蘇清芳曾瑋吳廣明（北京潞河醫(yī)院風(fēng)濕免疫科北京101100）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清腫瘤標(biāo)志物檢測的臨床意義

蘇清芳#曾瑋吳廣明
（北京潞河醫(yī)院風(fēng)濕免疫科北京101100）

摘要：目的：觀察類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清腫瘤標(biāo)志物的含量變化及其陽性率，分析腫瘤標(biāo)志物與RA疾病活動度的關(guān)系及腫瘤發(fā)生情況。方法：選擇2005年1月~2011年12月確診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎同時行腫瘤標(biāo)志物檢測的60例住院患者作為RA組，以年齡性別相匹配的健康體檢者56例作為對照組。收集類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的疾病活動分?jǐn)?shù)（DAS28）、血沉（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）等資料；腫瘤標(biāo)志物升高患者均進(jìn)行胸片、胸部高分辨CT、盆腹部超聲或CT、胃鏡、腸鏡等相關(guān)檢查明確腫瘤情況，并隨訪2年以上觀察后續(xù)腫瘤發(fā)生情況。結(jié)果：與對照組相比，RA組除CA153外，血清CEA、CA125、CA199數(shù)值水平及陽性率均偏高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05；但RA組腫瘤標(biāo)志物升高與疾病活動分?jǐn)?shù)、血沉或C-反應(yīng)蛋白無相關(guān)性，腫瘤標(biāo)志物升高的患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤共存依據(jù)。結(jié)論：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清CEA、CA125、CA199升高，但并不提示相關(guān)腫瘤共存，以后患腫瘤風(fēng)險是否增加仍需繼續(xù)隨訪。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；腫瘤標(biāo)志物；臨床意義

風(fēng)濕病與腫瘤疾病的關(guān)系早已明確，其中尤其以多發(fā)性肌炎及皮肌炎（PM/DM）的惡性腫瘤發(fā)生率最高，20%左右的PM/DM病人患惡性腫瘤。其它如SS、SSc、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和脊柱關(guān)節(jié)病患者也有發(fā)生腫瘤的報道，主要以血液系統(tǒng)腫瘤尤其淋巴腫瘤多見，也有發(fā)生惡性實體腫瘤的報道，但發(fā)生率均較PM/DM低[1~2]。有研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中可以見到腫瘤標(biāo)志物（Tumor Marker，TM）升高，尤其是CA125，CA199及CEA常見[3]。那么，升高的腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）是否提示患者相關(guān)腫瘤風(fēng)險增加呢？是否需要開展進(jìn)一步檢查排除腫瘤呢？本研究旨在觀察RA患者腫瘤標(biāo)志物的特點及與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性?，F(xiàn)報告如下：

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2005年1月~2011年12月在我院治療符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎同時行腫瘤標(biāo)志物檢測的住院患者60例作為RA組，其中男52例，女8例，年齡22~65歲，平均年齡52歲，其他可能導(dǎo)致血沉（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）滴度升高的自身免疫性疾病或炎癥疾病的患者被排除在外。以年齡、性別相匹配的健康體檢者56例作為對照組，收集類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的疾病活動分?jǐn)?shù)（DAS28）、RF、ESR、CRP等資料。

1.2方法RA組檢測患者腫瘤標(biāo)志物[包括癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原125 （CA125）、糖類抗原153（CA153）]、RF、ESR、CRP等，腫瘤標(biāo)志物升高組均進(jìn)行胸片、胸部高分辨CT、盆腹部超聲或CT、胃鏡、腸鏡等相關(guān)檢查，明確腫瘤情況。對照組行腫瘤標(biāo)志物檢查。

1.3RA患者病情活動性評估采用DAS28 （Disease Activity Score in 28 joints）評估，得分范圍0~10分，以DAS28＞2.4作為疾病活動指標(biāo)。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，兩組間腫瘤標(biāo)志物比較采用t檢驗，構(gòu)成比、率的比較采用卡方檢驗，相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。1.5檢測方法ESR采用魏氏法；RF采用乳膠凝集法測定，正常值（15 IU/ml）；速率散射比濁法測定CRP；化學(xué)發(fā)光法測定CA125、CEA、CA199、CA153，正常值分別為0~33 U/ml、0~5 ng/ml、0~37 U/ml、0~30 U/ml。

