張娜娜 徐文崢 朱建麗

浙江省麗水市中醫(yī)院藥劑科，浙江麗水323000

肺癆靈合劑的制備工藝研究

張娜娜 徐文崢 朱建麗▲

浙江省麗水市中醫(yī)院藥劑科，浙江麗水323000

目的優(yōu)選肺癆靈合劑的制備工藝。方法根據(jù)處方中藥材性質(zhì)的不同，以揮發(fā)油提取量為指標(biāo)，采取水蒸氣蒸餾法提取山臘梅;以黃芪甲苷含量為檢測(cè)指標(biāo)，通過L9(34)正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及單因素試驗(yàn)考察，優(yōu)選其他藥材水提取工藝;然后再用乙醇沉淀法除雜，最后采用熱處理溶解、吐溫-80增溶即得。結(jié)果肺癆靈合劑最佳制備工藝為加入5倍處方量水，提取煎煮2次，每次2 h，乙醇醇沉體積分?jǐn)?shù)為60%，熱處理時(shí)間為20 min，采用1.5%樣品量吐溫-80進(jìn)行揮發(fā)油增溶。結(jié)論優(yōu)選的肺癆靈合劑制備工藝穩(wěn)定可行，重復(fù)性好，為肺癆靈合劑的開發(fā)提供參考。

肺癆靈合劑;黃茂甲苷;正交試驗(yàn);澄清度

肺結(jié)核，中醫(yī)稱為“肺癆”，是當(dāng)今世界傳染病中的主要?dú)⑹?，我?guó)結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)占全球發(fā)病人數(shù)比例為14.3%，位居世界第2位［1］，近年來其發(fā)病率不斷上升，嚴(yán)重危害到人們的身體健康，同時(shí)給公共衛(wèi)生問題帶來新的困難和挑戰(zhàn)［2-3］。目前肺結(jié)核已成為我國(guó)重點(diǎn)控制的傳染病，多地指定了肺結(jié)核定點(diǎn)治療醫(yī)院?，F(xiàn)階段肺結(jié)核的治療主要以化學(xué)藥物為主，化學(xué)藥物可以使結(jié)核病灶纖維化和鈣化，進(jìn)而達(dá)到痊愈的效果。但該抗結(jié)核化療過程較長(zhǎng)，且需要聯(lián)合用藥，藥物蓄積較多，產(chǎn)生各種各樣毒副反應(yīng)，增加了患者的痛苦［4-6］。同時(shí)結(jié)核桿菌將機(jī)體蛋白用于自身代謝，致使機(jī)體負(fù)氮平衡，營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂，抵抗力低下。中醫(yī)藥治療肺結(jié)核注重扶助正氣，提高人體抵抗力，亦能降低化學(xué)藥物的毒副作用，提高患者依從性，使患者順利完成全程治療，因此中醫(yī)藥防治肺結(jié)核越來越受到人們的重視并得到廣泛研究。

肺癆靈合劑為浙江省麗水市中醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)自主研發(fā)口服中藥制劑，該方主要由黃芪、黃精、百部、白及、山臘梅等多味中草藥組成，具有滋陰潤(rùn)肺、健脾補(bǔ)腎、扶正固本之功效。前期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn):該合劑聯(lián)合常規(guī)西藥輔助治療初治肺結(jié)核，臨床治愈療效和顯效方面得到顯著改善;嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及白細(xì)胞減少等副作用的發(fā)生率顯著降低，T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均有不同程度的上升，CD8+、白介素(IL)-1及IL-6水平均有不同程度下降，表明肺癆靈合劑能夠提高機(jī)體免疫功能。

