廖偉書 龔曉兵

貝那普利聯(lián)合氯沙坦治療慢性心力衰竭伴蛋白尿的效果觀察

廖偉書 龔曉兵

目的觀察貝那普利聯(lián)合氯沙坦治療慢性心力衰竭(CHF)伴蛋白尿的效果及安全性。方法73例CHF伴蛋白尿患者隨機(jī)分為治療組37 例和對照組36例。兩組均給予抗心力衰竭綜合治療及貝那普利口服治療, 治療組加用氯沙坦聯(lián)合治療, 12 周后觀察心腎功能、24 h尿蛋白總量(UP)變化及臨床療效。結(jié)果兩組治療后UP、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、左室舒張末內(nèi)徑(LVDd)、收縮壓及舒張壓均較治療前顯著下降(P＜0.01), 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)較治療前顯著升高(P＜0.01), 但治療組較對照組改善更明顯(P＜0.01)。治療組的總有效率顯著高于對照組(P＜0.05)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論在心力衰竭常規(guī)治療基礎(chǔ)上, 采用貝那普利與氯沙坦聯(lián)合治療能有效減少患者的蛋白尿, 改善心腎功能, 提高臨床療效。

貝那普利；氯沙坦；慢性心力衰竭；蛋白尿

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死亡原因, 也是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的兩大挑戰(zhàn)之一。冠心病、高血壓是CHF的最主要病因,根據(jù)2005年對我國17個地區(qū)的CHF病因調(diào)查結(jié)果［1］, 冠心病占57.1%居首位, 高血壓病占30.4%, 風(fēng)濕性心臟病在病因構(gòu)成中的比例呈下降趨勢, 而慢性肺源性心臟病(肺心病)和高原性心臟病在我國有一定的區(qū)域高發(fā)性。CHF患者常常伴有蛋白尿。尿蛋白在30~300 mg/24 h為微量蛋白尿, 而高于300 mg/24 h則為大量蛋白尿［2］。研究顯示［3,4］, 蛋白尿的增多會增加60%~80%心力衰竭(心衰)的住院和30%~70%心血管疾病的死亡風(fēng)險, 并導(dǎo)致心衰伴有蛋白尿患者的射血分?jǐn)?shù)更低及心功能更差。蛋白尿的變化與心血管疾病患者的死亡及預(yù)后關(guān)系密切, 有研究表明, 與蛋白尿變化很小的患者相比, 蛋白尿增加一倍或更多患者的總死亡率增加了19%,而對于已有心血管疾病風(fēng)險的患者, 降低蛋白尿的治療將有助于預(yù)防HF的發(fā)生［5,6］?？梢? 對CHF伴蛋白尿的早期干預(yù)意義重大。本研究對CHF患者采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)貝那普利和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)氯沙坦治療, 觀察其對尿蛋白、心腎功能和血壓等方面的影響,為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 73例為2013年1月~2015年1月本院門診或住院收治的CHF合并蛋白尿患者, 符合美國心臟學(xué)會和美國心臟協(xié)會《2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南》中的CHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］, 心功能美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級為Ⅱ~Ⅳ級, 尿蛋白定量≥300 mg/24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有雙側(cè)腎動脈狹窄、嚴(yán)重肝腎功能不全、腎病綜合癥及腎炎等肝腎疾病者；②高鉀血癥；③妊娠婦女；④惡性腫瘤；⑤近期使用過腎毒性藥物；⑥對ACEI 或ARB 類藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)者。將73例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組37例和對照組36例。治療組男22例, 女15例, 平均年齡(63.2±15.9)歲, 心功能Ⅱ級18例, Ⅲ級13例, Ⅳ級6例；對照組男20例, 女16例, 平均年齡(62.7±16.4)歲, 心功能Ⅱ級17例,Ⅲ級14例, Ⅳ級5例。兩組性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、心功能NYHA分級和24 h尿蛋白定量等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予生活方式管理、指導(dǎo)休息與運(yùn)動、氧療、病因治療及消除誘因、利尿劑、洋地黃類、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑等綜合治療。此外, 對照組給予貝那普利(商品名：洛汀新, 北京諾華制藥有限公司, 10 mg/片, 國藥準(zhǔn)字H20030514)5 mg/d口服, 如患者血壓穩(wěn)定, 耐受性好, 1周后增加劑量至10 mg/d, 2周后根據(jù)患者血壓及耐受情況可再次調(diào)整劑量, 最大劑量為20 mg/d。治療組采用貝那普利與氯沙坦(商品名：科素亞, 杭州默沙東制藥有限公司, 50 mg/片, 國藥準(zhǔn)字H20080371)半量聯(lián)合治療,即貝那普利2.5 mg/d+氯沙坦12.5 mg/d口服, 如血壓穩(wěn)定,耐受性好, 1周后增加劑量至貝那普利5 mg/d+氯沙坦25 mg/ d, 2周后根據(jù)患者血壓及耐受情況再次調(diào)整劑量, 最大劑量為貝那普利10 mg/d+氯沙坦50 mg/d, 連用12周為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者在治療前和治療后觀察以下指標(biāo)：①UP, Cr、BUN。②超聲心動圖：評估心臟功能, 測量LVDd和LVEF等。③臨床癥狀體征的改善情況。④藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按照1993年國家衛(wèi)生部藥政局頒布的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評定。顯效：治療后心力衰竭癥狀和體征消失, 心功能改善2級；有效：治療后心力衰竭癥狀和體征明顯改善, 心功能改善1級；無效：治療后心力衰竭癥狀及體征無改善或惡化。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后的UP、Cr及BUN比較 兩組治療前的UP、Cr及BUN比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。在治療后, 兩組的UP、Cr及BUN均較治療前明顯降低, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01), 但治療組較對照組降低更明顯, 兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。

