陳 丹，湯姝嵐[1.臺州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院藥劑科，浙江臺州 318000；.杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院藥劑科，杭州 31111]

治療慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，最常用的方案是干擾素聯(lián)合利巴韋林（RBV）[1]。但此方案尚具有一定的局限性，主要表現(xiàn)為干擾素禁忌證較多（如肝臟功能失償、自身免疫性疾病等），以及部分患者對干擾素治療反應(yīng)性低、不能耐受其不良反應(yīng)而被迫終止治療[2]。2013年12月6日，美國吉利德科學(xué)公司研發(fā)的索非布韋（Sofobuvir，SOF）被美國FDA批準(zhǔn)用于治療慢性HCV感染，實(shí)現(xiàn)了HCV感染的無干擾素治療，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了治療慢性HCV感染的全口服給藥方式[3-4]。本文擬以“Sofosbuvir”“索非布韋”“索氟布韋”“丙型肝炎”和“NS5B聚合酶抑制劑”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2010年1月至2015年2月PubMed、萬方、維普和中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻(xiàn)，對索非布韋的臨床藥理（作用機(jī)制、藥動學(xué)、藥物相互作用、耐藥性）、適用特殊人群、臨床試驗(yàn)及安全性評價(jià)等內(nèi)容進(jìn)行查詢，結(jié)果共查詢到相關(guān)文獻(xiàn)76條，其中有效文獻(xiàn)20條，現(xiàn)綜述如下。

1 SOF的臨床藥理研究

1.1 SOF的作用機(jī)制

SOF為第二代直接抗病毒藥（DAAs），化學(xué)名稱為（S）-2-{（S）-{{（2R，3R，4R，5R）-5-[2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1（2H）-基]-4-氟-3-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基}甲氧基}（苯氧基）磷?；被鶀丙酸異丙酯；分子式為C22H29FN3O9P；相對分子質(zhì)量為529.16；登記號為1190307-88-0[5]。其結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 SOF的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

SOF是HCV特異性核苷酸類似物NS5B聚合酶抑制劑，為一前體藥物，其作用靶點(diǎn)是HCV特異性NS5B聚合酶活化位點(diǎn)。SOF在宿主肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過2次磷酸化后活化為具有生物活性的三磷酸核苷，其活化主要涉及羧基酯部分被人組織蛋白酶催化連續(xù)水解和磷酸酯被組氨酸三聯(lián)體核苷酸結(jié)合蛋白裂解，然后被嘧啶核苷酸的生物合成通路磷酸化。HCV RNA復(fù)制時(shí)，活化的三磷酸核苷與普通的核苷酸競爭，終止HCV RNA鏈的形成，從而發(fā)揮抗病毒作用[6]。

1.2 SOF的藥動學(xué)

研究表明，SOF的給藥劑量為400 mg/d時(shí)對病毒的抑制作用最佳，給藥時(shí)間、食物對其無影響，空腹和飯后服用均可[7]。SOF經(jīng)胃腸道以完整形態(tài)被吸收，給藥后0.5～2 h即可達(dá)到血漿峰濃度，且達(dá)峰時(shí)間與給藥劑量無關(guān)。SOF的血漿蛋白結(jié)合率為61%～65%，血漿中質(zhì)量濃度范圍為1～20 μg/ml，且血紅蛋白結(jié)合率與藥物血漿濃度無關(guān)。在肝臟中，SOF通過磷酸化活化成有藥理學(xué)活性的三磷酸核苷酸類似物GS-461203。SOF主要通過腎臟消除，GS-461203的去磷酸化形成主要代謝產(chǎn)物GS-331007，其在尿液中的回收率達(dá)到78%。

1.3 SOF的藥物相互作用

SOF是腸道糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的底物[8]。對P-gp具有強(qiáng)效誘導(dǎo)作用的藥物可能會降低SOF的血漿濃度，使其治療作用減弱；P-gp或BCRP抑制劑則可能使SOF的血漿濃度升高，因此均不應(yīng)與SOF合用。而SOF并非P-gp和BCRP抑制劑，因此不會影響依賴P-gp和BCRP代謝的藥物的血藥濃度。與SOF有顯著相互作用的藥物[9]見表1。

表1 與SOF有顯著相互作用的藥物

另外，研究結(jié)果還顯示，SOF與環(huán)孢霉素、達(dá)蘆那韋、利托那韋、依非韋倫、恩曲他濱、美沙酮、拉替拉韋、利匹韋林、他克莫司及富馬酸替諾福韋酯均無相互作用[9]。故SOF與其中任一藥物合用時(shí)，均無需調(diào)整劑量。