前期臨床試驗(yàn)中，肺癆靈合劑的制備方法為加入4倍處方量的水，浸泡0.5 h，采用全自動(dòng)煎藥機(jī)煎煮1 h。為促進(jìn)該方更好、更廣泛地用于臨床，本文對(duì)其制備工藝進(jìn)行了研究。根據(jù)處方中草藥藥效成分的性質(zhì)及前期預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，擬訂該制劑的制備工藝路線為山臘梅采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，水提醇沉提取其他味中藥材，最后將提取物配液混合，采用L9(34)正交試驗(yàn)優(yōu)選肺癆靈合劑提取工藝，為該制劑的進(jìn)一步研究打下基礎(chǔ)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent1200高效液相色譜儀(安捷倫科技有限公司):Alltech2000 ES蒸發(fā)光散射檢測(cè)器(美國(guó)奧泰科技＜中國(guó)＞有限公司)，Sartorius BS 124S電子天平(北京賽多利斯天平有限公司)。

1.2 試劑與試藥

黃芪甲苷對(duì)照品(批號(hào):110781-200613)由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供，黃芪、五味子、麥冬、百部等中藥飲片均購(gòu)于杭州桐君堂醫(yī)藥藥材有限公司，經(jīng)我院制劑室林娜副主任中藥師鑒定為正品，符合《中國(guó)藥典》2010年版一部［7］規(guī)定。乙腈、甲醇為色譜純，水為重蒸餾水(自制)，其余試劑為分析純，吐溫-80為藥用規(guī)格。

2 方法與結(jié)果

根據(jù)處方中藥材的性質(zhì)，山臘梅主要含有要含有1，8-桉油素(1，8-cineole)、檜烯(sabinene)、β-蒎烯等揮發(fā)油成分［8-9］，其中桉油素含量最大，采用水蒸氣蒸餾法提取。黃芪、黃芩、百合、黃精等其他味藥材主要藥效成分為皂苷、黃酮及其苷、糖、酸、生物堿等，均易溶于水［10-23］，故采用水煎煮法提取。

2.1 山臘梅揮發(fā)油提取工藝優(yōu)選

在前期預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，取處方量的山臘梅碎葉片，加入6倍處方量的水，浸泡6 h，待藥材充分浸透后，采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，分別讀取1～7 h揮發(fā)油提取量，記錄結(jié)果分別為2.05、2.60、3.05、3.45、3.60、3.65、3.65 mL。該提取記錄結(jié)果提示:6、7 h揮發(fā)油提取量最大，但4 h后揮發(fā)油已基本提取完全，為節(jié)約時(shí)間和能源，選定揮發(fā)油提取時(shí)間為4 h。分別稱取3份同批次1個(gè)處方量的山臘梅碎葉片，按照文中確定的工藝路線提取揮發(fā)油，分別記錄揮發(fā)油提取量，結(jié)果提取量平均為3.38 mL，與優(yōu)選的工藝提取結(jié)果接近，表明優(yōu)選的提取工藝穩(wěn)定可行。

2.2 水提取工藝優(yōu)選

2.2.1 水提取工藝正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

以黃芪甲苷含量為檢測(cè)指標(biāo)，選擇L9(34)正交試驗(yàn)表，對(duì)煎煮時(shí)間、提取次數(shù)、加水量進(jìn)行考察，因素與水平見表1。

2.2.2 黃芪甲苷的含量測(cè)定

2.2.2.1 色譜條件色譜柱:Agilent XDB C18柱(4.6 mm× 150 mm，5 μm);乙腈-水(33∶67)為流動(dòng)相;柱溫30℃;流速1.0 mL/min;進(jìn)樣量:10 μL;ELSD參數(shù):漂移管溫度101℃，氣體流速2.7 L/min，氮?dú)?純度99.9%)壓力25 Pa;按照檢測(cè)指標(biāo)黃芪甲苷計(jì)算，理論塔板數(shù)不低于4000。

2.2.2.2 黃芪甲苷對(duì)照品溶液的制備稱取黃芪甲苷對(duì)照品適量，用微量分析天平精密稱定，置于容量瓶中，加甲醇溶解，定容，制備成每1毫升含1 mg黃芪甲苷的溶液，即得，作為對(duì)照品溶液［7］。

