料，兩者的含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為97.5%和2.5%。其中的ACUPA是靶向配基S,S-2-[3-[5-氨基-1-羧基戊基]-脲基]-戊二酸的簡(jiǎn)稱，可穩(wěn)定存在于膠束表面，主動(dòng)靶向至前列腺特異膜抗原（PSMA）（PSMA是一種跨膜受體，在前列腺癌細(xì)胞的表面以及大部分非前列腺實(shí)體瘤的新生血管上過(guò)度表達(dá)）。膠束粒徑約100 nm，表面電荷-6 mV，載藥量10%[58]。

臨床前試驗(yàn)結(jié)果表明[58]，小鼠對(duì)空白靶向納米粒的耐受性良好，載體劑量達(dá)2000 mg·kg-1時(shí)，仍未出現(xiàn)過(guò)敏癥狀。在SD大鼠體內(nèi)進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，相同給藥劑量下，BIND-014在血漿中的AUC、清除率與分布容積依次為T(mén)axol?的670倍、1/844及1/684；除12、24 h時(shí)藥物在脾臟中的濃度高于血漿外，該制劑各個(gè)時(shí)間點(diǎn)在肝臟、脾臟、骨髓中的分布量均少于血漿，與Taxotere?相比，BIND-014循環(huán)時(shí)間顯著延長(zhǎng)，穩(wěn)定性良好。隨后，科研人員以荷LNCaP瘤（前列腺癌腫瘤，過(guò)表達(dá)PSMA）小鼠為研究對(duì)象，考察了BIND-014的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示BIND-014組在為期50天的研究?jī)?nèi)出現(xiàn)了腫瘤退化現(xiàn)象，腫瘤質(zhì)量平均減少了26%，而非靶向多西他賽納米粒（DTX-NPs）組及多西他賽溶液（sb-DTX）組的腫瘤質(zhì)量分別增加了75%與100%。給藥2 h后，BIND-014組與sb-DTX組藥物在腫瘤內(nèi)濃度相當(dāng)；24 h后，sb-DTX組腫瘤內(nèi)的藥物濃度明顯下降，而B(niǎo)IND-014組藥物濃度有所增加，兩者相差7倍。上述結(jié)果說(shuō)明，藥物載體長(zhǎng)循環(huán)、靶向及緩釋等性質(zhì)的結(jié)合，大大提高了其向腫瘤組織的遞藥效率。

鑒于PSMA在實(shí)體瘤新生血管系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，且多西他賽抗瘤譜廣，科研人員決定針對(duì)所有實(shí)體瘤開(kāi)展臨床試驗(yàn)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)[3]確定BIND-014的最大耐受劑量為60 mg·m-2，靜脈輸注1 h，每3周給藥1次；劑量限制性毒性主要為中性粒細(xì)胞減少；其在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為與臨床前研究相似，安全有效。試驗(yàn)中，一名轉(zhuǎn)移性膽管癌患者在經(jīng)過(guò)兩個(gè)治療周期后（給藥劑量為15 mg·m-2），其雙肺多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤縮小或消失。sb-DTX對(duì)膽管癌抑制活性很小，且推薦用量為BIND-014的5倍（75 mg·m-2），上述結(jié)果表明這一新型聚合物膠束顯著提高了藥物療效。目前，BIND-014針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、去勢(shì)前列腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[59]。

5 結(jié)語(yǔ)

長(zhǎng)期以來(lái)，疏水性藥物的制劑研發(fā)一直是藥學(xué)研究者的工作重點(diǎn)，紫杉烷作為一類低水溶性的抗腫瘤藥物，其膠束制劑發(fā)展歷程頗具代表性，大致可將其產(chǎn)品分為三代：一代是單純以增加藥物溶解度為目的而研發(fā)的表面活性劑膠束制劑，即 Taxol?、Taxotere?與 Jevtana?；二代是致力于降低或避免早期制劑毒性及不良反應(yīng)的聚合物膠束制劑，即 Genexol?與 NanoxelTM；三代是利用載體修飾材料，改善制劑體內(nèi)分布而具有被動(dòng)或主動(dòng)靶向功能的聚合物膠束制劑，即NK105與BIND-014。

自1992年第一個(gè)紫杉醇產(chǎn)品Taxol?上市至今，短短二十幾年的時(shí)間里，紫杉烷聚合物膠束制劑可謂發(fā)展迅速。然而，不可否認(rèn)的是，聚合物膠束自身也存在一定的局限性：適用于該類載體的新型輔料較少、處方工藝不甚成熟、臨床應(yīng)用時(shí)間短，安全性有待長(zhǎng)期考察[60]。雖然如此，聚合物膠束在制劑研發(fā)中的諸多優(yōu)勢(shì)必然會(huì)推動(dòng)其自身的不斷完善，應(yīng)用于更多疏水性藥物。

Table 1 Details on the taxanemicelle formulations表 1 紫杉烷聚合物膠束制劑

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The history and development of taxane micelle formulations

FAN Di, SONG Yan-zhi, DENG Yi-hui*
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

ObjectiveTo review the history of taxanes and the latest development on its micelle formulation.MethodThe relevant 60 papers and internet information on taxanes, as well as their micelle formulations, were summarized and analyzed. ResultTaxanes have a prominent anti-tumor effect, however, there are serious side effects in its early surfactant based formulations. Polymeric micelles were studied in depth from the early 1990s. Owing to the advantages such as small size, structural stability, long circulation time, non-toxicity and so on, this new type carrier is much favored and has provided a new selection for the clinical treatment. Currently, four kinds of polymeric micelles formulations for taxanes have been developed, effectiveness of these carriers increases from merely avoid toxicity to improve drug biodistribution.ConclusionPolymer micelles as a carrier for taxanes has an important clinical significance and broad development prospects.

pharmaceutics; taxanes; low molecular surfactant micelles; polymeric micelles; Genexol?;NanoxelTM; NK105; BIND-014

R94

A

(本篇責(zé)任編輯：馬麗麗)

（2015）02-0063-14

10.14146/j.cnki.cjp.2015.02.004

2014-08-14

范迪(1989-)，女(漢族)，吉林四平人，碩士研究生，E-mail fandisypu@163.com；*

鄧意輝(1964-)，男(漢族)，湖南花垣人，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事靶向制劑的研究，Tel. 024-23986316，E-mail dds-666@163.com。