1.4 SOF的耐藥性

根據(jù)吉利德科學(xué)公司發(fā)布的研究報(bào)告稱，HCV對SOF的敏感性與NS5B上的序列S282T有關(guān)，表現(xiàn)為HCV的序列S282T被取代后其復(fù)制能力降低，對SOF的敏感性也降低[9]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床ELECTRON試驗(yàn)，對SOF治療HCV感染的復(fù)發(fā)患者進(jìn)行深度測序分析，發(fā)現(xiàn)接受SOF單藥治療的復(fù)發(fā)患者，其S282T序列發(fā)生突變；而接受SOF聯(lián)合RBV或第2種DAAs的復(fù)發(fā)患者，其S282T序列未發(fā)生突變[10]。上述研究結(jié)果表明，SOF的耐藥性不僅與HCV S282T突變有關(guān)，也與SOF單獨(dú)給藥有關(guān)聯(lián)。

2 SOF適用的特殊人群

2.1 HVC感染合并肝硬化患者

Lawitz E等[11]針對SOF治療HCV基因2、3型感染有、無合并肝硬化進(jìn)行了試驗(yàn)，47例感染者納入試驗(yàn)，其中26例患者HCV感染合并肝硬化，21例患者單純HCV感染，均接受SOF、聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和RBV聯(lián)合治療12周。試驗(yàn)結(jié)果顯示，HCV感染有、無合并肝硬化的患者均為83%。因此建議HCV基因2、3型感染合并肝硬化患者可采取相同的治療方案和用藥劑量。

2.2 HCV感染合并肝臟移植患者

Curry MP等[12]針對SOF聯(lián)合RBV治療方案是否能夠有效阻止肝臟移植后HCV復(fù)發(fā)進(jìn)行了一項(xiàng)開放性試驗(yàn)，試驗(yàn)對象是HCV感染合并肝臟癌癥患者。61例肝臟移植手術(shù)患者在肝移植前接受SOF聯(lián)合RBV治療48周，治療后46例HCV-RNA水平＜25 U/ml的患者進(jìn)行肝臟移植手術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)30例產(chǎn)生了移植病毒學(xué)反應(yīng)。由此表明，SOF聯(lián)合RBV治療HCV感染合并肝臟移植，能有效阻止肝臟移植手術(shù)后HCV復(fù)發(fā)。同時(shí)建議，SOF的給藥劑量不變。

2.3 HCV合并人類免疫缺陷病毒感染患者

Molina JM等[13]針對SOF聯(lián)合RBV治療HCV1、2、3、4型合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的安全性和有效性進(jìn)行了評價(jià)。將275例感染者納入試驗(yàn)，接受為期24周的SOF聯(lián)合RBV治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，SOF聯(lián)合RBV治療HCV基因1、2、3、4型合并HIV感染患者其24周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR24）分別為85%、88%、89%、84%。由此表明，SOF聯(lián)合RBV對HCV基因1、2、3、4型合并HIV感染患者有效。另外，該治療方案耐受性好，因不良反應(yīng)而終止治療的比例較低（2%）。

3 臨床試驗(yàn)

SOF 400 mg/d的治療方案能使HCV感染初治患者者獲得快速的病毒學(xué)應(yīng)答，且對所有基因型均具有抗病毒活性[14]。但SOF對HCV不同基因型的專項(xiàng)治療方案，以及對合并肝硬化、不同種族和既往治療無應(yīng)答HCV感染者的安全性和有效性，仍需擴(kuò)大受試人群進(jìn)行進(jìn)一步研究。下面介紹4個關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3.1 POSITRON試驗(yàn)

該試驗(yàn)是由Jacobson IM等[15]針對無法進(jìn)行干擾素治療的HCV基因2、3型感染初治患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、空白對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。將278例感染者隨機(jī)分為治療組與安慰劑組，治療組患者進(jìn)行為期12周的SOF聯(lián)合RBV治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組患者的12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR12）為78%，表明SOF聯(lián)合RBV對不耐受干擾素治療的HCV基因2、3型感染初治患者有效。另外，對治療組中的HCV基因2型與3型感染者的SVR12進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)HCV基因2型感染者的SVR12（93%）要明顯高于HCV基因3型感染者（61%）。試驗(yàn)中患者常見的不良反應(yīng)為疲倦、惡心、頭痛、失眠、瘙癢和貧血。

3.2 FISSION試驗(yàn)

該試驗(yàn)是由Lawitz E等[16]針對HCV基因2、3型感染初治患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)開放試驗(yàn)。499例感染患者中，256例接受為期12周的SOF聯(lián)合RBV治療（治療組），243例接受為期24周的Peg-IFN聯(lián)合RBV治療（對照組），評價(jià)兩種治療方案的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的SVR12和對照組的SVR24均為67%。HCV基因2型感染者，治療組和對照組的SVR12和SVR24分別為97%、78%；HCV基因3型感染者，治療組和對照組的SVR12和SVR24分別為56%、63%；HCV感染合并肝硬化患者，治療組和對照組的SVR12和SVR24分別為47%、38%。與Peg-IFN聯(lián)合RBV治療方案相比，SOF聯(lián)合RBV可有效縮短治療時(shí)間。另外，試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)黑種人和含有IL2BBCT/TT基因的HCV患者，SOF聯(lián)合RBV治療方案也能產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。試驗(yàn)中常見的不良反應(yīng)為流感樣癥狀、發(fā)熱、沮喪等，對照組中還觀察到部分患者有淋巴細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞減少，且不良反應(yīng)發(fā)生率治療組（約5%）比對照組（約15%）低。

