崔 嵐，尹 芳，楊 麗，顏 銘，鄒 順（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明 650101）

克林霉素是1966年由Magerlein等以氯離子取代林可霉素分子中第7位羥基而得的半合成衍生物，屬于林可霉素類抗生素。因其抗菌活性強(qiáng)（是林可霉素的4～8倍）、抗菌譜廣、口服吸收程度高、體內(nèi)分布廣泛，且用藥前無(wú)需做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)而廣泛應(yīng)用于臨床[1]。目前已被納入《國(guó)家基本藥物目錄》（2012年版）及《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄》（2004年版）。

克林霉素屬于仿制藥，原研廠為美國(guó)普強(qiáng)公司（即現(xiàn)在的輝瑞制藥）；1968年率先在瑞士上市，商品名為Dalacin；我國(guó)于1994年獲批上市（華北制藥廠的克林霉素磷酸酯注射液）。2009年《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》第20期發(fā)布信息，在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中，克林霉素注射劑不良反應(yīng)/事件問(wèn)題較為嚴(yán)重[2]。本文擬對(duì)1994－2013年國(guó)產(chǎn)克林霉素制劑的名稱、批準(zhǔn)文號(hào)、劑型、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)日期、藥品儲(chǔ)存與效期信息進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)，以期為我國(guó)制劑審批、生產(chǎn)及臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

基本資料來(lái)源于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）網(wǎng)站?？肆置顾刂苿┧幤氛f(shuō)明書來(lái)源：（1）藥品說(shuō)明書原件；（2）藥品生產(chǎn)企業(yè)網(wǎng)站。

1.2 方法

以“克林霉素”為關(guān)鍵詞，在CFDA網(wǎng)站，進(jìn)入數(shù)據(jù)查詢-藥品-國(guó)產(chǎn)藥品欄目，結(jié)果共有583條記錄，其中36條為原料藥、547條為制劑[3]（數(shù)據(jù)截至2013年12月27日）。剔除原料藥后，收集每條記錄的藥品名稱、批準(zhǔn)文號(hào)、劑型、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)日期，錄入Excel表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 克林霉素劑型、通用名和批準(zhǔn)文號(hào)

1994－2013年，經(jīng)CFDA批準(zhǔn)，在國(guó)內(nèi)上市的國(guó)產(chǎn)克林霉素制劑中，注射制劑有341個(gè)，口服制劑有168個(gè)，外用制劑有28個(gè)，陰道用制劑有10個(gè)，具體見表1。

表1 國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的克林霉素劑型、通用名和批準(zhǔn)文號(hào)信息Tab 1 Formulation，generic name，and drug approval number information of approved clindamycin preparations in China

2.2 克林霉素劑型、規(guī)格和生產(chǎn)企業(yè)

1994－2013年，不同給藥途徑、劑型、規(guī)格和生產(chǎn)企業(yè)信息見表2（注：劑型根據(jù)《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄》分類）。

表2 克林霉素各種劑型、規(guī)格和生產(chǎn)企業(yè)信息Tab 2 Formulation，specifications，and manufacturing enterprises information of clindamycin

續(xù)表2Continued Tab 2

續(xù)表2Continued Tab 2

2.3 克林霉素制劑儲(chǔ)存與效期

各種制劑的儲(chǔ)存條件與藥品有效期信息見表3。

3 討論

藥品批準(zhǔn)文號(hào)的發(fā)放是宏觀層面上的政策導(dǎo)向，對(duì)藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和臨床使用具有較為明顯的引導(dǎo)作用。經(jīng)統(tǒng)計(jì)表明，我國(guó)1994－2013年發(fā)放的國(guó)產(chǎn)克林霉素制劑批準(zhǔn)文號(hào)達(dá)547個(gè)，平均每年54.7個(gè)，從一個(gè)側(cè)面反映出我國(guó)制藥企業(yè)在這10年內(nèi)側(cè)重于仿制藥生產(chǎn)。當(dāng)然，新藥的研發(fā)需要大量的資金和人力投入，也需要經(jīng)歷較長(zhǎng)的研發(fā)周期，在一定時(shí)期內(nèi)仿制藥可盡快適應(yīng)和滿足臨床得用藥需求。但過(guò)多發(fā)放同一個(gè)仿制藥的批準(zhǔn)文號(hào)，勢(shì)必會(huì)影響制藥企業(yè)的創(chuàng)新思維和研發(fā)新藥的積極性，同時(shí)也會(huì)給臨床合理用藥增加難度，不利于我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)由制造型向創(chuàng)造型的轉(zhuǎn)變。

據(jù)美國(guó)FDA、歐洲藥物評(píng)審組織、加拿大衛(wèi)生部、日本厚生省、澳大利亞藥物管理局等藥品審批機(jī)構(gòu)網(wǎng)站查詢結(jié)果，目前有克林霉素膠囊、注射劑、口服溶液、混懸劑、膜劑、栓劑、顆粒劑等，以及多種復(fù)方制劑，但克林霉素作為注射劑的成分均為克林霉素磷酸酯，鹽酸克林霉素僅用于口服或外用制劑[4]。邱波等[4]通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的分析表明，鹽酸克林霉素注射劑比克林霉素磷酸酯注射劑引起腎毒性的時(shí)間早、程度嚴(yán)重，是需要臨床密切關(guān)注和進(jìn)一步研究的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，鹽酸克林霉素用于注射劑有132個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，文獻(xiàn)報(bào)道提示臨床使用鹽酸克林霉素制成的注射劑時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注不良反應(yīng)。

