屈 磊，龔傳明，章 濤，李 翔，胡海濤

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，以不完全可逆氣流受限、進行性發(fā)展為主要特征。 近年來，COPD發(fā)病率呈逐年上升趨勢，Kelly 等[1]預(yù)計，2020 年COPD的致死率將僅次于心腦血管疾病而位居疾病死因第2 位。 該病常出現(xiàn)反復(fù)急性發(fā)作， 嚴重影響患者的生存和生活質(zhì)量。近年研究發(fā)現(xiàn)，白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生及其所參與的氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥反應(yīng)，是COPD發(fā)生、發(fā)展的重要病理生理學基礎(chǔ)之一[2]。 本研究觀察布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉對COPD 急性期患者肺功能、炎性介質(zhì)的影響，探討二者聯(lián)用治療COPD急性發(fā)作的機理，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2011 年6 月～2014 年12 月我院共收治COPD 急性發(fā)作患者132 例，均符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中COPD 急性發(fā)作的診斷標準[3]，并排除合并惡性腫瘤、糖尿病、嚴重心肝腎疾病、肺結(jié)核等其他嚴重呼吸系統(tǒng)疾病及免疫系統(tǒng)疾病患者。 本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均知情同意并簽署同意書。

按患者入院順序?qū)ζ溥M行編號，以隨機數(shù)字表法將患者隨機分入對照組和治療組， 每組均為66例，兩組在性別、年齡、病程、病情等方面比較均無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05，表1）。

1.2 治療方法 對照組給予止咳、平喘、抗炎、祛痰、吸氧和支氣管擴張等常規(guī)治療，同時霧化吸入布地奈德混懸液，2 mg/次，2 次/d。 治療組在對照組基礎(chǔ)上，加用孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20070058）治療，每晚睡前口服10 mg，1 次/d。 所有患者均持續(xù)治療2 w。

1.3 檢測項目 在治療開始前1 d 及治療結(jié)束后次日清晨，取患者空腹靜脈血2～3 ml。 離心后取上清液， 以雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA法）檢測IL-6、IL-8、TNF-α 等的濃度。 IL-6、TNF-α 等檢測試劑盒由北京方程生物科技有限公司提供，人IL-8 檢測試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供，嚴格按照試劑盒使用說明操作。并同時使用ST-75 型肺功能檢測儀（日本福田產(chǎn)業(yè)株式會社）檢測患者第1 s 用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量（FVC）和FEV1 占FVC 的百分比（FEV1/FVC%）等肺功能指標。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0 軟件進行處理，計量資料以±s 表示，組間比較采用成組t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗、Wilcoxon 秩和檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后炎性介質(zhì)表達水平比較 治療前，兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α 表達水平的差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；治療后，兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α 表達水平均比其治療前有顯著降低（P ＜0.05），且治療組比對照組降低更顯著（P ＜0.05，表2）。

2.2 兩組治療前后肺功能比較 治療前， 兩組FEV1、FVC、FEV1/FVC 相比，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；治療后，對照組FEV1、FVC、FEV1/FVC 與治療前相比無顯著變化（P ＞0.05），但治療組FEV1 及FEV1/FVC 較自身治療前有顯著增加（P ＜0.05），且明顯高于對照組治療后水平（P ＜0.05）。 見表3。

表1 兩組一般資料比較(n=66）

表2 兩組治療前后血清lL-6、lL-8、TNF-α表達水平的比較(n=66)

表3 兩組治療前后肺功能的比較(n =66)

3 討論

COPD 本質(zhì)上是氣道、 肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥反應(yīng)， 激活的炎癥細胞釋放白三烯、IL-6、IL-8、TNF-α 等多種炎性介質(zhì)。 該病確切的發(fā)病機制尚未明了，但一般認為COPD 急性期氣道炎癥的持續(xù)存在、肺組織結(jié)構(gòu)的破壞、氣道的重塑以及肺功能的下降均與炎癥細胞及其所釋放的多種細胞因子有關(guān)[4]。 研究[5-6]表明，COPD 急性發(fā)作時，血清中IL-6、IL-8、TNF-α 等炎性介質(zhì)增多。