2　結(jié)果

2.1RA組及對照組TM數(shù)值的比較RA組除CA153外，血清CEA、CA125、CA199數(shù)值水平與對照組比較均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05。見表1。

表1　兩組腫瘤標(biāo)志物數(shù)值的比較（x±s）

2.2陽性率比較與對照組相比，RA組除CA153外，血清CEA、CA125、CA199陽性率均偏高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05；但RA組TM升高與疾病活動分?jǐn)?shù)、ESR或CRP無相關(guān)性，TM升高患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤共存依據(jù)。見表2。

表2　兩組腫瘤標(biāo)志物陽性率的比較[例（%）]

3　討論

風(fēng)濕性疾病與腫瘤的關(guān)系密切。風(fēng)濕病患者發(fā)生惡性腫瘤的危險性較普通人群高，如干燥綜合征及系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）淋巴瘤好發(fā)，PM/DM患者上皮惡性腫瘤好發(fā)；同時很多腫瘤性疾病也可出現(xiàn)風(fēng)濕性疾病的臨床表現(xiàn)，如淋巴瘤的惡性細(xì)胞浸潤引起關(guān)節(jié)炎等[4~5]。

研究發(fā)現(xiàn)TM在非腫瘤性疾病及健康人群中也有一定的陽性率，尤其70歲以上老年人可能出現(xiàn)輕度升高。董振南等的研究發(fā)現(xiàn)血清CEA在良性疾病中升高往往為輕度升高，多集中在5.00~10.00 ng/ml范圍內(nèi)，當(dāng)血清CEA含量高于10.00 ng/ml提示可能存在惡性腫瘤[6]。

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，多種風(fēng)濕性疾病伴有血清腫瘤標(biāo)志物升高，其中RA患者血清CA125陽性率為13.6%[7]。但TM與疾病活動性無關(guān)[8]，可能與合并肺間質(zhì)病變的局部炎癥有關(guān)。曾克勤等發(fā)現(xiàn)，12例RA合并肺間質(zhì)改變（RA-ILD）的患者中，ESR、CRP及DAS28與AFP、CEA、CA199、CA125、CA153、NSE、CYFRA21-1及CA72-4均無相關(guān)性（P＞0.05），僅發(fā)現(xiàn)FER與ESR、DAS28呈弱正相關(guān)性，在3年左右的隨訪中也并沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤現(xiàn)象，認(rèn)為CTD-ILD患者TM的升高可能與炎癥相關(guān)，且與全身炎癥并不平行，可能與肺部組織炎癥關(guān)系更為密切，但其具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明[9]。夏俊波等在38例RA-ILD的患者中發(fā)現(xiàn)：腫瘤標(biāo)志物CEA、CA153和CA199表達(dá)升高，且CEA可能反映RA-ILD肺間質(zhì)受損的嚴(yán)重程度，而不是關(guān)節(jié)損害的嚴(yán)重程度[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，RA患者血清CEA、CA125、CA199水平及陽性率與健康對照組比較均偏高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.05，與國內(nèi)外大部分研究結(jié)果類似。RA組TM升高與DAS28、ESR或CRP無相關(guān)性，這與國內(nèi)外大部分研究結(jié)果類似，但與Szekanecz E的研究結(jié)果中CEA與RF相關(guān)的結(jié)果不符（r=0.270，P＜0.05）[3]。TM升高患者未發(fā)現(xiàn)相關(guān)腫瘤的依據(jù)，這與Bergamaschi[8]的研究結(jié)果相似?？赡芘c本研究樣本例數(shù)較少有關(guān)。