2.2.2.3 供試品溶液的制備精密量取肺癆靈合劑樣品30 mL，置于250 mL分液漏斗中，分別加入60、40、40、40 mL水飽和正丁醇溶液振搖提取，合并下層正丁醇溶液，然后用40 mL氨試液洗滌2次，丟棄氨試液層，減壓回收正丁醇溶液，得暗黃色殘?jiān)?，加?0 mL蒸餾水使殘?jiān)芙猓爬?，將樣品溶液過D101大孔吸附樹脂柱(內(nèi)徑1.5 cm，長(zhǎng)12 cm)，先用重蒸水50 mL洗脫，水層棄去;繼用40%乙醇溶液50 mL洗脫，棄去40%乙醇洗脫液，最后用70%乙醇溶液100 mL洗脫，收集70%乙醇洗脫液，減壓濃縮至干，殘?jiān)蒙倭考状既芙獠⒁浦? mL的容量瓶中，然后加甲醇定容至刻度，搖勻，即得供試品溶液［7］。

2.2.3 水提取工藝正交試驗(yàn)結(jié)果

分別精密吸取對(duì)照品溶液、供試品溶液各10 μL，按“2.2.2.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)行測(cè)定，具體結(jié)果見表2。

從表2水提取工藝正交試驗(yàn)結(jié)果可以看出，影響黃芪甲苷提取率的各因素主次為A(煎煮時(shí)間)＞C(加水量)＞B提取次數(shù)，其中煎煮時(shí)間的影響最為顯著，其次是加水量，提取次數(shù)的影響最小，水提取最佳工藝為A3B2C3，即加入6倍處方量的水，煎煮提取2次，每次2 h。表3正交試驗(yàn)結(jié)果方差分析中數(shù)據(jù)顯示煎煮時(shí)間影響顯著，而加水量及提取次數(shù)的影響無顯著性差異，綜合考慮耗時(shí)耗能，故確定最佳水提工藝為A3B2C2，即加入5倍處方量水，煎煮提取2次，每次2 h。

2.2.4 水提取工藝試驗(yàn)驗(yàn)證

分別稱取3份同批次1個(gè)處方量藥材(共940 g)，按照上述選擇的優(yōu)選工藝(加入5倍處方量水，煎煮提取2次，每次2 h)煎煮中藥材，測(cè)定樣品黃芪甲苷含量，黃芪甲苷提取率分別為53.43%、54.04%、53.78%，3次黃芪甲苷提取率平均值為53.75%，表明優(yōu)選的水提取工藝穩(wěn)定可重復(fù)。

2.3 醇沉工藝優(yōu)選

中藥材制備提取過程中常常利用醇沉的方法來去除雜質(zhì)。一般情況下醇沉濃度越高，越有利于去除雜質(zhì)，但雜質(zhì)去除的同時(shí)也會(huì)帶走部分有效成分，導(dǎo)致有效成分含量下降。為了既保證最大限度除去雜質(zhì)，同時(shí)又盡量減少有效活性成分的損失，對(duì)不同濃度乙醇的醇沉效果進(jìn)行了比較研究，分別選擇體積分?jǐn)?shù)為60%、70%、80%、90%的乙醇進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)定醇沉后黃芪甲苷的含量［20-24］。

分別稱取同批次處方量藥材3份，加入5倍處方量的水，煎煮提取2次，每次2 h，煎煮完成后合并水煎煮液，然后將水提取液減壓濃縮至適量，放冷至室溫后，分別加入體積分?jǐn)?shù)為60%、70%、80%、90%的乙醇進(jìn)行醇沉，測(cè)定醇沉液中黃芪甲苷質(zhì)量濃度，計(jì)算醇沉后黃芪甲苷轉(zhuǎn)移率。記錄結(jié)果顯示，用體積分?jǐn)?shù)60%、70%、80%、90%乙醇沉淀黃芪甲苷轉(zhuǎn)移率分別為52.10%、50.63%、43.24%、37.85%，數(shù)據(jù)表明80%以上濃度醇沉黃芪甲苷有損失，60%和70%醇沉差異無顯著性，因此采用60%醇沉工藝。對(duì)3份同批次1個(gè)處方量的藥材進(jìn)行醇沉工藝試驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果顯示黃芪甲苷平均轉(zhuǎn)移率為52.23%，與選取結(jié)果較近，表明醇沉工藝穩(wěn)定可行。