3.3 FUSION試驗(yàn)

該試驗(yàn)是由Jacobson IM等[15]針對既往干擾素治療無應(yīng)答的HCV基因2、3型感染者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)。201例感染者納入試驗(yàn)，其中103例給予SOF聯(lián)合RBV治療12周，隨后再給予安慰劑治療4周；另外98例給予SOF聯(lián)合RBV治療16周。12周治療組與16周治療組患者的SVR12分別為50%、73%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。HCV基因2型感染患者，12周治療組和16周治療組的SVR12和16周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR16）分別為86%、94%；HCV基因3型感染患者，12周治療組和16周治療組的SVR12和SVR16分別為30%、62%，治療時(shí)間由12周延長至16周，其持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率具有明顯的變化。所以研究人員還需通過延長治療時(shí)間至24周的試驗(yàn)來確定持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率是否隨著治療時(shí)間的延長而提高。另外，HCV感染合并肝硬化患者，12周治療組和16周治療組的SVR12和SVR16分別31%、66%。

3.4 NEVTRINO試驗(yàn)

該試驗(yàn)是由Lawitz E等[16]針對HCV基因1、4、5、6型感染初治患者進(jìn)行的一項(xiàng)單組、開放性臨床試驗(yàn)，用于評價(jià)SOF、Peg-IFN和RBV三者聯(lián)用的有效性和安全性。327例感染者納入試驗(yàn)，其中HCV基因1型感染者291例，HCV基因4型感染者28例，HCV基因5型感染者1例，HCV基因6型感染者6例，均接受為期12周的SOF、Peg-IFN和RBV三聯(lián)治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，HCV基因1、4、5、6型感染者的SVR12分別為89%、96%、100%、100%，表明SOF、Peg-IFN和RBV三聯(lián)治療對HCV基因1、4、5、6型感染有效。試驗(yàn)結(jié)果還表明，SOF治療HCV1、4、5、6型感染不受CCIL28B基因和種族因素的影響。

另外，有研究對SOF聯(lián)合Daclatasvir（HCV NS5A復(fù)制復(fù)合體抑制劑）治療HCV基因1型感染的有效性和安全性進(jìn)行了評價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)初治患者和蛋白酶抑制劑治療無應(yīng)答的感染者其SVR12均為98%[17-18]。另外，SOF聯(lián)合Ledipasvir聯(lián)合用藥對既往治療失敗的HCV基因1型感染患者有效[19-20]。

由此可見，針對HCV不同的基因型，基于SOF的治療方案也不同。HCV基因1、4型感染，建議SOF、Peg-IFN和RBV三聯(lián)治療12周；HCV基因2型感染，SOF聯(lián)合RBV治療12周；HCV基因3型感染，SOF聯(lián)合RBV治療24周。以SOF為基礎(chǔ)，聯(lián)合第2種DAAs的治療方案已獲得部分試驗(yàn)結(jié)果，但還需更多的臨床試驗(yàn)來支持。

4 安全性評價(jià)

結(jié)合Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)可知，SOF聯(lián)合RBV治療最常見的不良反應(yīng)（≥20%）為疲乏和頭痛，SOF、干擾素和RBV三聯(lián)治療最常見的不良反應(yīng)（≥20%）為疲乏、頭痛、惡心、失眠和貧血；對比SOF聯(lián)合RBV治療組，聯(lián)合干擾素組更容易出現(xiàn)血液異常，其血紅蛋白的降低幅度更大[15]。另外，不同治療方案的受試者因不良事件永久終止治療的比例也存在差異，安慰劑組、SOF聯(lián) 合RBV治 療12周 組、SOF聯(lián) 合RBV治 療24周 組、SOF、Peg-IFN和RBV三聯(lián)治療24周組患者的比例分別為4%、＜1%、2%、11%[16]。

5 結(jié)語

SOF的成功研發(fā)，是HCV感染治療打破傳統(tǒng)治療方案，走向新型治療方案的契機(jī)?；赟OF的治療方案，有治愈率高、不良反應(yīng)發(fā)生率低、給藥方式簡單、治療周期較短的優(yōu)點(diǎn)，相信在未來會擁有良好的應(yīng)用前景。但是，該藥上市時(shí)間尚短，還需要更多的臨床研究對其長期療效和安全性進(jìn)行評估。

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