TM在非腫瘤患者血清中有異常表達(dá)的可能原因是：CEA及CA125、CA153、CA199等TM是腫瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生或者非腫瘤細(xì)胞在炎癥等各種刺激因素下誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類糖蛋白類物質(zhì)，也存在于正常組織中，炎性細(xì)胞或其他相關(guān)因子等破壞了正常細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及基膜和細(xì)胞間隙的連接，增多的糖蛋白類抗原進(jìn)入血液循環(huán)和各種體液中[11]，但一般不顯著增高，且非腫瘤性疾病患者其CEA和糖鏈抗原水平治療后與治療前比較顯著下降，提示動態(tài)監(jiān)測、評價血清CEA和糖鏈抗原變化，對鑒別診斷非腫瘤疾病和觀察療效具有重要臨床意義[12~13]。RA患者血清TM升高的另一可能理論機(jī)制是：RF檢測的是其免疫球蛋白的Fc片段，其可能作為潛在的“橋梁”作用，捕獲腫瘤標(biāo)記物的特異性的血清抗原，在應(yīng)用ELISA方法檢測時可能出現(xiàn)假陽性。特別是在高水平的IgM-RFs的患者中可以觀察到在體外試驗時能與鼠的單克隆或多克隆抗體存在交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致TM檢測出現(xiàn)假陽性[7]。而Szekanecz E則認(rèn)為，CEA、CA125、CA199、CA153這些腫瘤相關(guān)抗原因含有唾液酸化的碳水化合物基團(tuán)，它們既與滑膜炎相關(guān)的炎癥及粘附作用有關(guān)，也與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞粘附和轉(zhuǎn)移有關(guān)[3]。

盡管本研究樣本量較小，但是通過本研究及回顧國內(nèi)外的資料發(fā)現(xiàn)，將近15%的RA患者出現(xiàn)多種TM（尤其是CA-125）的升高，完善相關(guān)檢查及隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，此類患者并沒有惡性腫瘤的發(fā)生，這一現(xiàn)象可以幫助我們認(rèn)識到RA患者可以出現(xiàn)TM（特別是CA125）升高，但并不一定預(yù)示腫瘤。通常TM升高與風(fēng)濕性疾病合并肺間質(zhì)病變有關(guān)，可能是在肺間質(zhì)炎癥損傷與修復(fù)過程中產(chǎn)生的，但是它們產(chǎn)生的機(jī)制目前還不十分清楚，推測可能由增生的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞分泌入血所致[10]。只有當(dāng)風(fēng)濕病患者出現(xiàn)難以解釋的特殊或少見癥狀且免疫抑制劑治療效果差的情況時，或者TM顯著升高及進(jìn)行性升高時，或者輕度升高經(jīng)治療無下降時，需要進(jìn)行早期排查，以便發(fā)現(xiàn)腫瘤，這樣可以避免誤診、漏診、過多不必要的檢查或過度治療。同時也提示將來TM檢測方法應(yīng)開發(fā)避免受RF抗體影響的試劑，或應(yīng)用不同來源的抗體或其它抗體片段如F（ab）2等。

本研究只是進(jìn)行了一個橫斷面的觀察性描述，需要進(jìn)行更長時間的隨訪，比較伴TM升高的RA患者與不伴腫瘤標(biāo)志物升高的患者其腫瘤發(fā)生率是否一致，也需要進(jìn)一步完善資料，分析TM與伴隨疾病比如肺間質(zhì)纖維化、肝腎功能等的關(guān)系。

參考文獻(xiàn)

[1]蔣明,David YU,林孝義,等.中華風(fēng)濕病學(xué)[M].北京:華夏出版社, 2004.112

[2]Boussios S,Pentheroudakis G,Somarakis G,et al.Cancer diagnosis in a cohort of patients with Sjogren’s syndrome and rheumatoid arthritis: a single-center experience and review of the literature[J].Anticancer Res,2014,34(11):6669-6676

[3]Szekanecz E,Sándor Z,Antal-Szalmás P,et al.Increased production of the soluble tumor-associated antigens CA19-9, CA125, and CA15-3 in rheumatoid arthritis: potential adhesion molecules in synovial inflammation[J]?Ann N Y Acad Sci,2007,1108:359-371