表3 克林霉素制劑儲(chǔ)存條件與效期信息Tab 3 Storage and validity information of clindamycin preparations

由表2可見，國(guó)產(chǎn)克林霉素制劑劑型、規(guī)格過(guò)多，同規(guī)格、同劑型產(chǎn)品有多家制藥企業(yè)生產(chǎn)。從臨床用藥的角度看，較少的藥品規(guī)格能較準(zhǔn)確地判斷藥品的療效、用量和所產(chǎn)生的副作用，既達(dá)到最佳療效，又避免副作用帶給患者的傷害，既避免資源浪費(fèi)，又能減輕患者的治療費(fèi)用。同一藥品復(fù)雜的劑型、規(guī)格，常給臨床用藥選擇帶來(lái)較大困難，難以達(dá)到合理用藥的目的。目前，在臨床治療中出現(xiàn)的抗菌藥物不合理使用現(xiàn)象與同一藥品劑型、規(guī)格過(guò)多存在一定的關(guān)聯(lián)。

表2還顯示，同一劑型、規(guī)格的克林霉素制劑云集了眾多企業(yè)參與生產(chǎn)。這一現(xiàn)象反映出較多企業(yè)熱衷于仿制藥生產(chǎn)，疏于新藥研發(fā)。企業(yè)更多地專注于改規(guī)格、換包裝、變名字等，將藥品生產(chǎn)這一高科技產(chǎn)業(yè)蛻化為以低水平重復(fù)勞動(dòng)獲取利潤(rùn)的制造業(yè)。

由表3可見，同一品種如注射用鹽酸克林霉素，儲(chǔ)存條件為：（1）密閉保存；（2）遮光、密封保存；（3）密閉，置陰涼干燥處保存；（4）密閉，在陰涼處（不超過(guò)20 ℃）保存。有效期標(biāo)示：（1）18個(gè)月；（2）24個(gè)月。藥品制劑的穩(wěn)定性是保證藥品制劑安全、有效的前提，是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要內(nèi)容之一。同時(shí)，從表3數(shù)據(jù)還可知，同一品種不同生產(chǎn)企業(yè)的藥品穩(wěn)定性存在差異，即藥品質(zhì)量存在差異。

據(jù)文獻(xiàn)[5]報(bào)道，克林霉素注射劑不良反應(yīng)報(bào)道逐年增多。湖北省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院于2012年對(duì)克林霉素注射劑系列產(chǎn)品進(jìn)行了高風(fēng)險(xiǎn)注射劑專項(xiàng)抽驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)存在諸多問(wèn)題：（1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)多而混亂，一個(gè)品種涉及多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，不同標(biāo)準(zhǔn)限度相差較大；（2）各生產(chǎn)企業(yè)有關(guān)物質(zhì)結(jié)果相差較大，產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，標(biāo)準(zhǔn)亟待統(tǒng)一。

總之，生產(chǎn)企業(yè)大量低水平重復(fù)申報(bào)仿制藥，勢(shì)必出現(xiàn)激烈的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)并陷入惡性循環(huán)，甚至出現(xiàn)藥品質(zhì)量下降，影響到患者用藥的安全性和有效性，導(dǎo)致抗菌藥物不合理應(yīng)用等問(wèn)題的發(fā)生。為此，筆者提出如下建議：（1）加強(qiáng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)的審批及發(fā)放政策研究，必要時(shí)向自主研發(fā)的品種和企業(yè)傾斜。作為政策導(dǎo)向，應(yīng)全面支持與鼓勵(lì)制藥企業(yè)改革創(chuàng)新，將工作重心由制造型企業(yè)逐步轉(zhuǎn)向創(chuàng)造型企業(yè)。（2）進(jìn)一步完善克林霉素制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盡量避免因標(biāo)準(zhǔn)之間的偏差而影響藥品的質(zhì)量。（3）加強(qiáng)臨床用藥的循證研究，根據(jù)臨床用藥需求，科學(xué)制定出符合臨床應(yīng)用的成分、規(guī)格、劑型等制劑標(biāo)準(zhǔn)，以既有利于合理用藥，又避免了資源浪費(fèi)。

[1]陳俊苗，王少敏，王玉棟，等.克林霉素及其磷酸酯的臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2011，27（1）：55.

[2]國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心.警惕克林霉素注射劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)[EB/OL].（2009-03-25）[2013-05-01].http：//www.cdr.gov.cn/xxtb_255/ypblfyxxtb/200903/t20090325_2826.html.

[3]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.克林霉素[EB/OL].（2013-12-27）[2013-12-27].http：//appl.sfda.gov.cn/datasearch/face3/base.jsp?tableId=25&tableName=TABLE25&title=%B9%FA%B2%FA%D2%A9%C6%B7&bcId=124356560303886909015737447882.

[4]邱波，解華，田月潔.鹽酸克林霉素和克林霉素磷酸酯致腎損害的比較[J].中國(guó)抗生素雜志，2013，38（6）：476.

[5]陳寧林，張小瓊，孫春艷.克林霉素系列注射劑質(zhì)量和標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀分析[J].中國(guó)藥師，2014，17（7）：1 208.