2.2 兩組治療前后的LVDd、LVEF及血壓比較 兩組治療前的LVDd、LVEF、收縮壓及舒張壓比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。在治療后, 兩組的LVDd、收縮壓及舒張壓均較治療前明顯降低, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01), 而LVEF較治療前明顯升高, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01), 但治療組較對照組改善更明顯, 兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 治療組顯效17例, 有效15例, 總有效率為86.5%；對照組顯效10例, 有效12例, 總有效率61.1%。治療組的總有效率顯著高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.856, P=0.028<0.05)。見表3。

表1 兩組治療前后的UP、Cr及BUN比較(±s)

表1 兩組治療前后的UP、Cr及BUN比較(±s)

注：與本組治療前比較,aP＜0.01；與對照組治療后比較,bP＜0.01

組別 例數(shù) 時間 UP(mg/24 h) Cr(μmol/L) BUN(μmol/L)治療組 37 治療前 597.3±75.4 118.4±20.9 9.63±3.28治療后 301.5±62.7ab 84.3±14.6ab 5.48±2.67ab對照組 36 治療前 588.9±80.2 115.8±21.7 9.55±3.34治療后 391.7±67.8a 95.1±17.3a 7.72±2.81a

表2 兩組治療前后的LVDd、LVEF及血壓比較(±s)

表2 兩組治療前后的LVDd、LVEF及血壓比較(±s)

注：與本組治療前比較,aP＜0.01；與對照組治療后比較,bP＜0.01；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) 時間 LVDd(cm) LVEF(%) 收縮壓(mm Hg) 舒張壓(mm Hg)治療組 37 治療前 5.63±1.42 31.7±7.2 135.9±20.6 85.1±12.5治療后 3.87±1.09ab 44.8±7.6ab 117.6±15.9ab 72.9±10.8ab對照組 36 治療前 5.58±1.46 30.8±7.5 135.4±21.3 84.6±12.9治療后 4.69±1.25a 39.3±7.1a 119.5±16.2a 74.2±11.5a

表3 兩組臨床療效比較 ［n(%), %］

2.4 不良反應(yīng) 治療期間治療組出現(xiàn)頭暈1例, 干咳1例,胃部不適1例, 乏力1例, 不良反應(yīng)發(fā)生率為10.8%；對照組出現(xiàn)頭暈2例, 干咳2例, 胃部不適1例, 乏力1例, 不良反應(yīng)發(fā)生率為16.7%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.149, P=0.698>0.05)?；颊甙Y狀均較輕, 不影響繼續(xù)治療。

3 討論

CHF是一種嚴(yán)重的臨床綜合征, 它不僅表現(xiàn)為心泵功能的衰退, 往往還同時伴有腎臟、肺臟、肝臟等其他器官的功能異常, 影響心衰的病程和預(yù)后。因此, 早期發(fā)現(xiàn)及處理與心衰相伴隨的其他器官損害, 是治療心衰患者過程中與改善心功能同等重要的措施。心衰伴有蛋白尿非常普遍, 且蛋白尿的出現(xiàn)往往早于腎功能損害, 蛋白尿產(chǎn)生的原因有［5,6,8,9］：①心衰時交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)被激活, 導(dǎo)致血流動力學(xué)的紊亂, 造成腎小球內(nèi)高壓力、高灌注和高濾過(簡稱“三高”)。②心衰后期腎小管受到損害, 腎小球濾過率下降, 腎小管重吸收白蛋白功能異常。③對心衰伴有高血壓、糖尿病等合并癥的患者, 由于血管內(nèi)皮功能受損, 早期出現(xiàn)微量蛋白尿, 進(jìn)而引起相應(yīng)器官的功能障礙；隨著病情的進(jìn)展, 出現(xiàn)腎臟病理改變則會出現(xiàn)大量蛋白尿, 也使患者的預(yù)后更差［2,3］。