[4]Ehrenfeld M,Shoenfeld Y.Malignancies and autoimmune rheumatic disease[J].J Clin Rheumatol,2001,7(1):47-50

[5]Lazarus MN,Robinson D,Mak V,et al.Incidence of cancer in a cohort of patients with primary Sjogren’s syndrome [J].Rheumatology (Oxford),2006,45(8):1012-1015

[6]董振南,董靜肖,田亞平.癌胚抗原升高在良惡性疾病中的輔助診斷價值[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2011,18(1):1-4

[7]Tsavaris N,Mavragani CP,Pikazis D.Rheumatoid arthritis: correlation between rheumatoid factor levels and CA-125 tumour marker elevation[J].Ann Rheum Dis,2007,66(7):980

[8]Bergamaschi S,Morato E,Bazzo M,et al.Tumor markers are elevated in patients with rheumatoid arthritis and do not indicate presence of cancer[J].Int J Rheum Dis,2012,15(2):179-182

[9]曾克勤,陳志偉,強(qiáng)紅偉,等.結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變患者血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)特點[J].中國血液流變學(xué)雜志,2012,22(4):604-606

[10]夏俊波,嚴(yán)秀娟,任振義,等.腫瘤標(biāo)志物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴間質(zhì)性肺病中的臨床意義[J].浙江醫(yī)學(xué),2012,34(12):984-985

[11]胡盈瑩,胡望平,黃兢姚,等.癌抗原在胸腹腔積液及相關(guān)疾病診斷與治療中的應(yīng)用[J].實用診斷與治療雜志,2007,21(3):168-170

[12]楊寶友,白波,張建軍,等.非腫瘤性血清癌胚抗原和糖鏈抗原升高臨床分析[J].中華實用診斷與治療雜志,2011,25(1):99-100

[13]Duman D,Palit F,Simsek E,et al.Serum carbohydrate antigen 125 levels in advanced heart failure: relation to B-type natriuretic peptide and left atrial volume[J].Eur J Heart Fail,2008,10(6):556-559

●臨床研究●

The Clinical Significance of the Tumor Marker Detection in Patients with Rheumatoid Arthritis

SU Qing-fang#, ZENG Wei, WU Guang-ming
(Department of Rheumatology, Beijing Luhe Hospital, Beijing101100)

Abstract:Objective: To observe the change and the positive rate of serum tumor markers in patients with rheumatoid arthritis, and analyze the relationship between tumor markers and RA disease activity and tumor occurrence. Method: From January 2007 to December 2013, 60 hospitalized patients with rheumatoid arthritis and tumor markers were detected were selected as RA group, and 56 healthy individuals with age and sex matched were selected as the control group. Collected rheumatoid arthritis disease activity score (DAS28), erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), and rheumatoid factor (RF) data; the tumor situation of the patients with tumor markers elevation should be confirmed by chest X-ray, chest high resolution CT, pelvic and abdominal ultrasound or CT, endoscopy, and colonoscopy examination, and they were followed up for more than 2 years to observe the subsequent tumor occurrence. Results: Compared with the control group, the serum levels and the positive rates of CEA, CA125 and CA199 of the RA group were higher, except the CA153, and the difference was statistically significant, P<0.05; but the tumor sign elevation of the RA group was not correlated with the disease activity score, erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein, the tumor coexisting basis were not found in the patients with tumor marker elevation. Conclusion: Serum CA125, CEA and CA199 were elevated in patients with rheumatoid arthritis, but it does not suggest that the tumor is associated with the development of the tumor. If the risk of cancer will increase need continuing follow up.

Key words:Rheumatoid arthritis; Tumor markers; Clinical significance

收稿日期：（2015-05-05）

中圖分類號：R593.22

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

doi:10.13638/j.issn.1671-4040.2015.08.003

#通訊作者：蘇清芳，Email：danna169@sina.com