2.4 成型工藝

2.4.1 配液工藝優(yōu)選

分別稱取同批次4個(gè)處方量的藥材，加入5倍量水，煎煮提取2次，每次2 h，然后水煎煮液合并減壓濃縮至適量，放冷，加入體積分?jǐn)?shù)為60%乙醇醇沉，制得樣品浸膏，然后將樣品平均分成4份，分別加水至1 L，混勻，加入等量活性炭，煮沸熱處理時(shí)間分別為0、10、20、30 min，趁熱濾過，濾液放冷后置冰柜中冷藏3 d，自然沉降，離心分離，灌封，滅菌，得樣品。靜置觀察性狀，結(jié)果顯示只有熱處理時(shí)間為20、30 min的樣品保持澄清。測(cè)定所得樣品中黃芪甲苷質(zhì)量濃度，記錄結(jié)果分別為87.48、87.22、87.00、87.03 μg/mL。該結(jié)果表明采用先加熱處理再冷藏的方式可以提高肺癆靈合劑的澄清度，熱處理20 min即可使肺癆靈合劑達(dá)到澄清狀態(tài)，為節(jié)時(shí)節(jié)能，故選擇熱處理時(shí)間為20 min。

2.4.2 揮發(fā)油增溶工藝考察

分別量取5份制備好的樣品溶液500 mL，置于1 L燒杯中，各取出樣品溶液100 mL，然后分別加入2.5、5.0、7.5、10、12.5 mL吐溫-80和3.4 mL揮發(fā)油攪拌制成乳劑后，加入到剩余400 mL樣品溶液中，置冰柜中冷藏2 d，離心、抽濾、灌封、高壓滅菌，得肺癆靈合劑，觀察其澄清度變化［25-26］。結(jié)果顯示，吐溫-80的用量為樣品量的1.5%～2%時(shí)溶液澄清度較好，因此為減少增溶劑吐溫-80的用量，節(jié)約成本，選擇吐溫-80用量為1.5%。分別稱取3批按照優(yōu)選揮發(fā)油提取工藝、水提醇沉工藝、配液工藝制得樣品溶液，分別加入1.5%樣品量的吐溫-80進(jìn)行揮發(fā)油增溶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺癆靈合劑澄清度良好，表明該增溶工藝穩(wěn)定、可行。

2.5 肺癆靈合劑制備工藝驗(yàn)證

分別稱取15份同批次處方量的藥材，均按照上文中確定的最佳制備工藝制備肺癆靈合劑樣品，分別讀取揮發(fā)油提取量、計(jì)算黃芪甲苷轉(zhuǎn)移率、觀察樣品溶液的澄清度，數(shù)據(jù)顯示揮發(fā)油平均提取量為3.35 mL，黃芪甲苷質(zhì)量濃度平均為87.01 μg/mL，合劑澄清，均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求且工藝基本穩(wěn)定。

3 討論

肺癆靈合劑為我院自主研發(fā)免疫類中藥協(xié)定處方，臨床用于輔助治療肺結(jié)核，能明顯提高機(jī)體免疫力，減輕常規(guī)化學(xué)藥物的不良反應(yīng)，提高患者依從性。但該復(fù)方藥材種類繁多，成分復(fù)雜，制備方法科學(xué)與否直接影響其臨床療效，探索研究該湯劑的制備工藝，是保證肺癆靈合劑質(zhì)量的重要方法。本文根據(jù)處方中藥材性質(zhì)的不同，通過正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，探討了先利用水蒸氣蒸餾法提取山臘梅揮發(fā)油，然后用水煎煮法提取其他藥味水溶性成分，最后再將揮發(fā)油與水提液浸膏樣品混合的制備方法。最終得到的肺癆靈合劑最佳制備工藝方案是:山臘梅碎葉片中揮發(fā)油提取方法為水蒸氣蒸餾法，提取時(shí)間為4 h;其他味藥材藥材加入5倍處方量水，提取2次，每次煎煮2 h;用體積分?jǐn)?shù)為60%乙醇醇沉;加入1.5%樣品量吐溫-80促進(jìn)揮發(fā)油增溶。經(jīng)工藝驗(yàn)證，該制備工藝穩(wěn)定可行，重復(fù)性好，能有效控制肺癆靈合劑的質(zhì)量。