ACEI通過抑制ACE減少血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)生成而抑制RAAS；并通過抑制緩激肽降解而增強(qiáng)緩激肽活性及緩激肽介導(dǎo)的前列腺素生成, 發(fā)揮擴(kuò)血管作用, 改善血流動力學(xué)；通過降低心衰患者神經(jīng)-體液代償機(jī)制的不利影響, 改善心室重塑［1］。ARB可阻斷經(jīng)ACE和非ACE途徑產(chǎn)生的ATⅡ與AT1受體結(jié)合, 阻斷RAS的效應(yīng), 但無抑制緩激肽降解作用, 因此引起干咳和血管性水腫的副作用較少見。以上兩類均為治療CHF的常用藥物之一［10-12］, 其減少蛋白尿的作用主要通過降低系統(tǒng)血壓, 擴(kuò)張腎入球小動脈和出球小動脈, 進(jìn)而降低腎小球內(nèi)的“三高”來實現(xiàn)。另外, 兩者還可抑制平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞的增生, 改善內(nèi)皮細(xì)胞功能, 減少蛋白尿, 從而發(fā)揮心、腎和血管保護(hù)作用［13］。國外有研究表明, ACEI與ARB聯(lián)合用藥可以減少蛋白尿, 降低尿蛋白/肌酐比率, 延緩腎功能損害的進(jìn)程, 并可逆轉(zhuǎn)心室肥厚, 改善血管內(nèi)皮功能及胰島素抵抗, 對于無腎功能損害的患者也有降低蛋白尿的作用［13］。

本研究對CHF患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用ACEI(貝那普利)和ARB(氯沙坦)聯(lián)合治療, 并與單用ACEI(貝那普利)進(jìn)行對照觀察, 結(jié)果顯示, 兩組的UP、Cr及BUN均較治療前明顯降低, 但治療組較對照組降低更明顯(P＜0.01)；兩組的LVDd、收縮壓及舒張壓均較治療前明顯降低, 而LVEF較治療前明顯升高, 但治療組較對照組改善更明顯(P＜0.01)；治療組的總有效率也顯著高于對照組(P＜0.05)?？梢? 兩藥合用有協(xié)同作用, 能有效降低蛋白尿, 改善心腎功能, 且無明顯不良反應(yīng), 值得臨床進(jìn)一步觀察。

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Observation of effect by benazepril and losartan in the treatment of chronic heart failure complicated with proteinuria

LIAO Wei-shu, GONG Xiao-bing. Department of Internal Medicine, Zhongshan City Henglan Hospital, Zhongshan 528478, China

ObjectiveTo observe effect and safety of benazepril and losartan in the treatment of chronic heart failure (CHF) complicated with proteinuria.MethodsA total of 73 CHF complicated with proteinuria patients were randomly divided into treatment group with 37 cases and control group with 36 cases. Both groups received comprehensive treatment for anti-heart failure and benazepril by oral administration. The treatment group received additional losartan for combined treatment. Changes of cardiorenal function, 24 h urinary protein (UP) and clinical effect were observed after 12 weeks.ResultsBoth groups had obviously reduced UP, serum creatinine (Cr), blood urea nitrogen (BUN), left ventricular diastolic diameter (LVDd), systolic pressure and diastolic pressure after treatment (P＜0.01), and their left ventricular ejection fraction (LVEF) was higher than that before treatment (P＜0.01). The treatment group had much obvious improvements than the control group (P＜0.01). The treatment group also had much higher total effective rate than the control group (P＜0.05). There was no statistically significant difference of incidence of adverse reactions between the two groups (P＞0.05). Conclusion On the basis of conventional treatment of heart failure, implement of benazepril and losartan can effectively reduce proteinuria, improve cardiorenal function, and increase clinical effect.

Benazepril; Losartan; Chronic heart failure; Proteinuria

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.21.001

2015-06-08］

中山市醫(yī)學(xué)科研基金項目(項目編號：2013A020370)

528478 中山市橫欄醫(yī)院內(nèi)科(廖偉書)；暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)科(龔曉兵)