IL-6 可促進T 細胞與單核細胞釋放干擾素-γ及TNF-α 等促炎因子， 致使氣道和肺組織直接受損；可刺激成纖維細胞增殖和膠原蛋白沉積，引起氣道纖維結(jié)締組織形成、平滑肌增生，導(dǎo)致氣道重塑和氣道的閉塞[7]。 IL-8 可趨化中性粒細胞、T 淋巴細胞等，活化的中性粒細胞又反過來誘導(dǎo)IL-8 的生成，形成“炎性循環(huán)”和炎癥級聯(lián)放大反應(yīng)[8]；還可促進肥大細胞及嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放組胺和白三烯，引起支氣管痙攣、氣道阻塞[4]。TNF-α 可刺激單核- 巨噬細胞產(chǎn)生IL-6、IL-8、白三烯等，并促進炎性細胞黏附、遷移和浸潤，誘發(fā)過度炎癥反應(yīng)和組織纖維化，還可釋放溶酶體酶，損傷血管內(nèi)皮細胞和肺組織，加重肺水腫[9-10]。

糖皮質(zhì)激素是強效抗炎類藥物，能夠抑制炎癥介質(zhì)釋放、 炎性細胞浸潤和嗜酸性細胞的分化增殖。研究[11]表明，糖皮質(zhì)激素治療COPD 急性發(fā)作療效確切，可有效降低血液中IL-6、IL-8、TNF-α 等炎性介質(zhì)的水平，改善患者肺功能，減少COPD 急性發(fā)作頻率。 布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，可增強內(nèi)皮細胞、溶酶體膜等的穩(wěn)定性，減少組胺及IL-6 等炎性介質(zhì)釋放，并降低其活性，減輕平滑肌的收縮反應(yīng)。 本研究顯示，對照組在常規(guī)療法基礎(chǔ)上霧化吸入布地奈德混懸液治療2 w后，患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 表達水平比其治療前有顯著降低 （P ＜0.05）， 說明布地奈德治療COPD急性發(fā)作時確可顯著降低患者的炎癥反應(yīng)，但結(jié)果同時顯示治療后患者肺功能指標FEV1、FVC、FEV1/FVC 與治療前相比無顯著變化（P ＞0.05），提示單獨使用布地奈德治療COPD 急性發(fā)作療效尚不夠理想。

本研究中，治療組在常規(guī)療法基礎(chǔ)上，霧化吸入布地奈德混懸液并加用孟魯司特鈉2 w 后， 患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 表達水平顯著低于對照組（P ＜0.05），且肺功能指標FEV1、FEV1/FVC 較自身治療前也有顯著增加（P ＜0.05），并明顯高于對照組治療后水平（P ＜0.05），提示布地奈德與孟魯司特鈉聯(lián)用治療COPD 急性發(fā)作、抗炎及改善肺功能的效果優(yōu)于單獨使用布地奈德， 這可能與白三烯有關(guān)。白三烯是一種重要的炎癥細胞趨化劑, 可引起中性粒細胞、巨噬細胞等聚集和激活，吸引中性粒細胞到達氣道，引起氣道高反應(yīng)[12]。 研究[13]證實，白三烯與COPD 的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系。 孟魯司特鈉是一種口服的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受體，降低白三烯活性，減輕白三烯所致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細胞增多浸潤及支氣管的痙攣收縮、 黏膜水腫，從而達到抑制氣道炎癥，改善肺功能的作用。

上述研究結(jié)果提示，孟魯司特鈉作為非激素類抗炎藥，與糖皮質(zhì)激素藥物布地奈德聯(lián)用，具有較好的協(xié)同作用，二者聯(lián)用不但可發(fā)揮更強效的抗炎作用，還可顯著改善肺功能。 當然，本研究觀察時間較短，對治療后患者急性發(fā)作頻率、生活質(zhì)量尚未進行追蹤和比較，這些都有待于進一步的全面隨訪觀察。

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