研究肺癆靈合劑制備工藝過程中還考察了黃芪甲苷供試品溶液的制備方法中過柱、水飽和正丁醇溶液的萃取體積、萃取次數(shù)及氨試液洗滌次數(shù)對(duì)黃芪甲苷轉(zhuǎn)移率的影響，結(jié)果表明:不過柱時(shí)黃芪甲苷與相鄰峰分離度達(dá)不到要求;水飽和正丁醇溶液提取4次，每次分別為60、40、40、40 mL時(shí)，提取效果最好;氨試液洗滌2次和3次，黃芪甲苷提取率無明顯差異。實(shí)驗(yàn)曾參考有關(guān)文獻(xiàn)，選用乙腈-水(33∶67)為流動(dòng)相、乙腈-水-四氫呋喃(33∶67∶4)為流動(dòng)相，流速: 0.8 mL/min，以Aichrom Reliasil C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)柱為分析柱，柱溫為25℃，ELSD參數(shù):漂移管溫度70℃，氮?dú)鈮毫?5 Pa，進(jìn)行試驗(yàn)研究，結(jié)果兩者達(dá)到滿意的分離效果，黃芪甲苷峰已達(dá)基線分離，峰形對(duì)稱;缺黃芪陰性對(duì)照樣品均無干擾。本實(shí)驗(yàn)選用乙腈-水(33∶67)為流動(dòng)相，流速1.0 mL/min，柱溫為30℃;用Alltech2000 ES蒸發(fā)光散射檢測(cè)器檢測(cè):漂移管溫度101℃，氣體流速2.7 L/min。

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Study on processing technology of Feilaoling Preparation

ZHANG Na'naXU WenzhengZHU Jianli▲Department of Pharmacy，Lishui Chinese Medicine Hospital，Zhejiang Province，Lishui323000，China

Objective To optimize the processing technology of Feilaoling Preparation.Methods According to the properties of traditional Chinese herbal medicine in prescription，with the extraction amount of volatile oil as index，the extraction of Chimonanthus nitens was by steam distillation method.And with the content of astragalosideⅣas evaluation index，optimum water extraction technology of other herbal medicine was optimized by orthogonal design of L9(34) test and single factor test.Then impurity was removed by ethanol precipitation.Finally，F(xiàn)eilaoling Preparation was obtained by heating the solution of sample extract and promoting dissolution of volatile oil with Tween-80.Results Optimum technology of producing feilaoling mixture was extracted 2 times with 5 times the amount of water for 2 h each time，the concentration of ethanol precipitation was 60%，the boiling time was 20 min，1.5%Tween-80 was used for solubilizing volatile oil.Conclusion The optimized processing technology of Feilaoling Preparation is stable，feasible and reproducible，it can provide a reference for development of Feilaoling Preparation.

Feilaoling Preparation；AstragalosideⅣ；Orthogonal design；Clarity

R283.1

A

1673-7210(2015)02(c)-0078-04

2014-11-25本文編輯:衛(wèi)柯)

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研基金項(xiàng)目(編號(hào)2012ZYC-B4);浙江省麗水市科技局市級(jí)公益性技術(shù)應(yīng)用項(xiàng)目(編號(hào)2013JYZB25)。

張娜娜(1987.10-)，女，山東滕州人，碩士;研究方向:醫(yī)院藥學(xué)與藥物制劑研究。

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